胸苷激酶1與氧調(diào)節(jié)蛋白150、癌胚抗原聯(lián)合檢測(cè)診斷胃癌的臨床價(jià)值及預(yù)后相關(guān)性研究

【摘要】目的 探討胸苷激酶1（TK1）與氧調(diào)節(jié)蛋白150（ORP150）、癌胚抗原（CEA）聯(lián)合檢測(cè)診斷胃癌的臨床價(jià)值及其與預(yù)后的相關(guān)性，為臨床提供參考。方法 選取2019年1月至2022年1月巴彥淖爾市醫(yī)院收治的60例胃癌患者為胃癌組，60例胃良性病變患者為良性病變組，另選取同期巴彥淖爾市醫(yī)院50例健康體檢者為對(duì)照組進(jìn)行回顧性研究。比較3組研究對(duì)象血清中TK1、ORP150及CEA水平，采用受試者操作特征（ROC）曲線分析血清TK1、ORP150、CEA對(duì)胃癌的診斷效能，采用Kaplan-Meier生存曲線分析血清TK1、ORP150、CEA與胃癌患者預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果 胃癌組研究對(duì)象血清TK1、ORP150及CEA水平均高于良性病變組和對(duì)照組（均Plt;0.05）。ROC曲線分析顯示，血清TK1、ORP150及CEA聯(lián)合檢測(cè)診斷胃癌的曲線下面積（AUC）為0.971，敏感度為92.5%，特異度為96.7%，高于3項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)。隨訪至2022年10月，Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，TK1低表達(dá)組患者總生存期（OS）為41個(gè)月，長于TK1高表達(dá)組的27個(gè)月（Plt;0.05）；ORP150低表達(dá)組患者OS時(shí)間為42個(gè)月，長于ORP150高表達(dá)組的29個(gè)月（Plt;0.05）；CEA低表達(dá)組患者OS時(shí)間為39個(gè)月，長于CEA高表達(dá)組的25個(gè)月（Plt;0.05）。結(jié)論 TK1、ORP150、CEA在胃癌患者中表達(dá)水平異常升高，且與預(yù)后密切相關(guān)，可作為早期診斷胃癌及預(yù)后評(píng)估的有效指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】胃癌；胸苷激酶1；氧調(diào)節(jié)蛋白150；癌胚抗原；預(yù)后

【中圖分類號(hào)】R735.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2023.13.0100.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.13.033

胃癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率較高，5年相對(duì)生存期僅為20%左右[1]。近年來，隨著生活節(jié)奏的加快、受不良飲食習(xí)慣等因素影響，胃癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響胃癌患者治療效果及預(yù)后[2]。因此，早期診斷對(duì)提高患者生存質(zhì)量尤為重要。隨著分子生物學(xué)診斷技術(shù)的提高，積極探索高敏感且可靠的用于早期診斷胃癌的分子標(biāo)記物日益受到重視。胸苷激酶1（TK1）為國際公認(rèn)的細(xì)胞異常增殖標(biāo)記物，相關(guān)研究指出，TK1在結(jié)直腸癌、宮頸癌等多種惡性腫瘤中均異常表達(dá)，并且與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[3]。近年有研究表明，氧調(diào)節(jié)蛋白150（ORP150）在缺血、缺氧及氧化應(yīng)激等環(huán)境下表達(dá)水平升高，并可發(fā)揮對(duì)抗氧化應(yīng)激、糾正蛋白異常構(gòu)象等效應(yīng)[4]。癌胚抗原（CEA）是常用的血清腫瘤標(biāo)記物，相關(guān)臨床研究較多[5]。但目前關(guān)于以上3種腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合對(duì)胃癌診斷效能及預(yù)后相關(guān)性的研究甚少。鑒于此，本研究圍繞血清TK1、ORP150及CEA聯(lián)合檢測(cè)在胃癌診斷效能水平及與預(yù)后的相關(guān)性展開探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2022年1月巴彥淖爾市醫(yī)院收治的60例胃癌患者為胃癌組，60例胃良性病變患者為良性病變組，另選取同期巴彥淖爾市醫(yī)院50例健康體檢者為對(duì)照組進(jìn)行回顧性研究。胃癌組患者中男性33例，女性27例；年齡39～75歲，平均年齡（56.42±4.58）歲；BMI 8～27 kg/m2，平均BMI（25.31±0.56）kg/m2。良性病變組患者中男性35例，女性25例；年齡35～72歲，平均年齡（54.89±4.32）歲；BMI 17～29 kg/m2，平均BMI（25.06±0.48）kg/m2。對(duì)照組研究對(duì)象中男性29例，女性21例；年齡33～70歲，平均年齡（54.06±4.25）歲；BMI 18～28 kg/m2，平均BMI（25.20±0.51）kg/m2。3組研究對(duì)象一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。胃癌組患者腫瘤病理（ TNM）分期[6]：Ⅰ期11例，Ⅱ期23例，Ⅲ期20例，Ⅳ期6例。本研究經(jīng)巴彥淖爾市醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃癌經(jīng)病理活檢確診，胃良性病變經(jīng)胃鏡檢查確診；②臨床及隨訪資料完整；③認(rèn)知功能良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤者；②合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)或心腦血管疾病。③合并嚴(yán)重臟器功能不全者；④有精神疾病史或處于發(fā)病狀態(tài)。

1.2 研究方法 采集所有研究對(duì)象空腹肘靜脈血5 mL，室溫靜置1 h，以3 200 r/min轉(zhuǎn)速進(jìn)行15 min的離心處理，取血清液；采用增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清TK1水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清ORP150水平，采用羅氏化學(xué)發(fā)光儀（德國羅氏公司，型號(hào)：Cobas e602）以電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CEA水平。 TK1試劑盒購自華瑞同康生物技術(shù)（深圳）有限公司，ORP150試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司，CEA試劑盒購自德國羅氏公司。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。所有研究對(duì)象隨訪至2022年10月31日或至死亡為止，主要采用門診復(fù)查、電話等隨訪方式，記錄胃癌組患者的總生存期（OS）（OS指從診斷日起值任何原因的死亡或至隨訪結(jié)束）。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較3組研究對(duì)象血清TK1、ORP150及CEA水平。②分析血清TK1、ORP150、CEA和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌的診斷效能。③采用Kaplan-Meier生存曲線分析血清TK1、ORP150、CEA與患者預(yù)后的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。診斷效能采用受試者操作特征（ROC）曲線分析，組間生存情況比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組研究對(duì)象血清TK1、ORP150及CEA水平比較 胃癌組研究對(duì)象血清TK1、ORP150及CEA水平均高于良性病變組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 血清TK1、ORP150、CEA和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌的診斷價(jià)值分析 ROC分析結(jié)果顯示，血清TK1、ORP150及CEA診斷胃癌的最佳截?cái)嘀捣謩e為2.55 pmol/L、5.26 ng/mL、3.55 ng/mL，預(yù)測(cè)敏感度為0.850、0.767及0.716，特異度為0.750、0.917及0.900；3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)診斷胃癌的曲線下面積（AUC）為0.971，敏感度為0.925，特異度為0.967，均高于血清TK1、ORP150、CEA單獨(dú)檢測(cè)，見表2、圖1。

2.3 血清TK1表達(dá)與預(yù)后關(guān)系分析 隨訪9個(gè)月～45個(gè)月，以血清TK1表達(dá)水平平均數(shù)為界，將患者分為TK1低表達(dá)組（33例）和TK1高表達(dá)組（27例）。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，TK1低表達(dá)組患者OS時(shí)間為41個(gè)月，長于TK1高表達(dá)組的27個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見圖2。

2.4 血清ORP150表達(dá)與預(yù)后關(guān)系分析 隨訪9個(gè)月～45個(gè)月，以血清ORP150表達(dá)水平平均數(shù)為界，將患者分為ORP150低表達(dá)組（31例）和ORP150高表達(dá)組（29例）。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，ORP150低表達(dá)組患者OS時(shí)間為42個(gè)月，長于ORP150高表達(dá)組的29個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見圖3。

2.5 血清CEA表達(dá)與預(yù)后關(guān)系分析 隨訪9個(gè)月～45個(gè)月，以血清CEA表達(dá)水平平均數(shù)為界，將患者分為CEA低表達(dá)組（36例）和CEA高表達(dá)組（24例）。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，CEA低表達(dá)組患者OS時(shí)間為39個(gè)月，長于CEA高表達(dá)組的25個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見圖4。

3 討論

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)資料顯示，2019年我國胃癌發(fā)病人數(shù)為612 821例，粗發(fā)病率為43.1/10萬，死亡人數(shù)421 539例，粗死亡率為29.6/10萬[7]。由于該病缺乏特異性表現(xiàn)，加上局部侵襲、浸潤能力強(qiáng)等特點(diǎn)，故臨床診斷較為困難。胃組織病理活檢是臨床診斷胃癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但具有一定創(chuàng)傷性，在胃癌早期篩查中應(yīng)用受限。近年來，隨著分子生物學(xué)診斷技術(shù)的提高，與胃癌相關(guān)的血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物不斷涌現(xiàn)，為臨床早期篩查和診斷創(chuàng)造了有利條件。

TK1是反映體細(xì)胞增殖的關(guān)鍵酶，相關(guān)研究表明，在健康人體血清及組織中TK1表達(dá)水平極低，但在惡性腫瘤病變中會(huì)隨腫瘤細(xì)胞增殖而呈上升趨勢(shì)，這可能預(yù)示腫瘤具有高活性和高攻擊性[8]。因此，早期監(jiān)測(cè)TK1水平可作為觀察機(jī)體腫瘤細(xì)胞增殖的重要指標(biāo)。ORP150是一種存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)，在肝臟、胰腺等組織中廣泛分布，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，大量未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蓄積，從而導(dǎo)致ORP150水平增高。研究表明，在腫瘤組織或癌細(xì)胞系中ORP150被缺糖誘導(dǎo)呈高表達(dá)，并促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[9]。丁其培等[10]通過對(duì)宮頸癌患者ORP150表達(dá)水平的分析發(fā)現(xiàn)，隨著TNM分期的增加，血清ORP150水平顯著升高，且與高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）載量呈正相關(guān)，而HR-HPV又可通過血清ORP150上調(diào)作用影響宮頸癌的疾病進(jìn)展。CEA是廣譜腫瘤標(biāo)記物，在內(nèi)胚葉起源的消化系統(tǒng)腫瘤中廣泛存在，但不進(jìn)入血液系統(tǒng)，當(dāng)胃腸道發(fā)生癌變時(shí)，在各種致癌因子作用下，正常組織細(xì)胞膜表面糖蛋白結(jié)構(gòu)異常改變，導(dǎo)致血清中CEA表達(dá)明顯升高，預(yù)示著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[11]。

本研究結(jié)果顯示，胃癌組患者血清TK1、ORP150及CEA水平均高于良性病變組和對(duì)照組，與胡先林等[12]研究結(jié)果部分相符。這提示血清TK1、ORP150及CEA在胃癌患者中表達(dá)水平異常升高。ROC曲線分析顯示，血清TK1、ORP150、CEA單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)的AUC均gt;0.8，其中聯(lián)合檢測(cè)敏感度、特異度分別為92.5%、96.7%高于上述3項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)，提示聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌的診斷價(jià)值更高?？紤]主要原因是，TK1、ORP150、CEA單獨(dú)檢測(cè)易受到采樣不規(guī)范、炎癥反應(yīng)等多種因素影響而出現(xiàn)假陽性，而聯(lián)合檢測(cè)可對(duì)結(jié)果的準(zhǔn)確性進(jìn)行綜合評(píng)判，故能提高診斷敏感度和特異度[13-14]。此外，本研究還顯示，血清TK1、ORP150及CEA低表達(dá)組患者OS時(shí)間均長于高表達(dá)組，提示血清TK1、ORP150及CEA表達(dá)與胃癌預(yù)后密切相關(guān)，其表達(dá)水平越高預(yù)后越差，有望成為評(píng)估胃癌不良預(yù)后結(jié)局的有效指標(biāo)[15-16]。

綜上所述，TK1、ORP150、CEA在胃癌患者中表達(dá)水平異常升高，且與預(yù)后密切相關(guān)，可作為早期診斷胃癌及預(yù)后評(píng)價(jià)的有效指標(biāo)。

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