醋酸亮丙瑞林微球治療中樞性性早熟的臨床療效分析

【摘要】目的 探討醋酸亮丙瑞林微球在控制中樞性性早熟中的價(jià)值，為臨床提供參考。方法 選取2020年9月至2022年1月鄒城市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心收治的100例中樞性性早熟患兒作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。對(duì)照組患兒采用人生長(zhǎng)激素治療，觀察組患兒在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用醋酸亮丙瑞林微球治療。評(píng)估臨床治療效果，并檢測(cè)患兒治療前后性激素及生長(zhǎng)指標(biāo)變化。結(jié)果 觀察組患兒的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（Plt;0.05）。治療后，兩組患兒卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）及雌二醇（E2）水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（Plt;0.05）。治療后，兩組患兒骨齡和生長(zhǎng)速度低于治療前，體質(zhì)量和預(yù)測(cè)終身高高于治療前，且觀察組患兒骨齡和生長(zhǎng)速度低于對(duì)照組，體質(zhì)量和預(yù)測(cè)終身高高于對(duì)照組（Plt;0.05）。結(jié)論 在中樞性性早熟治療中，醋酸亮丙瑞林微球可改善性激素水平，同時(shí)促進(jìn)患兒健康生長(zhǎng)，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】醋酸亮丙瑞林微球；中樞性性早熟；臨床療效；促黃體激素；雌二醇

【中圖分類號(hào)】R725.8 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2023.13.0030.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.13.010

中樞性性早熟作為發(fā)育異常性疾病，由肥胖、遺傳及環(huán)境等多種因素所致，導(dǎo)致女童提前出現(xiàn)乳房發(fā)育、陰毛生長(zhǎng)及身高異常增加等癥狀，若未及時(shí)采取科學(xué)方案控制，不但可導(dǎo)致骨骼異常生長(zhǎng)，增加其心理壓力，而且在患兒成年后期身高會(huì)受限，因此需及時(shí)采取合理方案治療[1]。中樞性性早熟是源于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素的分泌，導(dǎo)致性腺軸功能提前被激活，促使內(nèi)、外生殖器發(fā)育及第二性征的出現(xiàn)，因此臨床認(rèn)為對(duì)于該病可選擇促性腺激素進(jìn)行治療，通過抑制性腺的發(fā)育達(dá)到延緩骨骼發(fā)育的目的。醋酸亮丙瑞林是一種強(qiáng)效促性腺激素釋放類藥物，適應(yīng)證包括性早熟，該藥物可降低腺垂體的敏感性，可減少促黃體生成素分泌，但臨床對(duì)其用藥方案尚未達(dá)成共識(shí)[2]。為明確其具體治療價(jià)值，本研究選取100例確診為中樞性性早熟的患兒展開對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年9月至2022年1月鄒城市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心收治的100例中樞性性早熟患兒作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組50例。觀察組患兒均為女性；年齡6～7歲，平均年齡（6.42±0.24）歲；病程6～24個(gè)月，平均病程（14.42±4.42）個(gè)月；乳房Tanner分期[3]：Ⅱ期32例，Ⅲ期18例。對(duì)照組患兒均為女性；年齡6～8歲，平均年齡（6.58±0.11）歲；病程6～25個(gè)月，平均病程（14.84±4.34）個(gè)月；乳房Tanner分期：Ⅱ期33例，Ⅲ期17例。兩組患兒的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)鄒城市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒法定監(jiān)護(hù)人知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《性早熟診療指南（試行）》[4]有關(guān)中樞性性早熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且B超檢查顯示子宮容積在3 cm×3 cm以上者；②滿足用藥指征；③卵巢容積在1 mL以上；④子宮肌瘤lt;5 cm；⑤卵泡個(gè)數(shù)gt;4個(gè)；⑥發(fā)病年齡≤8歲；⑦骨齡評(píng)估lt;10歲；⑧血清雌激素水平達(dá)到青春期（5～40 mmol/L）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究藥物過敏者；②合并生殖細(xì)胞腫瘤者；③合并嚴(yán)重臟器組織損傷者；④繼發(fā)性中樞性性早熟者；⑤甲狀腺功能及生殖系統(tǒng)發(fā)育不全者；⑥顱內(nèi)占位性病變者；⑦性腺、腎上腺疾病者。

1.2 治療方法 對(duì)照組患兒采用人生長(zhǎng)激素（長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20010032，規(guī)格：4.0 IU/1.33 mg，1.0 mL/瓶）治療，皮下注射0.1～0.15 IU/kg，1次/d。觀察組患兒在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用醋酸亮丙瑞林微球（上海麗珠制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093852，規(guī)格：3.75 mg/支）治療，皮下注射100 μg/kg，每隔4周注射1次。兩組患兒持續(xù)治療1年。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患兒臨床療效。治療后根據(jù)患兒身體各項(xiàng)功能恢復(fù)情況評(píng)價(jià)臨床療效，顯效：患兒療效指數(shù)gt;90%；有效：患兒療效指數(shù)40%～90%；無效：患兒療效指數(shù)lt;40%。療效指數(shù)=（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分×100%，癥狀積分采用Likert 4級(jí)量表評(píng)價(jià)，分值0～3分，得分越高則臨床癥狀越嚴(yán)重[5]。②比較兩組患兒生長(zhǎng)激素水平。于治療前后采集患兒空腹肘正中靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心15 min，取血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）及雌二醇（E2）水平。③比較兩組患兒生長(zhǎng)指標(biāo)。治療前后根據(jù)骨齡（通過X線片進(jìn)行測(cè)量，以腕骨年齡為參考）、體質(zhì)量、預(yù)測(cè)終身高（采用中國(guó)0～18歲兒童生長(zhǎng)曲線圖[6]，根據(jù)當(dāng)前身高推測(cè)未來身高）、生長(zhǎng)速度[生長(zhǎng)速度（cm/年）=兩次測(cè)量身高差（cm）/兩次測(cè)量時(shí)間差（月）×12]等評(píng)價(jià)生長(zhǎng)指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，等級(jí)資料比較行秩和檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 觀察組患兒的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患兒性激素水平比較 治療前，兩組患兒FSH、LH及E2水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患兒FSH、LH及E2水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患兒生長(zhǎng)指標(biāo)比較 治療前，兩組患兒骨齡、體質(zhì)量、預(yù)測(cè)終身高及生長(zhǎng)速度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患兒骨齡和生長(zhǎng)速度低于治療前，體質(zhì)量和預(yù)測(cè)終身高高于治療前，且觀察組患兒骨齡和生長(zhǎng)速度低于對(duì)照組，體質(zhì)量和預(yù)測(cè)終身高高于對(duì)照，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

3 討論

性早熟是性激素水平升高、骨骼提前發(fā)育成熟，導(dǎo)致患兒身材矮小、影響正常的生長(zhǎng)發(fā)育[7]。特別是女童在發(fā)生性早熟后會(huì)因月經(jīng)初潮提前到來而出現(xiàn)焦慮、抑郁等不良心理狀態(tài)，因此臨床需在確診后及時(shí)對(duì)該病展開治療[8]。性早熟作為青春期發(fā)育領(lǐng)域的重要疾病之一，隨著全球經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，性早熟女童持續(xù)增多，部分發(fā)達(dá)國(guó)家性早熟發(fā)生率為0.41%，而中國(guó)等發(fā)展中國(guó)家性早熟發(fā)生率也逐年升高，我國(guó)性早熟發(fā)生率約0.43%。及早選擇合理方案治療對(duì)提高性早熟患兒生活質(zhì)量、身心健康狀態(tài)有積極作用[9]。

臨床對(duì)女童性早熟的治療多以抑制成熟、促進(jìn)生長(zhǎng)為主，而促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）被臨床證實(shí)可有效控制女童性早熟病情，進(jìn)入機(jī)體后通過與垂體促性腺激素釋放激素（GnRH）受體結(jié)合，可降低垂體對(duì)內(nèi)源性GnRHa的反應(yīng)，亦可減少性激素的分泌[10]。其次，GnRHa類藥物可通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）的活動(dòng)，延緩青春期的進(jìn)展，在延緩骨成熟的同時(shí)延長(zhǎng)其生長(zhǎng)周期，達(dá)到改善體質(zhì)量及骨齡的目的。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，F(xiàn)SH、LH及E2水平明顯低于對(duì)照組，而骨齡、生長(zhǎng)速度相較于對(duì)照組降低；體質(zhì)量、預(yù)測(cè)終身高相較于對(duì)照組升高，由此證實(shí)醋酸亮丙瑞林微球可明顯控制中樞性性早熟患兒病情，亦可減少疾病對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育情況的影響。分析原因，醋酸亮丙瑞林作為一種GnRHa藥物，既往多被應(yīng)用在前列腺癌、子宮肌瘤及子宮內(nèi)膜異位癥等疾病治療中，通過促進(jìn)腦垂體的發(fā)育，可對(duì)促黃體生成激素受體產(chǎn)生較強(qiáng)的親和力，而被應(yīng)用在中樞性性早熟治療中可通過利用激素負(fù)反饋機(jī)制來抑制患兒垂體-性腺功能的發(fā)育，亦可減少腦垂體對(duì)促性腺激素的敏感程度，達(dá)到減少促黃體生成素分泌、卵泡刺激素分泌的作用，從而達(dá)到控制機(jī)體內(nèi)E2水平的目的。其中性激素指標(biāo)可直接反映機(jī)體內(nèi)各性器官的生長(zhǎng)發(fā)育情況，通過對(duì)性激素指標(biāo)的觀察及分析，可準(zhǔn)確掌握患兒疾病進(jìn)展及控制情況。FSH、LH屬于糖蛋白激素，由垂體前葉嗜堿性細(xì)胞分泌而成，可有效促進(jìn)排卵、卵泡的生成及子宮的正常發(fā)育；E2作為一種天然雌激素，由成熟卵泡分泌而成，可促進(jìn)性器官的發(fā)育，通過降低FSH、LH及E2水平，達(dá)到延緩性發(fā)育的目的[11-12]。醋酸亮丙瑞林在臨床治療期間可有效控制、調(diào)節(jié)雌激素水平的發(fā)展，從而抑制患兒第二性征的發(fā)育及骨骼融合時(shí)間；其次，該藥物可延緩患兒生長(zhǎng)速度及骨齡發(fā)育，在用藥后患兒可明顯感受到乳房回縮，而出現(xiàn)初潮的患兒則會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)停止的情況，在性早熟治療中有積極作用。在性早熟治療中選擇醋酸亮丙瑞林，通過在機(jī)體內(nèi)注射載藥微球可提高藥物穩(wěn)定性，且在注射后不會(huì)對(duì)機(jī)體其他組織造成損傷，同時(shí)醋酸鹽在常溫情況下穩(wěn)定性更高，而給藥后大多經(jīng)腎臟排出體外，因此安全性較高，不會(huì)對(duì)治療效果及患兒依從性產(chǎn)生較大影響。最后，醋酸亮丙瑞林屬于微囊型藥物緩釋劑，可以發(fā)揮靶向、長(zhǎng)效、穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)，在進(jìn)入體內(nèi)通過靶向性結(jié)合而將藥物釋放在需要的位置，最大程度提高藥物濃度，確保整體治療效果[13]。

綜上所述，醋酸亮丙瑞林微球在控制中樞性性早熟患兒病情中效果明顯，通過降低性激素水平，達(dá)到改善預(yù)后效果的目的。

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