乙型肝炎表面抗原定量水平變化預測長效干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效觀察

【摘要】目的 研究乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平變化預測長效干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎（CHB）臨床效果的價值，為臨床提供參考。方法 選取2019年6月至2021年12月清遠市人民醫(yī)院收治的60例CHB患者作為研究對象進行回顧性分析，根據(jù)療效是否為臨床治愈分為觀察組（22例，臨床治愈）與對照組（38例，非臨床治愈）。比較兩組患者治療前、治療12周、治療24周及治療36周的血清HBsAg水平。分析血清HBsAg水平判斷臨床治愈的價值。分析不同時間點血清HBsAg水平差值判斷臨床治愈的價值。結(jié)果 受試者操作特征（ROC）曲線分析結(jié)果顯示，治療12周、治療24周及治療36周的血清HBsAg水平對判斷臨床治愈具有一定價值（Plt;0.05）；兩組患者差值B（治療24周血清HBsAg水平-治療12周血清HBsAg水平）和差值C（治療36周血清HBsAg水平-治療24周血清HBsAg水平）低于差值A（治療12周血清HBsAg水平-治療前血清HBsAg水平），差值C低于差值B，且觀察組患者差值A、差值B及差值C水平高于對照組（Plt;0.05）；ROC曲線結(jié)果顯示，差值A判斷臨床治愈的曲線下面積（AUC）最大（敏感度=0.829，特異度=0.600）。結(jié)論 恩替卡韋聯(lián)合長效干擾素治療CHB具有一定療效，治療12周與治療前HBsAg的差值對判斷臨床治愈的準確性較高。

【關鍵詞】乙型肝炎表面抗原定量；長效干擾素；恩替卡韋；慢性乙型肝炎

【中圖分類號】R446.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2023.13.0094.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.13.031

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）發(fā)病率高，隨著病情進展，肝功能逐漸降低，并誘發(fā)肝癌發(fā)生[1]。核苷酸類藥物抗病毒作用顯著，且口服方便，安全性高。恩替卡韋是臨床常用的核苷酸類藥物，能減輕負性免疫調(diào)節(jié)，且藥物依賴性低[2]。長效干擾素多指聚乙二醇化干擾素，較普通干擾素有更長的半衰期，進而延長藥物有效作用時間[3]。近年來清遠市人民醫(yī)院已將長效干擾素與恩替卡韋聯(lián)合用于CHB患者。既往多采用乙型肝炎表面抗原（HBsAg）定性進行診斷，隨著HBsAg定量檢測技術的出現(xiàn)和發(fā)展，HBsAg定量指標引起臨床重視。既往已有報道顯示，基線HBsAg定量水平可能與療效相關，但臨床對此尚未形成統(tǒng)一認識[4]。有關動態(tài)監(jiān)測HBsAg水平判斷臨床療效的研究也較少。為此，本研究收集60例在清遠市人民醫(yī)院就診的CHB患者臨床資料，探討不同時間點HBsAg定量水平判斷臨床效果的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2021年12月清遠市人民醫(yī)院收治的60例CHB患者為研究對象進行回顧性分析，給予長效干擾素與恩替卡韋聯(lián)合治療。根據(jù)療效是否為臨床治愈分為觀察組（22例，臨床治愈）與對照組（38例，非臨床治愈）。觀察組患者中男性13例，女性9例；年齡34～60歲，平均年齡（51.44±12.65）歲；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）lt;2倍正常上限。對照組患者中男性25例，女性13例；年齡32～60歲，平均年齡（52.01±13.34）歲；ALTlt;2倍正常上限。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)清遠市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。臨床治愈診斷標準：HBV DNA定量lt;20 IU/mL，HBsAg轉(zhuǎn)陰（正常參考范圍0～0.05 IU/mL，gt;0.05 IU/mL表示表面抗原陽性）或抗-HBs陽轉(zhuǎn)（正常參考范圍0～10 IU/mL，gt;10 IU/mL表示有抗體，即抗體陽性），ALTlt;40 U/L[5]。納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[6]中CHB的診斷標準；②患者在接受恩替卡韋治療gt;1年的基礎上加用長效干擾素；③HBsAglt;1 500 IU/mL，HBV-DNAlt;100 IU/mL；④臨床資料完整。排除標準：①合并其他病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病及失代償期肝硬化者；②合并惡性腫瘤者；③有干擾素治療禁忌證者。

1.2 治療方法 兩組患者給予恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237，規(guī)格：0.5 mg/片）口服治療，0.5 mg/次，1次/d，餐后2 h服用。同時給予聚乙二醇干擾素α-2b注射液[廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準字S20160001，規(guī)格：180 μg（60萬 U）∶0.5 mL]行皮下注射，180 μg/次，1次/周。兩組患者均治療48周。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者血清HBsAg水平。采集患者治療前、治療12周、治療24周及治療36周的清晨空腹肘靜脈血3 mL，采用離心機（北京白洋醫(yī)療器械有限公司，京大械備20150013號，型號：BY-LR600型）以2 000 r/min，進行離心10 min后，取上清液送檢。采用全自動化學發(fā)光測定儀（鄭州安圖生物工程股份有限公司，豫械注準20192220577，型號：AutoLumoA2000Plus）以化學發(fā)光法檢測定量血清HBsAg水平。②分析血清HBsAg水平判斷臨床治愈的價值。③比較兩組患者血清HBsAg水平差值。④分析不同時間點血清HBsAg水平差值判斷臨床治愈的價值。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多時間點比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，以受試者操作特征（ROC）曲線分析HBsAg定量水平判斷療效的價值。結(jié)果以曲線下面積（AUC）表示，以AUCgt;0.75表示準確性高。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者各時間點血清HBsAg水平比較 兩組患者治療12周、24周及36周的血清HBsAg水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 各時間點血清HBsAg水平判斷臨床治愈的價值 ROC分析結(jié)果顯示，治療12周、治療24周及治療36周的血清HBsAg水平對判斷臨床治愈具有一定價值，其中治療12周判斷價值最高（AUC=0.758，Plt;0.05），見表2、圖1。

2.3 兩組患者各時間點血清HBsAg水平差值比較 兩組患者差值B和差值C低于差值A，差值C低于差值B，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；觀察組患者差值A、差值B及差值C水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 各時間點血清HBsAg水平差值判斷臨床治愈的價值 ROC分析結(jié)果顯示，差值A判斷臨床治愈的AUC為0.803，見表4、圖2。

3 討論

制HBV DNA聚合酶，阻斷HBV DNA的復制。恩替卡韋可在用藥1 h后達到有效血藥濃度，并維持8～10 h，藥效持久[7]。長效干擾素與其受體結(jié)合后，經(jīng)Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子信號通路，促進2’-5’-寡腺苷合成酶、抗黏液病毒蛋白的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗病毒作用[8]。恩替卡韋和長效干擾素聯(lián)合可經(jīng)不同路徑發(fā)揮治療作用，提高療效。本研究中觀察組共22例患者實現(xiàn)臨床治愈，臨床治愈率為36.67%，仍有較大提升空間。因而，對聯(lián)合用藥的治療效果進行早期預測將有助于指導臨床，及時調(diào)整用藥方案，以改善預后。

HBV DNA能直接反映病毒學應答水平，對評估療效預后具有重要意義[9]。但HBV DNA值受檢測試劑差異影響，結(jié)果敏感度也存在差異性，且近年來有研究顯示，部分患者在HBV DNA轉(zhuǎn)陰后仍經(jīng)HBV血清學指標發(fā)現(xiàn)CHB病毒活動[10]。因此，HBV DNA檢測也具有一定局限性。既往已有研究顯示，血清HBsAg水平與HBV DNA及肝內(nèi)共價閉合環(huán)狀DNA水平具有相關性，通過檢測血清HBsAg水平有助于判斷肝功能狀態(tài)、評估預后，提示血清HBsAg水平與CHB患者抗病毒治療效果相關[11]。本研究結(jié)果也顯示，兩組患者治療12周、24周及36周血清HBsAg水平逐漸降低，且觀察組患者治療12周、24周及36周血清HBsAg水平低于對照組，這提示持續(xù)應用恩替卡韋聯(lián)合長效干擾素有助于改善血清HBsAg水平，提高抗病毒治療效果。本研究ROC分析結(jié)果顯示，各時間點血清HBsAg對判斷臨床治愈具有一定價值，也說明血清HBsAg水平的變化有助于判斷預后。本研究進一步分析顯示，兩組患者差值B和差值C低于差值A，差值C低于差值B，觀察組患者差值A、差值B及差值C水平高于對照組。這提示兩組患者治療12周與治療前血清HBsAg水平差值高于其他各時間點差值，提示血清HBsAg水平呈下降趨勢，CHB患者在接受抗病毒治療后，血清HBsAg水平下降并非勻速，而是主要發(fā)生在治療12周內(nèi)，這可能是由于此期間病毒復制活躍，而對抗病毒藥物具有較高敏感性[12]。且ROC分析結(jié)果顯示，治療12周的血清HBsAg水平與治療前血清HBsAg水平差值對判斷療效的AUC最高。原因在于，隨著治療時間延長，病毒進入免疫耐受期或低復制期，血清HBsAg水平降低速度減緩。這也可能是治療12周的血清HBsAg水平與治療前血清HBsAg水平差值對療效具有較高預測價值的原因。

綜上所述，動態(tài)監(jiān)測血清HBsAg水平有助于判斷CHB患者治療效果，尤其應注意治療12周與治療前血清HBsAg水平差值，對判斷臨床治愈情況具有較高的價值。

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