單純皰疹病毒性角膜炎的治療研究綜述

【摘要】單純皰疹病毒性角膜炎（HSK）屬于眼科發(fā)生率較高的感染性角膜病變，發(fā)病早期患者臨床癥狀不明顯，待病情進(jìn)展至潛伏期后，視力不斷下降，可導(dǎo)致患者視力損害，該病具有發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、復(fù)發(fā)率高、病程長(zhǎng)及控制難度大等特點(diǎn)，病情反復(fù)發(fā)作容易造成角膜混濁，最終可造成患者視力喪失，嚴(yán)重?fù)p害患者身心健康。臨床應(yīng)采取有效措施使病毒清除與免疫反應(yīng)之間關(guān)系得到平衡，防止角膜損傷。本研究就HSK的治療研究進(jìn)行匯總和分析，現(xiàn)綜述如下。

【關(guān)鍵詞】單純皰疹病毒性角膜炎；單純皰疹病毒1型；免疫功能；治療效果；不良反應(yīng)

【中圖分類號(hào)】R772.21 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2023.13.0137.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.13.045

單純皰疹病毒1型（HSV-1）屬于皰疹病毒α亞科，為具有嗜神經(jīng)性的雙鏈DNA病毒，具有較強(qiáng)的適應(yīng)性，普遍易感，人體感染后可于三叉神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)潛伏且能終身攜帶[1]。HSV-1對(duì)神經(jīng)細(xì)胞組織及分化于外胚葉的上皮細(xì)胞具有較強(qiáng)的親和力，可誘發(fā)腦炎、唇皰疹及齦口炎等疾病，可通過(guò)體內(nèi)病毒重復(fù)感染或者直接接觸的方式誘發(fā)單純皰疹病毒性角膜炎（herpes simplex keratitis，HSK）[2]。角膜一旦出現(xiàn)感染，宿主適應(yīng)性免疫與固有免疫相繼發(fā)揮作用并可對(duì)HSV-1復(fù)制產(chǎn)生抑制作用，在發(fā)揮抗感染作用的同時(shí)也會(huì)損傷宿主免疫功能。皰疹相關(guān)免疫-炎癥反應(yīng)與新生血管可造成角膜損傷及混濁等現(xiàn)象使患者視力下降，甚至最終致盲，極大地?fù)p害患者的身心健康，同時(shí)也會(huì)造成患者生活質(zhì)量下降[3]?，F(xiàn)階段HSK的發(fā)病機(jī)制尚未明確，普遍認(rèn)為該病與角膜瘢痕及血管慢性炎癥反應(yīng)等引發(fā)的自身免疫系統(tǒng)反應(yīng)等存在關(guān)聯(lián)。本研究就HSK的治療研究進(jìn)行匯總和分析，現(xiàn)綜述如下。

1 HSK的臨床特點(diǎn)分析

作為免疫性疾病，HSK主要由病毒及其抗原引發(fā)的T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，CD4+T細(xì)胞為主要免疫介質(zhì)，機(jī)體自身免疫反應(yīng)及血清中生成的異常細(xì)胞因子對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的影響可能為重要誘因[4]。臨床治療HSK的關(guān)鍵在于促進(jìn)CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞之間動(dòng)態(tài)平衡，加快輔助性T細(xì)胞（Th）的Th1及Th2細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡恢復(fù)，最終強(qiáng)化患者的免疫調(diào)控能力及自身抗病毒能力[5]?，F(xiàn)階段，臨床針對(duì)該病主要采用抗病毒藥物及糖皮質(zhì)激素治療以控制HSV-1復(fù)制及角膜炎癥反應(yīng)，但是抗病毒藥物存在細(xì)胞毒性，激素類藥物用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率較高，臨床應(yīng)用存在一定的局限性，治療效果不甚理想[6]。

2 西藥治療

2.1 抑制新生血管生成 HSV-1感染可誘發(fā)角膜機(jī)制并導(dǎo)致遲發(fā)型超敏反應(yīng)并誘發(fā)角膜基質(zhì)炎（stromal keratitis，SK）。作為SK主要特征，新生血管具有結(jié)構(gòu)不完整等特點(diǎn)，炎癥細(xì)胞可通過(guò)新生血管壁進(jìn)入角膜組織并造成炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，造成患者視力及角膜受損。新生血管生成的清除難度較大，臨床應(yīng)采取有效措施減少眼部新生血管生成。

2.1.1 酪氨酸激酶抑制劑 酪氨酸激酶在多種疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中均能夠發(fā)揮非常重要的作用，酪氨酸磷酸化使酶活性被激活，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）結(jié)合后生成二聚體，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動(dòng)后，新生血管生成。拉帕替尼為酪氨酸激酶抑制劑，在角膜新生血管造模中能夠取得理想的抗VEGF作用，可有效抑制新生血管生成[7]。酪氨酸激酶抑制劑對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生與新生血管生成直接或間接發(fā)揮作用，可通過(guò)口服等非侵入性途徑取得治療效果，應(yīng)用安全性與有效性均較高[8]。

2.1.2 微小核糖核酸（micro RNA） micro RNA屬于非編碼單鏈小RNA，在生物體內(nèi)廣泛表達(dá)，可通過(guò)與靶mRNA結(jié)合對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)生調(diào)控作用。micro RNA能抑制新生血管生成，諸多因素均可對(duì)新生血管生成發(fā)揮調(diào)控作用，VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）介導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)屬于正調(diào)控通路，能夠發(fā)揮較強(qiáng)的作用。直接靶向作用VEGF血管生成抑制劑可對(duì)VEGF-VEGFR2信號(hào)通路產(chǎn)生破壞作用，從而可對(duì)新生血管生成產(chǎn)生明顯的抑制作用。多種micro RNA均可在VEGF信號(hào)通路中發(fā)揮作用并誘導(dǎo)新生血管生成。研究表明，腺相關(guān)病毒（rAAVs）可攜帶micro RNA進(jìn)入至受傷角膜中，有效抑制角膜新生血管生成，抗血管生成性能較強(qiáng)[9]。micro RNA在角膜新生血管生成過(guò)程中可發(fā)揮重要作用，同時(shí)還能夠修復(fù)角膜損傷，具有較高的療效，而且安全性較高，采取有效措施調(diào)控micro RNA在角膜中的表達(dá)有望成為臨床治療HSK的新靶點(diǎn)。

2.1.3 可溶性受體、配體 作為細(xì)胞外信號(hào)分子，神經(jīng)導(dǎo)向因子（Slit）包括Slit1、Slit2和Slit3等亞型，以軸圖導(dǎo)向受體抗體（Robo）為細(xì)胞受體，包括Robo1、Robo2、Robo3及Robo4共4個(gè)亞型，其中，Robo4屬于在內(nèi)皮細(xì)胞中有著特異性表達(dá)的特異性受體，可有效調(diào)節(jié)新生血管生成與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[10]。Slit2配體與Robo4結(jié)合后可生成Slit2/Robo4信號(hào)，通過(guò)對(duì)VEGF誘導(dǎo)的管腔形成及脈絡(luò)膜內(nèi)皮細(xì)胞遷移產(chǎn)生抑制作用，可對(duì)脈絡(luò)膜血管生成產(chǎn)生調(diào)控作用[11]。配體與受體結(jié)合后能夠通過(guò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在疾病發(fā)展的各個(gè)過(guò)程發(fā)揮作用，開(kāi)啟信號(hào)通路形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，應(yīng)用可溶性配體和受體有助于減少或抑制信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)生成的新血管，可為臨床防控新血管生成提供新的思路。

2.2 控制HSV-1病毒入侵及增殖

2.2.1 抑制HSV-1復(fù)制 當(dāng)前，臨床治療HSK常用藥物包括泛昔洛韋、伐昔洛韋及阿昔洛韋等核苷類似物及更昔洛韋等局部使用藥物。此類藥物可對(duì)HSV-1脫氧核糖核酸（HSV-1 DNA）復(fù)制產(chǎn)生有效的抑制作用，能夠加快臨床癥狀緩解，而且不會(huì)引發(fā)細(xì)胞毒性反應(yīng)，具有較明顯的治療優(yōu)勢(shì)，但是用藥后可出現(xiàn)耐藥毒株，在一定程度上限制了臨床應(yīng)用。

廉鵬輝等[12]分別給予兩組HSK患者無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷治療及無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷聯(lián)合環(huán)胞苷治療，研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療可縮短藥物起效時(shí)間、加快臨床癥狀緩解，而且能夠降低用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率。無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷可對(duì)病毒DNA復(fù)制發(fā)揮選擇性抑制作用，具有較好的眼內(nèi)穿透性，可完整通過(guò)角膜機(jī)制，能夠保證較高的房水生物濃度，但是長(zhǎng)期用藥容易誘發(fā)較多不良反應(yīng)。鹽酸環(huán)胞苷類藥物進(jìn)入人體后可轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑻前?，屬于臨床常用周期特異性藥物，聯(lián)合用藥能夠在一定程度上提高有效性與安全性。

傳統(tǒng)核苷類似物抗病毒藥物可有效抑制HSV-1，但是由于存在藥物腎毒性反應(yīng)及耐藥毒株生成等導(dǎo)致用藥效果和安全性受到影響，故而尋求能夠有效控制HSV-1且不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的抗HSV-1替代藥物勢(shì)在必行[13]。

2.2.2 阻斷細(xì)胞受體 在3-O-硫乙酰轉(zhuǎn)移酶催化下，轉(zhuǎn)移酶硫酸乙酰肝素可被修飾成為3-O硫酸乙酰肝素（3-OS-HS），3-OS-HS可對(duì)HSV-1進(jìn)入角膜的關(guān)鍵受體產(chǎn)生介導(dǎo)作用，不但可阻斷HSV-1進(jìn)入，還能夠有效控制HSV-1傳播，進(jìn)而取得抑制眼病發(fā)展的效果。除此之外，小陽(yáng)離子肽G1及G2與3-OS-HS結(jié)合后也能夠?qū)SV-1進(jìn)入受體細(xì)胞發(fā)揮阻斷作用，進(jìn)而可有效消滅病毒。載脂蛋白E（ApoE）屬于多肽蛋白，在多種眼科疾病的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中均可發(fā)揮作用，ApoE能夠使多種微生物感染引發(fā)的機(jī)體免疫反應(yīng)獲得增強(qiáng)。多肽載脂蛋白E（ApoEdp）可有效抑制HSV-1進(jìn)入角膜，應(yīng)用ApoEdp有助于減少促炎細(xì)胞因子分泌，降低VEGF及促血管新生的細(xì)胞因子，可顯著減輕免疫損傷，促進(jìn)眼部癥狀緩解[14]。

2.2.3 阻斷HSV-1表面糖蛋白 糖蛋白B（gB）、糖蛋白C（gC）、糖蛋白D（gD）、糖蛋白H（gH）及糖蛋白K（gK）等HSV-1包膜糖蛋白能夠與細(xì)胞表面受體結(jié)合，然后HSV-1包膜與細(xì)胞膜融合并導(dǎo)致原發(fā)感染發(fā)生[15]。以HSV-1表面糖蛋白作為靶點(diǎn)對(duì)HSV-1結(jié)合受體細(xì)胞發(fā)揮阻斷作用即可使原發(fā)感染獲得有效控制。gD能夠?qū)SV-1與受體結(jié)合發(fā)揮介導(dǎo)作用，局部應(yīng)用DNA適配體可阻斷gD與宿主同源受體結(jié)合過(guò)程，限制HSV-1進(jìn)入受體細(xì)胞，可大大降低HSV-1進(jìn)入細(xì)胞概率。gK保守性較高，能夠與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上信號(hào)肽肽酶（SPP）結(jié)合，通過(guò)對(duì)上述結(jié)合過(guò)程進(jìn)行有效阻斷，也有助于顯著降低HSV-1感染性。Wang等[16]研究結(jié)果表明，gK與SPP結(jié)合能夠?qū)SV-1誘導(dǎo)的HSK發(fā)揮有效的抑制作用，防御素與HSV-1包膜蛋白結(jié)合后可表現(xiàn)出抗病毒活性。

2.2.4 單克隆抗體 HSV-1可通過(guò)表面糖蛋白與細(xì)胞表面受體結(jié)合并侵入至細(xì)胞內(nèi)復(fù)制增殖。單克隆抗體（McAb）可對(duì)HSV-1糖蛋白進(jìn)行特異性識(shí)別并能夠有效抑制其吸附、增殖和擴(kuò)散，最終使其喪失感染活性，應(yīng)用效果較好[17]。McAb能夠作為臨床防治眼部HSV-1重度感染、耐藥及免疫缺陷患者的用藥選擇，而且由于其特異度較高，還可作為臨床檢測(cè)HSV-1感染的重要手段。

2.3 酶活抑制劑 作為臨床常用的有效抗病毒藥物，蛋白激酶抑制劑能夠?qū)Φ鞍准っ赴l(fā)揮阻斷作用，可參與細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞分裂等多種細(xì)胞功能中。研究表明，在小鼠眼部感染模型中鹽酸鹽BX795可對(duì)絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶活性發(fā)揮抑制作用，能夠阻斷病毒蛋白合成，從而發(fā)揮抗病毒活性作用，除此之外，還能夠?qū)Πò⑽袈屙f耐藥的HSV-1等多種病毒毒株產(chǎn)生抑制作用[10]。

3 手術(shù)治療

生物工程角膜能夠替代病變角膜，促進(jìn)角膜上皮再生及角膜基質(zhì)重建，對(duì)單純皰疹病毒性角膜炎合并角膜白斑患者實(shí)施生物工程角膜移植治療可取得理想的增視效果[18]。角膜清創(chuàng)術(shù)可有效祛除病毒感染細(xì)胞，避免病毒蔓延至角膜深層組織，能夠促進(jìn)角膜病變組織藥物吸收，有利于使局部藥物濃度提高，顯著增強(qiáng)抗病毒效果。角膜潰瘍冷凍清創(chuàng)術(shù)可通過(guò)冷凍角膜病變組織的方式使病毒DNA活性得到有效抑制，有效減少病毒復(fù)制所需的三磷酸腺苷，聯(lián)合更昔洛韋等抗病毒藥物治療可有效抑制病毒合成[19]。

4 中西醫(yī)結(jié)合治療

西醫(yī)治療HSK主要以抗病毒治療為主，對(duì)于抑制角膜內(nèi)病毒增殖、分化等能夠發(fā)揮一定的作用，有利于減輕角膜細(xì)胞損傷并減緩組織重塑，但是長(zhǎng)期用藥效果不佳且用藥后不良反應(yīng)較多。中西醫(yī)結(jié)合治療在HSK中應(yīng)用廣泛，晁小蕊等[20]將HSK患者分為兩組并分別給予兩組患者更昔洛韋眼用凝膠治療及更昔洛韋聯(lián)合連花清瘟膠囊治療，結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠有效提升臨床療效并促進(jìn)眼睛干澀、畏光及充血等臨床癥狀消失。連花清瘟膠囊成分包括連翹、金銀花、紅景天、薄荷腦、綿馬貫眾、魚(yú)腥草、廣藿香、板藍(lán)根、石膏、炙麻黃及炒苦杏仁，能夠宣散透熱、養(yǎng)血活血、祛風(fēng)解表及解毒清熱，具有廣譜抗病毒效果，聯(lián)合西藥治療還能夠使氧化應(yīng)激因子水平得到有效降低[21]。

黃曉肆等[22]分別給予對(duì)照組與研究組患者更昔洛韋鈉注射液治療及更昔洛韋鈉聯(lián)合銀翹散加減治療，結(jié)果表明聯(lián)合治療能夠有效提高臨床總有效率，促進(jìn)免疫指標(biāo)和炎癥指標(biāo)改善，聯(lián)合用藥治療效果明顯較單純西藥治療效果理想。銀翹散組方包括有銀花、銀翹、薄荷、牛蒡子、防風(fēng)、荊芥、蟬蛻、白芷、蔓荊子、當(dāng)歸、生地、赤芍和丹皮，諸藥聯(lián)用能夠發(fā)揮疏散風(fēng)熱、解毒清熱的作用，聯(lián)合西藥治療可有效改善機(jī)體免疫細(xì)胞失衡現(xiàn)象，增強(qiáng)機(jī)體免疫力并有效降低炎癥因子水平。郭景新等[23]研究中予以觀察組HSK患者更昔洛韋和秦皮湯加味治療，與單純應(yīng)用更昔洛韋治療的對(duì)照組患者相比，觀察組患者臨床總有效率（95%）明顯高于對(duì)照組（70%）。秦皮湯組方包括秦皮、白術(shù)、柴胡、黃芪、菊花、黃芩、赤芍、防風(fēng)、秦艽、丹皮、細(xì)辛和甘草，諸藥合用能夠解毒清熱、除濕祛風(fēng)。馮軍偉[5]研究中HSK患者聯(lián)合應(yīng)用阿昔洛韋及抗病毒軟膠囊治療能夠更加有效地改善患者血清炎癥因子和淚液氧化應(yīng)激指標(biāo)，聯(lián)合用藥效果明顯優(yōu)于阿昔洛韋單藥治療。顧燁[24]的研究中，對(duì)照組患者采用西藥治療，實(shí)驗(yàn)組患者聯(lián)合羌活勝風(fēng)湯治療，研究結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組患者臨床療效更高且不良反應(yīng)率更低。羌活勝風(fēng)湯以羌活為君藥，可有效止痛，黃芩可減輕眼睛腫痛，荊芥能夠散風(fēng)熱、止頭痛，柴胡可疏肝散熱，諸藥聯(lián)用能夠取得養(yǎng)血益氣、明目清肝、散翳祛風(fēng)、通調(diào)津血的治療效果，預(yù)后改善效果更加顯著。

5 結(jié)語(yǔ)

HSK患者HSV-1潛伏及復(fù)發(fā)，容易導(dǎo)致病情反復(fù)發(fā)作或惡化，對(duì)患者視力健康可造成極大的危害[25]。特定條件下神經(jīng)節(jié)內(nèi)潛伏感染的HSV-1可被激活并沿神經(jīng)纖維逆行進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致患者發(fā)生單純皰疹病毒性腦炎的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[26]?，F(xiàn)階段，臨床主要采用抗病毒藥物進(jìn)行治療，傳統(tǒng)核苷類藥物抗病毒活性較好，但是存在腎毒性及耐藥性等問(wèn)題，使臨床應(yīng)用受限。酪氨酸激酶抑制劑、micro RNA及可溶性受體、配體等可通過(guò)對(duì)相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行干擾和阻斷的方式抑制新生血管生成[27]。西藥治療能夠取得一定的效果，但是無(wú)法使HSV-1獲得根除且用藥后復(fù)發(fā)率較高。中西醫(yī)結(jié)合治療能夠有效控制HSK，更加有效地清除病毒，降低炎癥因子水平，抑制新生血管生成，保護(hù)視力，而且中西醫(yī)治療能夠發(fā)揮協(xié)同治療作用，可進(jìn)一步強(qiáng)化和提升治療效果[28]。中西醫(yī)結(jié)合治療還能夠有效增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，加快病毒清除，縮短病程并促進(jìn)臨床癥狀緩解，還能夠有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率，具有較高的臨床應(yīng)用有效性和安全性，臨床應(yīng)用價(jià)值較高并值得應(yīng)用。

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