帕瑞昔布鈉在術(shù)后鎮(zhèn)痛中應(yīng)用的研究進(jìn)展

【摘要】帕瑞昔布鈉具有鎮(zhèn)痛、抗癌、神經(jīng)保護(hù)等多種功能，具有肌內(nèi)注射、靜脈滴注及鞘內(nèi)輸注等多種給藥方式。帕瑞昔布鈉被廣泛用于骨科、腫瘤及婦科等多種手術(shù)中。本研究對帕瑞昔布鈉的鎮(zhèn)痛機(jī)制、臨床作用和應(yīng)用現(xiàn)狀等進(jìn)行綜述，為臨床進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供參考。

【關(guān)鍵詞】帕瑞昔布鈉；鎮(zhèn)痛機(jī)制；臨床應(yīng)用；研究進(jìn)展

【中圖分類號】R614 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2023.13.0141.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.13.046

非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥是目前臨床常用的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，通過選擇性抑制環(huán)氧合酶-2（COX-2），減少前列腺素的合成，進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎作用。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步，手術(shù)治療在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛，雖疾病可得到治療，但手術(shù)引起的應(yīng)激反應(yīng)和術(shù)后疼痛會影響術(shù)后康復(fù)效果，與預(yù)后安全性密切相關(guān)[1]。因此，術(shù)后鎮(zhèn)痛備受關(guān)注。帕瑞昔布鈉是臨床常用非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，可通過肌內(nèi)和靜脈注射使用，臨床已將其用于術(shù)后鎮(zhèn)痛[2]。本研究對帕瑞昔布鈉的作用機(jī)制、臨床作用和應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，總結(jié)其應(yīng)用進(jìn)展，并提出未來應(yīng)用前景，為進(jìn)一步應(yīng)用提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 帕瑞昔布鈉簡介

帕瑞昔布鈉化學(xué)名為N-{[4-（5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基）苯基]磺?；鶀丙酰胺鈉鹽，水溶性強(qiáng)。COX-2是前列腺素合成的重要同工酶，可促進(jìn)前列腺素E2、前列環(huán)素的合成分泌，進(jìn)而參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和組織損傷[3]。帕瑞昔布鈉可選擇性抑制COX-2，進(jìn)而抑制花生四烯酸向前列腺素轉(zhuǎn)化，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果。近年來，隨著研究深入，藥理學(xué)結(jié)果證實，帕瑞昔布鈉經(jīng)人體吸收后可被水解為丙酮和伐地昔布，從而高選擇性地抑制COX-2，且該藥對COX-2的抑制作用是環(huán)氧合酶-1（COX-1）的28 000倍[4]。另外，與常規(guī)非甾體抗炎藥相比，帕瑞昔布鈉不僅具有對COX-2的高選擇性，還可減少對胃腸黏膜的刺激，避免凝血功能障礙，降低胃腸道出血概率[5]。因而帕瑞昔布較常規(guī)非甾體抗炎藥在鎮(zhèn)痛抗炎中具有一定優(yōu)勢。

2 帕瑞昔布鈉藥理作用

2.1 鎮(zhèn)痛作用 長期以來，臨床均認(rèn)為帕瑞昔布鈉可通過抑制COX-2發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，但近年來有關(guān)其鎮(zhèn)痛機(jī)制有新的發(fā)現(xiàn)。大麻素受體1型（CB-1）屬于G-蛋白偶聯(lián)受體，與術(shù)后應(yīng)激密切相關(guān)。帕瑞昔布鈉對CB-1受體親和力高，通過給予大麻素受體拮抗劑，可抑制帕瑞昔布鈉作用[6]。動物實驗結(jié)果也顯示，帕瑞昔布鈉可增加坐骨神經(jīng)狹窄性損傷大鼠模型CB-1受體結(jié)合率，并改善大鼠機(jī)械性縮足反射閾[7]。這提示帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛作用可能與大麻素CB-1受體有關(guān)。另外，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）屬絲裂原活化蛋白激酶家族成員，研究顯示，ERK在多種疼痛模型中均處于高表達(dá)，提示ERK可參與疼痛介質(zhì)的信號傳遞，并與疼痛神經(jīng)敏化相關(guān)[8]。張鴻程等[9]的實驗也佐證細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）抑制劑可抑制疼痛，提示帕瑞昔布鈉可能通過抑制脊髓神經(jīng)元ERK水平，進(jìn)而降低疼痛敏感性，達(dá)到鎮(zhèn)痛目的。

2.2 帕瑞昔布鈉抗癌作用 既往多將帕瑞昔布鈉用于癌癥術(shù)后鎮(zhèn)痛，有關(guān)其在抗癌中的應(yīng)用尚處于探索階段。有研究認(rèn)為，單用帕瑞昔布鈉并不具有提高免疫力作用，而與免疫治療藥物聯(lián)用才可起到抗腫瘤效果[10]。徐孫勉等[11]通過體外實驗方法，采用對比研究，結(jié)果顯示帕瑞昔布鈉可通過調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）、胱天蛋白酶-3（Caspase-3）信號通路，抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移及侵襲，發(fā)揮抗腫瘤作用。朱宇麟等[12]發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布鈉對肝癌細(xì)胞增殖的抑制作用具有劑量依賴性，這一結(jié)果提示帕瑞昔布鈉對乳腺癌、肝癌增殖轉(zhuǎn)移有抑制作用，今后應(yīng)將帕瑞昔布鈉逐漸用于動物實驗和臨床實驗，為抗腫瘤治療提供更多選擇。

2.3 帕瑞昔布鈉對血管的作用 帕瑞昔布鈉具有抗新生血管生成作用，馮祁軍等[13]研究進(jìn)一步闡述了帕瑞昔布鈉可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子，降低微血管密度，達(dá)到抑制血管生成目的。有研究結(jié)果還顯示，帕瑞昔布鈉的應(yīng)用可抑制基底動脈異常增殖[14]。這提示將帕瑞昔布鈉用于蛛網(wǎng)膜下腔出血的治療中，有助于降低腦血管痙攣風(fēng)險。這將為帕瑞昔布鈉的臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)。

2.4 帕瑞昔布鈉的神經(jīng)保護(hù)作用 COX-2生物學(xué)活性多，在神經(jīng)元變性、凋亡過程中發(fā)揮重要作用。COX-2可刺激膠質(zhì)細(xì)胞釋放趨化因子，誘發(fā)和加重局部炎癥，并產(chǎn)生興奮性神經(jīng)元毒性作用，造成神經(jīng)損害。COX-2還可促進(jìn)自由基的合成分泌，經(jīng)氧化應(yīng)激反應(yīng)觸發(fā)神經(jīng)元損傷[15]。帕瑞昔布鈉是COX-2的高選擇性抑制劑，可抑制COX-2表達(dá)，進(jìn)而抑制對神經(jīng)元的破壞損害，保護(hù)和恢復(fù)神經(jīng)功能。劉近發(fā)等[16]采用腹腔注射脂多糖的方法建立認(rèn)知功能障礙小鼠模型，并隨機(jī)分為4組，通過對比研究證明了給予帕瑞昔布鈉可拮抗COX-2，抑制膠質(zhì)細(xì)胞活性，并減輕炎癥反應(yīng)，從而糾正認(rèn)知障礙。這為應(yīng)用帕瑞昔布鈉可以起到神經(jīng)保護(hù)作用提供了依據(jù)。

2.5 帕瑞昔布鈉的其他作用 帕瑞昔布鈉還可抑制白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2（MIP-2）等的表達(dá)，從而保護(hù)心功能，延緩心力衰竭。李小剛等[17]也認(rèn)為帕瑞昔布鈉有助于改善心肌血供，對降低心肌梗死風(fēng)險具有重要意義。另外，既往研究顯示，帕瑞昔布鈉對腎功能具有雙重影響，一方面帕瑞昔布鈉可能引起血肌酐異常升高，加速腎功能惡化，另一方面，帕瑞昔布鈉可加速內(nèi)生肌酐的清除，保護(hù)腎功能[18]。因而，有關(guān)帕瑞昔布鈉在腎臟疾病中的應(yīng)用有待進(jìn)一步深入探討，這也可能成為今后帕瑞昔布鈉臨床應(yīng)用的研究方向。

3 帕瑞昔布鈉在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

3.1 帕瑞昔布的給藥方式 目前帕瑞昔布鈉的給藥方式主要包括靜脈滴注和肌內(nèi)注射，與肌內(nèi)注射相比，靜脈注射可將藥物直接注入靜脈，進(jìn)入血液循環(huán)，縮短藥物起效時間。藥代動力學(xué)研究也證實，肌內(nèi)注射后90 min可達(dá)到峰值濃度，而靜脈給藥可在30 min達(dá)到峰值[19]。近年來，隨著研究深入，有學(xué)者提出鞘內(nèi)注射，即通過腰穿將藥物注入蛛網(wǎng)膜下腔，這避免了血腦屏障對藥物吸收的影響，有助于提高藥物利用率[20]。相關(guān)Meta分析也證實，與靜脈給藥和肌內(nèi)注射相比，鞘內(nèi)注射對頑固性疼痛作用更為顯著[21]。樸福順等[22]還認(rèn)為鞘內(nèi)輸注可利用鞘內(nèi)輸注系統(tǒng)，由患者根據(jù)自身情況進(jìn)行自控給藥，調(diào)整給藥速率，進(jìn)而實現(xiàn)個體化鎮(zhèn)痛，這既有助于提高輸注效率，減少其他麻醉鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用，也有助于提高患者滿意度。但鞘內(nèi)輸注屬有創(chuàng)性操作，目前多用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，其用藥安全性備受關(guān)注，這也是鞘內(nèi)輸注推廣應(yīng)用關(guān)注的焦點，有待今后深入研究。

近年來有關(guān)帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛方案在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的效果也是研究熱點。超前鎮(zhèn)痛是指通過早期給藥降低周圍和中樞神經(jīng)對外傷性刺激的痛覺敏感度，進(jìn)而達(dá)到預(yù)防鎮(zhèn)痛的目的。將帕瑞昔布鈉用于術(shù)后鎮(zhèn)痛有助于減少嗎啡等鎮(zhèn)痛藥的用量，陳明慧等[23]研究也證實帕瑞昔布鈉可減少術(shù)后鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)。近年來有關(guān)帕瑞昔布鈉的用藥劑量也是臨床關(guān)注焦點之一，徐瑾等[24]對比不同劑量帕瑞昔布鈉的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果顯示以120 mg進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛可獲得較高量效比。近年來有關(guān)帕瑞昔布鈉用藥標(biāo)準(zhǔn)已有深入研究，但尚未形成專項指南[25]。帕瑞昔布鈉的用藥規(guī)范也有待今后進(jìn)一步探討。

3.2 帕瑞昔布鈉的安全性 隨著帕瑞昔布鈉在臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)也成為研究重點，這對保證治療安全性至關(guān)重要。帕瑞昔布鈉的各種生物學(xué)功能多數(shù)與COX相關(guān)，其治療不良反應(yīng)也與COX相關(guān)。消化道反應(yīng)是帕瑞昔布鈉最常見的不良反應(yīng)，臨床多表現(xiàn)為惡心。另外，還有研究顯示，帕瑞昔布鈉可能誘發(fā)心血管疾病，這可能是因其拮抗COX-2，使血壓升高，改變血管壁彈性和結(jié)構(gòu)，進(jìn)而成為心血管疾病的誘因[26]。劉曉峰等[27]還報道了帕瑞昔布鈉削弱前列腺素E2依賴性動脈硬化保護(hù)作用，甚至可能促進(jìn)粥樣硬化的形成。臨床還有研究顯示，部分患者在停藥后心肌梗死風(fēng)險增加，即出現(xiàn)血管反彈效應(yīng)[28]。但近年來有學(xué)者提出帕瑞昔布鈉可減輕炎癥反應(yīng)，改善C反應(yīng)蛋白、TNF-α水平，維持動脈硬化的穩(wěn)定性[29]。因而，有關(guān)帕瑞昔布鈉對心血管疾病的影響還有待今后大樣本量研究觀察。

此外，帕瑞昔布鈉還具有腎臟毒性作用。但既往結(jié)果表明，帕瑞昔布鈉具有雙重作用。首先，帕瑞昔布鈉可能加重腎損傷，抑制肌酐清除[30]；不過也有報道顯示，帕瑞昔布鈉對腎功能無顯著影響[31]。有報道稱帕瑞昔布鈉對腎臟的作用可能與劑量有關(guān)，認(rèn)為在一定范圍內(nèi)對腎臟功能影響小，甚至具有保護(hù)作用，而超過一定水平則可能破壞腎功能[32]。但有關(guān)劑量截斷值尚有待今后深入研究確定。臨床也有關(guān)于帕瑞昔布鈉引起腎損傷的報道，但嚴(yán)重不良反應(yīng)少[33]。這說明帕瑞昔布鈉在臨床應(yīng)用具有較高安全性。

3.3 帕瑞昔布鈉在各種手術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用效果

3.3.1 帕瑞昔布鈉在腫瘤術(shù)后的應(yīng)用 術(shù)后疼痛是手術(shù)傷害性刺激的常見反應(yīng)，不僅造成自主神經(jīng)功能紊亂，影響患者生活質(zhì)量，還延長術(shù)后恢復(fù)效果。何旭秀[34]收集90例開腹直腸癌根治術(shù)患者作為研究對象，隨機(jī)將患者分為A組（切皮前30 min靜脈滴注帕瑞昔布鈉40 mg）、B組（手術(shù)結(jié)束前30 min靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg）和C組（切皮前30 min注射生理鹽水4 mL），結(jié)果顯示A組患者疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分低于其他兩組，芬太尼用量較其他兩組顯著減少，說明帕瑞昔布鈉用于超前鎮(zhèn)痛可提高鎮(zhèn)痛效果，同時減少芬太尼用量。呂東海等[35]將帕瑞昔布鈉用于乳腺癌根治術(shù)的超前鎮(zhèn)痛，結(jié)果也顯示其術(shù)后疼痛更輕，靜脈自控鎮(zhèn)痛按壓使用次數(shù)也顯著減少，說明帕瑞昔布鈉用于腫瘤術(shù)后的鎮(zhèn)痛作用理想。近年來，臨床還有報道將帕瑞昔布鈉與胸椎旁阻滯聯(lián)合用于老年食管癌根治術(shù)患者，劉俊鵬等[36]則指出帕瑞昔布鈉用于肝癌切除術(shù)患者發(fā)揮鎮(zhèn)痛的同時，還可減輕缺血再灌注損傷。帕瑞昔布鈉在腫瘤術(shù)后的鎮(zhèn)痛中作用顯著，具有廣闊應(yīng)用前景。

3.3.2 帕瑞昔布鈉在婦科手術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用 帕瑞昔布鈉在婦科手術(shù)領(lǐng)域應(yīng)用較多，何國棟等[37]的研究認(rèn)為在腹腔鏡婦科手術(shù)中，于手術(shù)結(jié)束前30 min靜脈注射帕瑞昔布鈉可抑制外周和中樞COX-2表達(dá)，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)，減輕疼痛。但臨床也有報道顯示，在術(shù)前和手術(shù)結(jié)束前使用帕瑞昔布鈉可發(fā)揮相近的鎮(zhèn)痛作用，且前者可減少術(shù)后補救鎮(zhèn)痛藥的用量，有助于減輕患者心理壓力，提高生活質(zhì)量[38-39]。因而，有關(guān)帕瑞昔布鈉在婦科手術(shù)中的應(yīng)用時機(jī)還有待今后深入研究，為臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)。

3.3.3 帕瑞昔布鈉在骨科手術(shù)中的應(yīng)用 骨科手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后恢復(fù)周期長，術(shù)后疼痛也是臨床關(guān)注重點。趙婷等[40]將帕瑞昔布鈉用于老年髖骨骨折患者，結(jié)果顯示，帕瑞昔布鈉的應(yīng)用顯著減輕了圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，降低了術(shù)后譫妄風(fēng)險。蔡韻律[41]的研究表明，在麻醉誘導(dǎo)前0.5 h給予40 mg帕瑞昔布鈉靜脈滴注有助于減輕術(shù)后疼痛，減小對凝血功能的影響，具有較高安全性。上述報道結(jié)果均證明帕瑞昔布鈉用于骨科手術(shù)患者可緩解疼痛，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)患者術(shù)后早期康復(fù)。

3.3.4 帕瑞昔布鈉在其他術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用 近年來帕瑞昔布鈉的應(yīng)用越來越廣泛，張毅等[42]將其用于非心臟手術(shù)開胸術(shù)后的鎮(zhèn)痛，可起到輔助鎮(zhèn)痛的作用。另外，帕瑞昔布鈉還被用于腰椎間盤突出、腹腔鏡膽囊切除術(shù)及甲狀腺手術(shù)，均獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果。還有報道顯示，帕瑞昔布鈉預(yù)處理可減輕腦缺血-再灌注損傷，并抑制中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)，減輕海馬神經(jīng)元損傷，從而發(fā)揮認(rèn)知保護(hù)作用[43-44]。

4 臨床應(yīng)用前景

帕瑞昔布鈉是臨床常用非甾體抗炎藥，可通過肌內(nèi)注射、靜脈滴注及鞘內(nèi)注射等多種方式給藥，具有鎮(zhèn)痛、抗癌及神經(jīng)保護(hù)等多種生物學(xué)作用，且起效時間短，在臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛中應(yīng)用廣泛。但在帕瑞昔布鈉的給藥劑量、用藥時機(jī)等方面還有待今后深入研究，為今后應(yīng)用提供更多依據(jù)。

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