脛骨橫向骨搬移在治療糖尿病足中的研究進(jìn)展

李寶陽(yáng)，馮港，孫嘉興，胡長(zhǎng)青

1.河北省保定市第一中心醫(yī)院骨五科，河北保定 071000；2.河北醫(yī)科大學(xué)研究生院，河北石家莊 050000

隨著糖尿病發(fā)病率的逐年升高，糖尿病已經(jīng)越來(lái)越被人們所熟知，同時(shí)也是醫(yī)學(xué)界的一道難題。糖尿病是一種由遺傳、免疫等各種因素導(dǎo)致的胰島細(xì)胞被破壞或?qū)σ葝u素抵抗的慢性代謝性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2021年，全球20~79歲的糖尿病患者約為5.37億[1]，而我國(guó)20~79歲的糖尿病患者約有1.4億[2]，占全球總數(shù)的26.07%，是世界上糖尿病患者最多的國(guó)家。2021年，全球糖尿病患者的治療費(fèi)用約為9 660億美元，按照治療費(fèi)用逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2030年，治療費(fèi)用將達(dá)到1萬(wàn)億美元[3]，給全人類造成了嚴(yán)峻的直接、間接及無(wú)形經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。糖尿病的并發(fā)癥對(duì)人們?cè)斐闪藝?yán)重的傷害，其中糖尿病足潰瘍是糖尿病最嚴(yán)重且棘手的并發(fā)癥之一，足部潰瘍導(dǎo)致患者行走受限的同時(shí)生命也受到威脅，患者深受其害，因此如何有效治療糖尿病足是臨床上面臨的難題。目前，脛骨橫向骨搬移（tibia transverse transport, TTT）技術(shù)在治療糖尿病上取得了良好的療效，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用TTT技術(shù)治療患者糖尿病足潰瘍逐漸顯現(xiàn)出良好的臨床效果。

1 糖尿病足的發(fā)病機(jī)制

作為一種慢性代謝性疾病，糖尿病往往伴隨多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了患者的生活狀態(tài)，其中糖尿病足是最嚴(yán)重、最普遍的并發(fā)癥之一。糖尿病人群中約有1/3會(huì)發(fā)生感染，引發(fā)感染的常見(jiàn)致病菌為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和大腸桿菌[4]，感染是導(dǎo)致糖尿病足潰瘍發(fā)生的重要原因。糖尿病足患者因其周圍神經(jīng)和外周動(dòng)脈的病變以及局部發(fā)生感染，會(huì)導(dǎo)致足部潰瘍發(fā)生。

糖尿病足患者常表現(xiàn)為遠(yuǎn)端肢體疼痛或感覺(jué)不敏感甚至消退，主要原因是由于患者外周動(dòng)脈及周圍神經(jīng)病變，導(dǎo)致肢體遠(yuǎn)端血流減少和神經(jīng)感覺(jué)障礙。有研究表明，患者足部的汗腺、皮脂腺因神經(jīng)病變常導(dǎo)致功能受損，分泌減少，致使皮膚干裂，容易造成皮膚損傷[5]。皮膚是人體天然的保護(hù)屏障，屏障受損后，細(xì)菌、真菌等微生物易從缺口進(jìn)入機(jī)體，引發(fā)局部組織炎癥。足部作為人體的承重部位，由于跖趾受力較大，會(huì)導(dǎo)致足部受損皮膚局部組織的炎癥加重，若不加以及時(shí)的干預(yù)，足部表面的炎癥將向組織深處進(jìn)展，直至發(fā)生足潰瘍。

正常的組織愈合包括炎性反應(yīng)、受損組織增生及重塑3個(gè)階段，炎性反應(yīng)階段是機(jī)體對(duì)外界刺激重要的反應(yīng)階段，正常范圍的炎癥反應(yīng)能促進(jìn)組織愈合。糖尿病患者體內(nèi)的高糖微環(huán)境，使得體內(nèi)活性氧水平偏高，影響了細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，減慢了組織愈合[6]。加之糖尿病患者體內(nèi)的過(guò)度炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致創(chuàng)面長(zhǎng)期處于較高慢性炎癥狀態(tài)，不僅降低了中性粒細(xì)胞趨化功能及吞噬細(xì)胞的聚集吞噬功能，還能導(dǎo)致新生的細(xì)胞外基質(zhì)受到蛋白酶破壞而引起局部水腫，延緩創(chuàng)口愈合。

因此想要治療糖尿病足患者足潰瘍，促進(jìn)創(chuàng)口的愈合，需要在控制局部炎癥的基礎(chǔ)上，促進(jìn)下肢周圍神經(jīng)血管修復(fù)，從而達(dá)到治愈患者、提高保肢率的目的。傳統(tǒng)的治療方式有：清創(chuàng)+抗感染治療+局部高壓氧治療+干細(xì)胞治療等方法?，F(xiàn)今研究表明TTT技術(shù)在治療糖尿病足上顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。

2 糖尿病足治療方式進(jìn)展

為促進(jìn)糖尿病足潰瘍患者創(chuàng)口愈合，提高保肢率，其治療方式不斷研究精進(jìn)。從最初簡(jiǎn)單的清創(chuàng)抗感染治療，逐步研究發(fā)明了各種新型材料的外用敷料。研究表明，銀離子能吸附阻斷致病菌DNA復(fù)制[7]，干擾致病菌的電子傳遞體[8]，故臨床上使用含銀離子的敷料有良好療效。干細(xì)胞可定向分化成胰島細(xì)胞，代替被破壞的原有細(xì)胞，分泌激素，并修復(fù)已破壞的胰島細(xì)胞，直接輸注間充質(zhì)干細(xì)胞也取得了一定臨床療效[9]。另外，王斌等[10]研究顯示：血管重建治療能有效改善血流灌注，可有效治療糖尿病足潰瘍創(chuàng)面。從清創(chuàng)抗感染到干細(xì)胞移植，再到血管重建，這些治療方式在促進(jìn)糖尿病足潰瘍患者的創(chuàng)面愈合和組織修復(fù)上都取得了一定效果，為糖尿病足潰瘍患者治療提供了選擇[11]。如今，一種更為新穎的治療方式亦取得了較大進(jìn)展，下面介紹TTT，為治療糖尿病足潰瘍患者提供了的新思路。

3 脛骨橫向骨搬移技術(shù)

TTT技術(shù)是一項(xiàng)用于治療下肢缺血性疾病的技術(shù)，其原理基于俄羅斯的Ilizarov教授提出的張力應(yīng)力法則。經(jīng)過(guò)多年的研究和探索，目前認(rèn)為其原理是通過(guò)在脛骨中上段進(jìn)行截骨，并使用可調(diào)節(jié)的外固定裝置對(duì)所截骨塊進(jìn)行搬移，由此為局部骨組織和軟組織提供了持續(xù)的牽拉應(yīng)力，這種應(yīng)力能夠激活受損組織修復(fù)潛能，使骨骼、肌肉、血管和神經(jīng)同期生長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)微循環(huán)的重建。

3.1 脛骨橫向骨搬移技術(shù)的起源和發(fā)展歷程

TTT技術(shù)最早可追溯到1972年，Ilizarov和Ledjajev教授通過(guò)將骨皮質(zhì)切開(kāi)并橫向搬移，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)生長(zhǎng)并增粗[11]。1992年，Ilizarov教授在進(jìn)行了一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，提出了“組織牽拉再生”理論[12]。事實(shí)上，由于涉及到跨科治療的問(wèn)題，國(guó)外的TTT技術(shù)僅限于使血管再生或者治療早期糖尿病足，因此，TTT技術(shù)在國(guó)外的醫(yī)療領(lǐng)域，一直未有更大的進(jìn)展。在2000年，我國(guó)曲龍教授在了解到Ilizarov的相關(guān)理論后首次對(duì)TTT技術(shù)的手術(shù)器械進(jìn)行了設(shè)計(jì)研究，并將TTT技術(shù)應(yīng)用于治療下肢血栓閉塞性脈管炎。2001年曲龍教授發(fā)表了此技術(shù)治療血栓閉塞性脈管炎的文章，由此揭開(kāi)了TTT技術(shù)在中國(guó)治療下肢缺血性疾病的序幕。受到曲龍教授的啟發(fā)，2013—2019年花奇凱教授團(tuán)隊(duì)對(duì)糖尿病足潰瘍患者行TTT技術(shù)，治療的患者量超過(guò)500例，臨床效果顯著，由此開(kāi)啟了TTT技術(shù)治療糖尿病足的新篇章[13]?；ㄆ鎰P教授對(duì)TTT技術(shù)進(jìn)行了一系列改良，并初步探索了其作用機(jī)制[14]，由此為解決糖尿病足潰瘍這一醫(yī)學(xué)難題打開(kāi)了新思路。2016—2019年間，袁玉松團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用改良脛骨橫向骨搬移（modified tibial transverse transport, mTTT）技術(shù)治療了200余例患者，取得了良好療效，為改良和完善TTT技術(shù)做出了卓越貢獻(xiàn)[15]。各個(gè)領(lǐng)域、地域的大師秉承著懸壺濟(jì)世的鉆研和奉獻(xiàn)精神，不斷完善TTT技術(shù)，改良其術(shù)式，并逐步探尋TTT技術(shù)的可能作用機(jī)制，經(jīng)過(guò)20余年醫(yī)學(xué)前輩們嘔心瀝血的研究，TTT技術(shù)日趨完善，并在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展壯大。

3.2 TTT技術(shù)的手術(shù)方式

腰麻后消毒鋪單，以脛骨中段作為骨搬移區(qū)，在脛骨內(nèi)側(cè)畫(huà)一長(zhǎng)約15 cm弧形線，沿標(biāo)記線切開(kāi)，分離至骨膜后再將其切開(kāi)，小心剝離骨膜，保留其完整性。截取長(zhǎng)5 cm，寬1.5 cm的骨窗，將2根外固定針對(duì)稱擰入骨窗，用于對(duì)骨塊進(jìn)行牽拉。用擺鋸以10°角分離骨塊，避免垂直截骨，使骨塊呈梯形，“瓶塞狀”的骨塊可以避免骨塊掉入髓腔。注意截骨時(shí)不要損傷髓腔內(nèi)骨髓，Ilizarov教授指出，骨髓可以使血管和骨膜再生，是取得術(shù)后良好療效的關(guān)鍵[16]。確保骨塊搬移順暢無(wú)阻礙，在距截骨塊適當(dāng)距離，于遠(yuǎn)端和近端各固定2枚外固定針，安裝骨搬移外固定架，縫合骨膜，關(guān)閉切口，敷料包扎。事實(shí)上，目前TTT技術(shù)的手術(shù)切口沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，大部分手術(shù)切口為長(zhǎng)度不等的弧形切口，也有經(jīng)過(guò)改良的微型切口，截骨塊的形狀也大小不一。同時(shí)，在術(shù)后的用藥方面，也有各自的理解和不同的應(yīng)用，但是都取得了令人滿意的治療效果。

3.3 脛骨橫向骨搬移技術(shù)的生物學(xué)機(jī)制

目前TTT技術(shù)的生物學(xué)機(jī)制并不十分明確，其機(jī)制尚在探索之中，許多理論也正處于假設(shè)階段，尚需要實(shí)驗(yàn)及數(shù)據(jù)去充分驗(yàn)證，現(xiàn)總結(jié)目前較為可靠及被大家認(rèn)可的幾種理論。

3.3.1 孿生開(kāi)窗效應(yīng)和召喚效應(yīng) 有學(xué)者認(rèn)為，較高的髓腔內(nèi)骨髓壓力是導(dǎo)致骨髓內(nèi)血運(yùn)降低的原因，在長(zhǎng)骨上截骨開(kāi)窗，可降低骨髓內(nèi)的壓力，改善血運(yùn)[15]。各種微小血管是TTT技術(shù)治療疾病和改善癥狀的基石，即使沒(méi)有開(kāi)始搬移，尚未刺激新生毛細(xì)血管的生成，恢復(fù)改善原有微小血管的血運(yùn)，也是使得TTT技術(shù)獲得良好療效的一項(xiàng)重要原因。這項(xiàng)理論正處于研究實(shí)驗(yàn)階段，希望日后有充足的理論依據(jù)將其證實(shí)。

3.3.2 微循環(huán)的重建 TTT技術(shù)可以促進(jìn)下肢微循環(huán)網(wǎng)的再生，可以刺激下肢毛細(xì)血管新生，改善血流灌注，重建微血管循環(huán)，促進(jìn)糖尿病足潰瘍患者創(chuàng)口愈合。彩色多普勒超聲及計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography, CTA）是目前臨床常用檢測(cè)下肢血運(yùn)的技術(shù)。甘培莊等[17]通過(guò)采用彩色多普勒超聲觀察到術(shù)后血管狀況及血流動(dòng)力學(xué)改變。彩色多普勒超聲可以檢測(cè)出直徑為1 mm的微血管，能檢測(cè)出的最細(xì)小動(dòng)脈為足部跖背動(dòng)脈[18]，且檢查費(fèi)用低，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，對(duì)患者無(wú)創(chuàng)傷、無(wú)輻射，患者易于接受，方便易行?；ㄆ鎰P等[14]通過(guò)分析糖尿病足患者術(shù)前術(shù)后的CTA結(jié)果，指出患者術(shù)后的血流灌注明顯較術(shù)前增加，下肢新生了大量微血管網(wǎng)，患者術(shù)后創(chuàng)口的愈合情況與血管重建情況有顯著的相關(guān)性。目前CTA的檢查結(jié)果仍被認(rèn)為是下肢動(dòng)脈檢查的金標(biāo)準(zhǔn)，它可以清晰地顯現(xiàn)出下肢動(dòng)脈血管的走形、數(shù)量，更能直觀形象地對(duì)下肢血管術(shù)前術(shù)后的變化進(jìn)行對(duì)比，清晰地了解術(shù)后血管的重建情況。這兩種手段在觀察術(shù)后血運(yùn)重建上各有優(yōu)點(diǎn)，臨床可根據(jù)患者的具體情況靈活應(yīng)用。

3.3.3 血管因子等物質(zhì)的生成 新生血管的形成離不開(kāi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），VEGF對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接作用，可促進(jìn)細(xì)胞增殖。有學(xué)者研究顯示，在對(duì)截骨塊行骨搬移1周后，發(fā)現(xiàn)VEGF呈現(xiàn)高水平表達(dá)并表現(xiàn)出了逐漸上升的趨勢(shì)[19]。到一定時(shí)間后則不再上升，并能始終維持著高水平表達(dá)。此外，除了VEGF的生成明顯增多外，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）、表皮生長(zhǎng)因（epidermal growth factor, EGF）、血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor, PDGF） 也出現(xiàn)高水平表達(dá)，這些因子可調(diào)控促進(jìn)VEGF的生成。bFGF、EGF能刺激上皮細(xì)胞向創(chuàng)面遷移并增生，能夠有效促進(jìn)糖尿病足潰瘍創(chuàng)面肉芽組織纖維化[20]。bFGF、PDGF具有協(xié)同作用，能夠促使成纖維細(xì)胞向創(chuàng)面遷移，并具有將其轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞的能力[21]。

3.3.4 M2型巨噬細(xì)胞的極化 有學(xué)者研究顯示，在糖尿病足潰瘍患者體內(nèi)，分別用CD86和CD163標(biāo)記M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞，在骨搬移術(shù)后1個(gè)月發(fā)現(xiàn)，糖尿病足潰瘍患者體內(nèi)M1型與M2型的比值明顯降低，這表明了巨噬細(xì)胞更趨向于轉(zhuǎn)化為M2型[22]。巨噬細(xì)胞可在M1和M2表型之間來(lái)回切換[23]，而M2型巨噬細(xì)胞具有抗炎功能，可促進(jìn)血管生成和傷口愈合，因此可以證明TTT技術(shù)可以促進(jìn)糖尿病足潰瘍患者體內(nèi)M2型巨噬細(xì)胞極化。這也是TTT技術(shù)的生物學(xué)機(jī)制之一，但對(duì)于M2型巨噬細(xì)胞極化的具體過(guò)程，還有待學(xué)者們的進(jìn)一步研究。

3.3.5 干細(xì)胞的動(dòng)員 間充質(zhì)干細(xì)胞具有促進(jìn)傷口愈合的作用，研究表明基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1, SDF-1）與其CXC趨化因子受體4（CXC chemokine receptor 4, CXCR4）組成的通路可以使間充質(zhì)干細(xì)胞向傷口遷移[24]，花奇凱教授研究顯示，在骨搬移期間，糖尿病足潰瘍患者體內(nèi)SDF-1呈高水平表達(dá)，這意味著TTT技術(shù)可以促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向傷口遷移。另外有學(xué)者研究表示，TTT技術(shù)可促進(jìn)細(xì)胞角蛋白19（cytokeratin 19,CK19）和富含亮氨酸重復(fù)序列G蛋白偶聯(lián)受體5（leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 5, LGR5）陽(yáng)性細(xì)胞活化,這意味著皮膚干細(xì)胞也被動(dòng)員，參與組織的修復(fù)過(guò)程[25]?？偟膩?lái)說(shuō)，TTT技術(shù)可以激活患者體內(nèi)的信號(hào)通路，充分調(diào)動(dòng)人體干細(xì)胞向創(chuàng)口處遷移，加速組織修復(fù)，促進(jìn)傷口愈合。

4 小結(jié)與展望

TTT技術(shù)的機(jī)制原理還值得繼續(xù)深入研究，術(shù)式也有改良的空間，這是一項(xiàng)歷史悠久同時(shí)又充滿活力的技術(shù)。值得肯定的是，TTT技術(shù)在治療下肢缺血性疾病上，尤其是糖尿病足方面，有著顯著的成效。無(wú)論是從治療效果，還是從經(jīng)濟(jì)角度，以及患者的生活質(zhì)量來(lái)講，TTT技術(shù)都是值得肯定與發(fā)展的。在這項(xiàng)領(lǐng)域，我們應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步探究其生物學(xué)機(jī)制，研究最優(yōu)術(shù)式，減輕術(shù)后并發(fā)癥，提高患者術(shù)后療效，為患者帶來(lái)更大的福音。