戒毒藥物長(zhǎng)效緩釋制劑的研究進(jìn)展

萬(wàn)江陵,王煜凱,吳柯,楊達(dá)峰

(1.華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,武漢 430074;2.納米技術(shù)與禁毒診療工程聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室,廣州 510535;3.廣東省毒品實(shí)驗(yàn)技術(shù)中心,廣州 510230;4.廣東省精神活性物質(zhì)監(jiān)測(cè)與安全重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣州 510230)

毒品濫用已成為危害社會(huì)發(fā)展與穩(wěn)定的毒瘤。聯(lián)合國(guó)毒品和犯罪問(wèn)題辦公室發(fā)布的《2021年世界毒品報(bào)告》顯示,2020年全球約有2.75億人使用毒品,2019年因吸毒病癥造成50萬(wàn)人死亡,其中阿片類藥物是造成最大疾病負(fù)擔(dān)的毒品。根據(jù)《Drug Addiction Treatment Market》,2018年戒毒治療市場(chǎng)規(guī)模164.7億美元,復(fù)合年增長(zhǎng)率為7.0%,預(yù)計(jì)到2027年,全球毒癮治療市場(chǎng)將達(dá)到 311.7億美元。不難看出,戒毒藥物臨床需求量大。據(jù)統(tǒng)計(jì),美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)先后批準(zhǔn)美沙酮、丁丙諾啡、納曲酮、海洛因、嗎啡、氫化二氫嗎啡酮、洛非西定、納洛酮等8種戒毒藥物。BROWN等[1]在分析各類藥物臨床需求與市場(chǎng)供給后認(rèn)為戒毒藥物未能充分滿足臨床的需求。

戒毒是毒品依賴患者的唯一出路,阿片類藥物依賴是一種復(fù)雜的、慢性的、反復(fù)發(fā)作的戒斷癥狀。為了實(shí)現(xiàn)和維持長(zhǎng)期康復(fù),通常需要數(shù)年甚至終生的持續(xù)治療,并且很多強(qiáng)制治療在被監(jiān)禁下進(jìn)行,無(wú)人監(jiān)督時(shí)經(jīng)常會(huì)發(fā)生過(guò)量服用或沒(méi)有及時(shí)用藥而導(dǎo)致戒毒失敗,臨床需要戒毒活性更高(減少用量)、緩控釋效果更好(降低給藥頻率和提高患者依從性)的戒毒藥物[2]。筆者對(duì)10年來(lái)戒毒藥物長(zhǎng)效緩釋制劑進(jìn)行綜述。

1 戒毒藥物長(zhǎng)效緩釋制劑

阿片類藥物依賴的藥物治療包括阿片類藥物激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、阿片類拮抗劑和 α2-腎上腺素能激動(dòng)劑。治療成功與否與依從性密切相關(guān);當(dāng)使用激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑治療時(shí),依從性較高。利用μ阿片受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑占據(jù)受體部位,以防患者非法使用阿片停止時(shí)出現(xiàn)戒斷癥狀。阿片類拮抗劑治療依從性差,限制納曲酮等阿片類拮抗劑作為阿片類藥物戒毒治療的效用。因此,提高戒毒治療藥物的依從性是治療成功的關(guān)鍵,尤其是給予部分激動(dòng)劑維持治療,目前該方案是阿片類藥物依賴的推薦治療方法。

1.1納曲酮長(zhǎng)效緩釋制劑 納曲酮是一種常用的阿片樣物質(zhì)拮抗劑,可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合μ、κ和 δ阿片樣物質(zhì)受體,能減弱或完全阻斷阿片受體,阻斷阿片類藥物中毒的欣快和生理表現(xiàn),解除其對(duì)阿片的生理依賴性。納曲酮廣泛用于治療阿片依賴者的戒斷癥狀,臨床常用的納曲酮片劑、口服溶液等劑型,需要每天頻繁使用,患者依從性差[3]。而納曲酮長(zhǎng)效緩釋制劑可克服口服制劑的缺陷。

1.1.1納曲酮緩釋微球 納曲酮注射用混懸劑Vivitrol是第一個(gè)戒毒藥物緩釋制劑,2010年FDA批準(zhǔn)納曲酮微球制劑上市,用于預(yù)防阿片類藥物戒毒后阿片類藥物依賴的復(fù)發(fā),該制劑不能用于毒癮發(fā)作期的患者,首次注射前需要用其他戒毒藥物戒除毒癮。在開始給予Vivitrol前,患者未使用阿片類藥物的持續(xù)時(shí)間至少為7～10 d,這是一個(gè)必須充分注意的事項(xiàng),以避免突發(fā)嚴(yán)重的阿片類藥物戒斷[4]。

Vivitrol微球由納曲酮和聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯) [poly(dl-lactide glycolide),PLGA](75：25)組成,每瓶劑量含納曲酮380 mg。肌內(nèi)注射后納曲酮在血漿中的釋放分階段進(jìn)行。初始階段發(fā)生在最初的24 h內(nèi),從注射部位釋放微球表面的藥物。此后,注射部位在注射后48 h內(nèi)發(fā)生水化,注射后30 d內(nèi)處于持續(xù)釋放階段,通過(guò)微球PLGA降解釋放藥物。使用長(zhǎng)效納曲酮制劑后血漿納曲酮水平保持>2 ng·mL-1,而口服給藥90%納曲酮很快代謝為低活性的6-β-納曲酮。Vivitrol 微球存在兩個(gè)問(wèn)題,其一,患者中途退出,FISHMAN等[5]研究Vivitrol在阿片類藥物依賴青少年中的應(yīng)用。接受緩釋納曲酮16例,10例治療保留至少4個(gè)月(62.5%),6例未能堅(jiān)持使用(37.5%)。其二,存在嚴(yán)重突發(fā)的阿片類藥物戒斷風(fēng)險(xiǎn)?；颊唛L(zhǎng)期使用阿片類藥物后體內(nèi)的μ-阿片類藥物受體下調(diào),導(dǎo)致耐受癥狀,并增加消費(fèi)更多阿片類藥物以獲得相同水平的欣快感的渴望。持續(xù)用藥可導(dǎo)致患者對(duì)阿片類藥物的敏感性增加,在使用納曲酮治療期間和停止使用納曲酮治療后不久,一旦再次大劑量使用阿片類藥物就會(huì)導(dǎo)致呼吸抑制,在達(dá)到完全的欣快效應(yīng)之前死亡[6]。這兩個(gè)缺陷雖然導(dǎo)致Vivitrol 微球正逐漸失去市場(chǎng),但微球用于其他戒毒藥物的緩釋研究仍然十分活躍。

1.1.2納曲酮液晶注射劑 為了克服原位植入制劑在肌內(nèi)注射后,早期體內(nèi)藥物濃度迅速升高,可能導(dǎo)致全身毒性的缺點(diǎn),KAMALI等[7]開發(fā)了一種納曲酮液晶注射劑。使用山梨糖醇單油酸酯(sorbitan monooleate,SMO) 和大豆磷脂酰膽堿及微量的N-甲基-2-吡咯烷酮(N-methylpyrrolidin-2-one,NMP)溶劑組成注射液,在水環(huán)境中自發(fā)形成液晶納米結(jié)構(gòu)(lipid liquid crystal based on sorbitan monooleate,LLC-SMO)。大鼠藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明,與Camurus 的 Fluid Crystal技術(shù)比較,在 35 d內(nèi)這種液晶儲(chǔ)庫(kù)制劑的藥物釋放更加均勻,初始突發(fā)釋放(前24 h)較小,在35 d內(nèi)LLC-SMO組成的液晶制劑釋放納曲酮(22.59±2.58)%,Fluid Crystal?技術(shù)制備的納曲酮液晶制劑釋放納曲酮(28.58±3.62)%,顯示良好的應(yīng)用前景。與Vivitrol微球系統(tǒng)的釋藥機(jī)制不同,Vivitrol釋放的關(guān)鍵機(jī)制是降解,液晶制劑釋藥機(jī)制主要是擴(kuò)散,在35 d內(nèi)Vivitrol?降解釋放納曲酮(66.11±1.97)%,LLC-SMO組成的液晶制劑釋放納曲酮(22.59±2.58)%。

1.2丁丙諾啡長(zhǎng)效緩釋制劑 丁丙諾啡為μ阿片受體的部分激動(dòng)劑,常被用于戒毒者短期或早期脫毒替代治療,服用后具有一定依賴性和成癮性,藥物依賴性近似嗎啡。與完全激動(dòng)劑藥物比較,其部分激動(dòng)劑特性降低意外過(guò)量用藥的風(fēng)險(xiǎn)。另外,約2/3丁丙諾啡使用者改用阿片受體完全激動(dòng)劑藥物美沙酮,成癮性越重患者越傾向于美沙酮,丁丙諾啡這種成癮性低的患者順應(yīng)性極大地限制其臨床使用。針對(duì)這種狀況,科學(xué)家研發(fā)大量的丁丙諾啡改良制劑,其中丁丙諾啡長(zhǎng)效緩釋制劑的上市被認(rèn)為改變的藥物戒毒的“游戲規(guī)則”[8]。

1.2.1丁丙諾啡PLGA原位凝膠 2017年FDA批準(zhǔn)的首個(gè)每個(gè)月一次注射給藥的戒毒替代療法(medication-assisted treatment,MAT)為腹部皮下注射丁丙諾啡緩釋注射液(sublocade),以幫助吸毒者逐漸戒除阿片類藥物。該藥物作為治療計(jì)劃(包括咨詢和社會(huì)心理支持)的一部分,使社區(qū)戒毒成為可能,得到醫(yī)生和患者的高度評(píng)價(jià)。SUBLOCADE?遞送系統(tǒng)包含可生物降解的 50：50 聚-DL-丙交酯-共-乙交酯(PLGA,分子量15 000)和生物相容性溶劑NMP。皮下注射后NMP向體液迅速擴(kuò)散,使PLGA包載丁丙諾啡形成原位凝膠,隨著PLGA的緩慢降解持續(xù)釋放丁丙諾啡。Sublocade注射后可緩慢釋放丁丙諾啡>1個(gè)月,恒定維持藥物濃度≥2 ng·mL-1,占用μ阿片受體>70%。Sublocade的安全性與有效性也明顯提高[9],臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,實(shí)現(xiàn)1個(gè)月內(nèi)對(duì)大部分患者的藥物欣快感完全阻斷,比安慰藥表現(xiàn)出更高的戒除率(42.7% 比5%),尿樣和患者自我報(bào)告數(shù)據(jù)均優(yōu)于安慰藥組。

1.2.2丁丙諾啡植入制劑 2016年FDA批準(zhǔn)首個(gè)植入性丁丙諾啡Probuphine用于阿片類藥物成癮治療。這是上市藥物作用時(shí)間最長(zhǎng)的丁丙諾啡制劑,由乙烯-醋酸乙烯共聚物(ethylene-vinyl acetate copolymer,EVA)和鹽酸丁丙諾啡混合物通過(guò)熱熔擠出制成的小型半剛性植入物,可提供長(zhǎng)達(dá) 6 個(gè)月的不間斷治療,可在單次插入手術(shù)后連續(xù)6個(gè)月提供無(wú)波動(dòng)的丁丙諾啡血藥濃度,6個(gè)月后通過(guò)手術(shù)將植入物取出[10]。約1/4患者在植入治療時(shí)還需要偶爾額外補(bǔ)充丁丙諾啡,經(jīng)過(guò)醫(yī)療機(jī)構(gòu)評(píng)估,必要時(shí)使用丁丙諾啡舌下給藥[11]。

Probuphine 植入物的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)非常明顯。優(yōu)點(diǎn)是丁丙諾啡血藥濃度無(wú)波動(dòng),缺點(diǎn)是植入和取出都需要專業(yè)醫(yī)生幫助。因此,上市初期短暫時(shí)期關(guān)注度很高,從 2020 年 10 月 15 日起開發(fā)商自愿撤回并停止 Probuphine 在美國(guó)的商業(yè)供應(yīng)(被Sublocade替代),現(xiàn)僅在歐洲和加拿大依然用于戒毒治療。

1.2.3丁丙諾啡液晶注射劑 2018年歐洲醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)瑞典Camurus公司丁丙諾啡長(zhǎng)效注射劑Buvidal用于阿片類藥物依賴治療。Camurus公司發(fā)明一種FluidCrystal?技術(shù),極性脂質(zhì)的組合(磷脂酰膽堿、甘油二酯、乙醇、維生素E)可在水環(huán)境中自發(fā)形成液晶納米結(jié)構(gòu)。Buvidal是一款可每周和每個(gè)月使用一次的丁丙諾啡長(zhǎng)效皮下注射劑,注射至皮下后注射液與皮膚組織中液體接觸,脂質(zhì)基液體會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶凝膠,形成凝膠樣儲(chǔ)庫(kù),從而有效地封裝活性成分丁丙諾啡。隨著液晶基質(zhì)在組織中溶劑的擴(kuò)散和脂質(zhì)的逐漸降解,緩慢釋放出丁丙諾啡,阻斷阿片類藥物在大腦中的成癮作用,減少戒斷癥狀、阿片渴求以及阿片類藥物的非法使用[12]。

2 共價(jià)負(fù)載納洛酮納米顆粒

納洛酮與納曲酮作用機(jī)制相同,也是一種阿片樣物質(zhì)拮抗劑,FDA批準(zhǔn)用于逆轉(zhuǎn)阿片類藥物引起的呼吸抑制,但隨著普遍存在的新型合成阿片類藥物類似物的出現(xiàn),其治療局限性變得更加明顯。納洛酮的主要缺點(diǎn)是分子中C3-OH在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為高極性3-葡糖苷酸偶聯(lián)物被排出體外,導(dǎo)致循環(huán)半衰期短,作用時(shí)間為30～120 min。KASSICK等[13]研究將納洛酮的C3-OH與PLGA中羧基通過(guò)脂鍵偶聯(lián),這種共價(jià)負(fù)載納洛酮在0.3%PVA溶液中自組裝成為納米顆粒,當(dāng)制劑中納洛酮負(fù)載量確定為6%,平均粒徑為 263 nm 的顆粒(PDI=0.20)。大鼠藥動(dòng)學(xué)顯示,消除半衰期比大劑量游離納洛酮(10 mg ·kg-1)長(zhǎng)34倍。單次肌內(nèi)注射后,可防止芬太尼誘導(dǎo)的呼吸抑制長(zhǎng)達(dá)48 h?；谙嗤脑?KASSICK等在雙功能硫脲有機(jī)催化劑存在下,通過(guò)納洛酮引發(fā)的L-丙交酯開環(huán)聚合制備PLA共價(jià)負(fù)載納洛酮納米顆粒,藥物負(fù)載量約為7%。所得的納洛酮納米顆粒在體外表現(xiàn)出持續(xù)的線性釋放動(dòng)力學(xué),并在神經(jīng)性疼痛的小鼠動(dòng)物模型中阻斷大劑量(10 mg·kg-1)嗎啡的作用長(zhǎng)達(dá)98 h。這些研究表明共價(jià)負(fù)載納洛酮納米顆粒是一種潛在的治療方法。

3 Methocinnamox(MCAM)注射液

盡管制劑學(xué)家通過(guò)新的配方減少戒毒藥物的一些局限性,但這些復(fù)雜制劑的大規(guī)模制備存在較大的挑戰(zhàn)。丁丙諾啡等μ阿片受體部分激動(dòng)劑的長(zhǎng)效緩釋制劑仍然會(huì)產(chǎn)生不良影響,包括呼吸抑制,乙醇和苯二氮芯卓類藥物會(huì)加劇呼吸抑制。納曲酮等阿片受體拮抗劑的緩釋制劑改善了患者依從性和作用時(shí)間,但藥物與阿片受體的競(jìng)爭(zhēng)性和結(jié)合的可逆性,盡管最近開發(fā)的緩釋制劑可能會(huì)改善結(jié)果。然而,由于其與阿片受體的競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性結(jié)合,拮抗作用可以被大劑量的激動(dòng)劑逆轉(zhuǎn),從而限制拮抗作用的對(duì)戒毒作用。

MCAM是作為一種研究阿片受體結(jié)構(gòu)工具分子,后來(lái)發(fā)現(xiàn)MCAM是一種新型的阿片受體拮抗劑,與納曲酮和納洛酮一樣可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合μ、κ和δ阿片受體,但MCAM對(duì)μ阿片受體的選擇性與結(jié)合能力均強(qiáng)于納曲酮和納洛酮。主要原因是MCAM對(duì)κ和δ阿片受體的親和力較弱,既不會(huì)與其他非阿片類藥物發(fā)生藥效學(xué)相互作用(如與苯二氮芯卓類藥物一起使用,不會(huì)引起呼吸抑制),也沒(méi)有干擾作用于這些受體的內(nèi)源性阿片類藥物介導(dǎo)的生理功能的風(fēng)險(xiǎn)(不會(huì)干擾κ阿片受體介導(dǎo)的垂體激素釋放),在戒毒期間可以同時(shí)提供κ和 δ阿片受體激動(dòng)劑以緩解疼痛。其原因是MCAM與μ阿片受體結(jié)合后解離非常緩慢,μ阿片受體激動(dòng)劑很難將MCAM從μ阿片受體中置換出來(lái),小鼠注射MCAM后即使使用超大劑量的嗎啡(1 000 mg·kg-1)也未檢測(cè)到小鼠鴉片樣癥狀產(chǎn)生任何傷害作用,并在48 h后繼續(xù)顯示對(duì)嗎啡的顯著拮抗作用。BRISCOE等[14]在采用MCAM與丁丙諾啡預(yù)處理的恒河猴動(dòng)物模型上評(píng)價(jià)阿芬太尼拮抗作用,預(yù)處理的拮抗作用均在給藥后 30 min達(dá)到高峰,MCAM對(duì)阿芬太尼的拮抗作用比丁丙諾啡至少高出1個(gè)數(shù)量級(jí),且持續(xù)時(shí)間比丁丙諾啡長(zhǎng),MCAM拮抗作用持續(xù)時(shí)間約為4 d,丁丙諾啡的拮抗作用持續(xù)時(shí)間約為2 d。JIMENEZ 等[15]分別靜脈注射和皮下注射大鼠納洛酮與MCAM,比較兩種藥物逆轉(zhuǎn)、預(yù)防芬太尼引起的呼吸抑制能力以及對(duì)芬太尼鎮(zhèn)痛作用的影響,納洛酮與MCAM均能逆轉(zhuǎn)芬太尼引起的呼吸抑制和減弱芬太尼的鎮(zhèn)痛作用,MCAM的作用時(shí)間更長(zhǎng),并且皮下注射給藥后持續(xù)作用時(shí)間>2周。MCAM 新穎的藥動(dòng)學(xué)和優(yōu)異藥效學(xué)特性為治療阿片類藥物危機(jī)開辟了一條新途徑[16]。

4 結(jié)論與展望

長(zhǎng)效緩釋制劑提高戒毒藥物的患者順應(yīng)性和戒毒成功率,是戒毒藥物發(fā)展的重要方向。但是戒毒藥物長(zhǎng)效緩釋制劑還是一個(gè)正在興起的新型制劑領(lǐng)域,戒毒藥物涉及的不僅僅是使用者病理生理,還涉及復(fù)雜的社會(huì)、心理等因素,戒毒藥物長(zhǎng)效緩釋制劑的評(píng)價(jià)十分復(fù)雜。因此,戒毒藥物長(zhǎng)效緩釋制劑還需要研究新的緩控釋體系、建立科學(xué)的評(píng)價(jià)體系,開發(fā)更好的戒毒藥物制劑。