銅催化的分子內(nèi)環(huán)化合成2,3-二芳基吲哚

摘" " " 要： 吲哚類結(jié)構(gòu)單元廣泛存在許多生物活性天然產(chǎn)物及藥物分子中，并作為重要的合成砌塊在復(fù)雜天然產(chǎn)物合成中得到廣泛應(yīng)用，因而高效高選擇性地合成吲哚及其衍生物受到了有機合成化學(xué)家們關(guān)注。闡述在銅與配體、堿的作用下，（E）-2-（2-（亞芐基氨基）苯基）-2-（吡啶-2-基）乙酸甲酯發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化得到二氫吲哚，再通過脫去一分子甲酸甲酯合成2，3-二芳基吲哚類化合物。該方法能高區(qū)域選擇性得到2，3-二芳基吲哚，且操作簡單、條件溫和。

關(guān)" 鍵" 詞：2，3-二芳基吲哚；銅催化；分子內(nèi)環(huán)化；吲哚

中圖分類號：O625.63" " " "文獻標(biāo)識碼： A" " "文章編號： 1004-0935（2023）06-0818-04

吲哚類化合物是多種天然產(chǎn)物、藥物和農(nóng)用化學(xué)品的基本結(jié)構(gòu)單元[1]。因此，高效合成該類骨架結(jié)構(gòu)引起了化學(xué)家們的關(guān)注，并且已經(jīng)報道了許多制備官能化吲哚的有用方法[2-5]，如過渡金屬催化的交叉脫氫偶聯(lián)（CDC）反應(yīng)[6]以及定向基團輔助的分子間C—H活化[7]和其他等方法如Fisher吲哚合成、硝基苯衍生物出發(fā)合成吲哚、苯胺衍生物出發(fā)合成吲哚、2-疊氮基-3-芳基丙烯酸酯環(huán)合得到2-羧酸吲哚衍生物等[8-11]已成為其合成的有力工具。盡管取得了這些令人高興的進展，但以高度區(qū)域選擇性的方式合成2，3-二芳基取代的吲哚仍然具有巨大的挑戰(zhàn)性。另外，（E）-2-（2-（亞芐基氨基）苯基）-2-乙酸酯是一類很容易發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化從而構(gòu)建吲哚啉衍生物的化合物。2009年，SMITH[12]小組報道了奎寧衍生的季銨鹽作催化的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，以高產(chǎn)率和高對映選擇性地合成了一種功能化二氫吲哚衍生物。反應(yīng)機理研究表明，該催化體系可能構(gòu)成尚未描述的少數(shù)催化不對稱電環(huán)過程之一，這樣的轉(zhuǎn)變也為不對稱電環(huán)反應(yīng)提供了潛力。2014年，ZHOU[13]等繼續(xù)報道了一個罕見的涉及不對稱三重催化的一鍋法過程，關(guān)鍵步驟是功能化酮亞胺的不對稱電環(huán)反應(yīng)。該反應(yīng)過程的底物通過在兩步過程中原位獲得的，該過程涉及用鈀-碳催化劑氫化硝基芳烴從而產(chǎn)生芳基胺，然后在布朗斯特酸催化下，芳基胺與靛紅衍生物原位形成酮亞胺。電環(huán)化由雙功能手性布朗斯特堿/氫鍵供體催化劑催化，能以良好的化學(xué)收率和優(yōu)異的對映選擇性得到含有螺環(huán)吲哚啉衍生物。2015年SMITH[14]小組繼續(xù)報道了一種催化對映選擇性合成具有兩個不對稱中心的二氫吲哚的方法，其中一個是全碳四元中心。在CsOH·H2O 和奎寧衍生的季銨鹽的存在下，該反應(yīng)以高的產(chǎn)率、優(yōu)異的非對映選擇性和對映選擇性順利進行。機理研究表明，通過銨鹽與陰離子反應(yīng)產(chǎn)物去質(zhì)子化產(chǎn)生的兩性離子奎寧衍生物被確定為關(guān)鍵催化物質(zhì)，并概述了質(zhì)子化在對映選擇性過程中的作用。證明了該此反應(yīng)完全發(fā)生在有機相內(nèi)。因此，該反應(yīng)可以更好地描述為相轉(zhuǎn)移引發(fā)的過程，而不是相轉(zhuǎn)移催化的過程，研究結(jié)果對隨后的其他相轉(zhuǎn)移介導(dǎo)反應(yīng)的機制途徑產(chǎn)生影響。

根據(jù)已有的文獻報道，設(shè)想在銅和配體催化下，在堿存在下，（E）-2-（2-（亞芐基氨基）苯基）-2-（吡" " 啶-2-基）乙酸甲酯可以形成中間體I，再與分子內(nèi)的亞胺發(fā)生加成反應(yīng)得到中間體II，之后中間體II在堿的作用下，脫去了一分子甲酸甲酯，從而得到" "2-苯基-3-吡啶基吲哚A，如圖 1所示。

1nbsp; 實驗部分

1.1" 實驗試劑與儀器

試劑：2-氟硝基苯、2-吡啶乙酸甲酯、氫化鈉、鈀/碳（10%）、氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅、醋酸銅、三氟甲磺酸銅、N，N-二甲基甲酰胺、硫酸銅、氫氧化鉀、二氯亞砜、四氫呋喃、甲醇、甲苯、二氯甲烷、乙腈、濃硫酸、甲醇、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、乙酸乙酯、氯化鈉。除特殊說明外，所用試劑均為國產(chǎn)分析純?nèi)軇?，按照常?guī)方法處理。

儀器：磁力加熱攪拌器、BruckerSF-400 MHz 核磁共振儀、電熱恒溫油浴鍋、攪拌低溫恒溫水槽、分析天平、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、高分辨質(zhì)譜儀。

1.2" 實驗步驟

1.2.1" 化合物 1a 的合成

向一個干燥的50 mL圓底燒瓶中依次加入2-（吡啶-2-基）乙酸（50 mmol， 1.0 eq.）、20 mL無水甲醇，緩慢滴加1 mL濃硫酸，加料完全后，混合體系在50 ℃下反應(yīng)。TLC監(jiān)測，反應(yīng)完全之后，用15 mL飽和的碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，直到無氣泡產(chǎn)生為止，并用乙酸乙酯（3×15 mL）萃取，合并有機相，有機層依次用水、飽和食鹽水溶液洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾除去溶劑，所得化合物B無需純化，保存可直接用于下一步反應(yīng)。具體過程見式（1）。

向NaH（600 mg，15 mmol）的DMF（5 mL）溶液中緩慢滴加2-吡啶乙酸甲酯B的DMF（5 mL） （1.7 g，11.2 mmol）溶液。室溫下攪拌30 min后，冰水浴冷卻下緩慢加入2-氟硝基苯A （1.00 mL，10.0 mmol），室溫下攪拌反應(yīng)24 h。TLC監(jiān)測，反應(yīng)完全之后，用10%的鹽酸溶液（15 mL）淬滅反應(yīng)，并用二氯甲烷（3×15 mL）萃取。合并有機層，有機相用無水Na2SO4干燥，過濾，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化（石油醚、乙酸乙酯比例為30∶1），得到化合物C，為亮黃色油狀物（1.23g，45%）。具體過程見" " 式（2）。

將鈀/碳（82 mg）加入到化合物C（735.2 mg，2.7 mmol）的甲醇溶液（20 mL）中，氫氣壓力下加熱攪拌反應(yīng)4 h，TLC監(jiān)測，反應(yīng)完全之后，反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，并用MeOH（3×5 mL）洗滌。濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾除去甲醇溶劑得到化合物淺色固體D（654.2 mg，2.7 mmol），產(chǎn)物無需進一步純化，可直接用于下一步反應(yīng)。

將苯甲醛E（3.24 mmol，1.2 eq.）添加到溶于甲苯（15 mL）的2-（2-氨基苯基）-2-（吡啶-2-基）乙酸甲酯D溶液中，隨后再加入烘干的硫酸鎂（5.0 eq.）。在室溫下攪拌反應(yīng)15 h，TLC監(jiān)測，直到D被消耗完全。過濾除去固體，用少量甲苯洗滌2次，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化得到淡黃色固體1a。具體過程見" "式（3）。

1.2.2" 化合物 2a 的合成

合成化合物 2a具體過程見式（4）。

取一干燥的反應(yīng)試管，加入攪拌子，酒精燈烘烤，抽干冷卻，依次加入1a （0.1 mmol）、醋酸銅（0.01 mmol， 摩爾分數(shù)10%）、配體1，10-菲啰啉水和物（0.012 mmol，摩爾分數(shù)12%）、氫氧化鉀" "（0.15 mmol，1.5 eq.），氬氣置換，再加入2 mL THF，體系于 30" ℃下反應(yīng)。TLC監(jiān)測進行，原料消失后，停止反應(yīng)，反應(yīng)混合液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾除去溶劑，再用乙酸乙酯萃取，依次用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，有機相用無水Na2SO4干燥，過濾，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化得白色固體 2a。1H NMR（400 MHZ，DMSO-d6）： δ 10.55（s， 1H）， 8.52（d，J = 4.72 Hz， 1H）， 7.94 （d，J = 7.96 Hz， 1H）， 7.49-7.41 （m， 3H）， 7.34-7.23 （m， 4H）， 7.12 （d，J = 7.96 Hz， 1H）， 7.07-7.02 （m， 2H）， 6.99-6.95 （m， 1H）. HRMS calcd for C19H15N2 [M+H]+： 271.1230， found： 271.1234。

2" 實驗數(shù)據(jù)與分析

反應(yīng)條件的篩選結(jié)果如表1所示。由表1可知，當(dāng)使用摩爾分數(shù)10%的氯化亞銅作為催化劑、摩爾分數(shù)12%的1，10-菲啰啉-水和物作為配體、1.5 eq.氫氧化鉀作為堿、2 mL乙腈作為溶劑時，在30 ℃反應(yīng)72 h后發(fā)現(xiàn)，可以以44%的化學(xué)產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物 2a。

為了探究該反應(yīng)中金屬催化劑銅是否是必須的，嘗試了在相同條件下，不加氯化亞銅和配體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)很難進行。為了進一步提高反應(yīng)的產(chǎn)物產(chǎn)率，研究了不同的銅對反應(yīng)的影響，結(jié)果表明，當(dāng)使用溴化亞銅時，可以以42%的化學(xué)產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物 2a；當(dāng)使用碘化亞銅時，化學(xué)收率更高一些，能以51%的化學(xué)產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物2a。繼而也篩選了二價銅對反應(yīng)的影響，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用醋酸銅作為催化劑時，可以以59%的化學(xué)產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物2a，而其他二價銅，如硫酸銅、三氟甲磺酸銅都不能得到更好的結(jié)果，分別得到48%和41%的化學(xué)收率。有機合成反應(yīng)中的溶劑通常對反應(yīng)有比較大的影響，為進一步提高反應(yīng)的化學(xué)產(chǎn)率，對反應(yīng)溶劑進行了篩選，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用四氫呋喃作為溶劑時，反應(yīng)能在5 h完成，同時化學(xué)產(chǎn)率可以達到81%。其他如二氯甲烷、甲苯和乙酸乙酯作為溶劑時，雖然反應(yīng)都能夠進行，但都只能分別得到49%、51%和70%的化學(xué)收率。最終得到最優(yōu)條件為：以醋酸銅（摩爾分數(shù)10%）作為催化劑，1，10-菲啰啉-水和物（摩爾分數(shù)12%）作為配體，氫氧化鉀（1.5 eq. ）作為堿，2 mL四氫呋喃作為溶劑。

3" 結(jié) 論

本文研究了從通過幾步反應(yīng)合成（E）-2-（2-（亞芐基氨基）苯基）-2-（吡啶-2-基）乙酸甲酯，在銅和配體催化下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化，再脫去甲酸甲酯后得到" 2，3-二芳基吲哚，經(jīng)過對金屬銅和反應(yīng)溶劑的條件優(yōu)化，反應(yīng)能夠得到高達81%的化學(xué)產(chǎn)率。

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Abstract：" Indoles are widely found in many biologically active natural products and drug molecules， and have been widely used as important synthetic building blocks in the synthesis of complex natural products. Therefore， the efficient and selective synthesis of indole and its derivatives has attracted the attention of organic synthetic chemists.In this paper， the intramolecular cyclization of （E）-2-（2-（benzylideneamino）phenyl）-2-（pyridin-2-yl）ac-etate methyl ester under the action of copper， ligand and base to obtain indoline， and then synthesis of 2，3-diarylindole by removing one molecule of methyl formate were introduced. The method can obtain 2，3-diarylindole with high regioselectivity， and the operation is simple and the conditions are mild.

Key words：" 2，3-Diarylindole; Copper catalysis; Intramolecular cyclization; Indole