睡眠對恐懼學(xué)習(xí)的影響及其認(rèn)知神經(jīng)機制

摘" 要" 睡眠問題可能會誘發(fā)恐懼相關(guān)情緒障礙（焦慮、創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙、恐怖癥等）， 研究睡眠影響恐懼學(xué)習(xí)的認(rèn)知神經(jīng)機制， 有助于增強對恐懼相關(guān)情緒障礙的預(yù)測、診斷和治療。以往研究表明睡眠剝奪影響恐懼習(xí)得和消退主要是通過抑制vmPFC活動， 阻礙其與杏仁核的功能連接， 從而導(dǎo)致恐懼習(xí)得增強或是消退學(xué)習(xí)受損。進一步研究發(fā)現(xiàn)睡眠不同階段對恐懼學(xué)習(xí)相關(guān)腦區(qū)有獨特的影響： 剝奪（缺乏）快速眼動睡眠會抑制vmPFC活動、增強杏仁核、海馬激活， 導(dǎo)致恐懼習(xí)得增強， 消退學(xué)習(xí)受損， 此外邊緣皮層的功能連接減少破壞了記憶鞏固（恐懼記憶和消退記憶）; 而慢波睡眠主要與海馬變化有關(guān)， 慢波睡眠期間進行目標(biāo)記憶重激活可促進恐懼消退學(xué)習(xí)。未來研究需要增加睡眠影響恐懼泛化的神經(jīng)機制研究、及晝夜節(jié)律中斷對恐懼消退的影響， 以及關(guān)注動物睡眠研究向人類睡眠研究轉(zhuǎn)化中存在的問題。

關(guān)鍵詞" 恐懼習(xí)得， 恐懼泛化， 恐懼消退， 快速眼動睡眠， 慢波睡眠， 睡眠剝奪， 睡眠障礙

分類號" B845

1" 引言

恐懼（fear）是人和動物的基本情緒之一， 在人類生存和適應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。但是， 過度的恐懼會給人類帶來諸多不利影響， 例如， 過度焦慮， 甚至出現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder， PTSD）等一系列身心疾病。所以， 當(dāng)經(jīng)歷恐懼這類消極情緒后， 人們會采取何種措施？“去睡一覺， 第二天你會感覺好些?！狈从沉舜蠖鄶?shù)人的選擇， 但睡眠真的可以幫助我們忘記恐懼經(jīng)歷嗎？還是鞏固了這些記憶？本文通過梳理已有研究， 從認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的角度介紹睡眠對恐懼學(xué)習(xí)的影響。

2" 睡眠剝奪影響恐懼學(xué)習(xí)的認(rèn)知神經(jīng)機制

2.1nbsp; 恐懼學(xué)習(xí)的認(rèn)知神經(jīng)機制

恐懼學(xué)習(xí)包括恐懼習(xí)得、消退和泛化等不同加工階段?，F(xiàn)有恐懼相關(guān)研究常使用恐懼條件反射范式（fear conditioning）對上述階段的心理及認(rèn)知神經(jīng)機制進行系統(tǒng)探究。在該范式中， 一個中性刺激（如大圓圈圖片， conditioned stimulus， CS）與無條件恐懼刺激（如電擊， unconditioned stimulus， US）配對出現(xiàn)， 使CS獲得了獨自喚起恐懼反應(yīng)的能力， 稱為“恐懼習(xí)得（fear acquisition）”。習(xí)得恐懼的CS稱為CS+， 代表威脅刺激; 另一個未與US匹配的CS稱為CS?， 代表安全刺激。隨后， CS+在不與US配對的情況下重復(fù)出現(xiàn)， 個體對CS+的恐懼反應(yīng)逐漸降低， 即形成“恐懼消退” （fear extinction）。此外與CS+相似的刺激（如小圓圈圖片）不匹配US也可以引起恐懼反應(yīng)時， 則發(fā)生了“恐懼泛化” （fear generalization）， 該刺激稱為泛化刺激（generalization stimulus， GS）。

恐懼習(xí)得主要由杏仁核、腦島、前扣帶回（anterior cingulate cortex， ACC）和海馬等區(qū)域參與（Greco amp; Liberzon， 2016）; Fullana等人（2016）元分析進一步證實恐懼習(xí)得期間ACC、內(nèi)側(cè)前額葉皮層（medial prefrontal cortex， mPFC）和前腦島皮層（anterior insular cortex， AIC）， 以及額外的皮層區(qū)域（輔助運動區(qū)、背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex， dlPFC）和楔前葉）、腹側(cè)紋狀體和中腦的大規(guī)模激活（CS+ gt; CS?）; 而在雙側(cè)頂內(nèi)溝、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層（ventromedial prefrontal cortex， vmPFC）和左海馬表現(xiàn)出負(fù)激活（CS+ lt; CS?）。

恐懼消退學(xué)習(xí)腦激活模式類似于習(xí)得階段， 主要涉及與威脅評估和經(jīng)驗有關(guān)的大腦區(qū)域的一致激活， 包括背外側(cè)前扣帶回（dorsal anterior cingulate cortex， dACC）和AIC （Fullana et al.， 2018; Tovote et al.， 2015）。該腦區(qū)與負(fù)面情緒狀態(tài)的激發(fā)有顯著聯(lián)系， 包括與威脅有關(guān)的預(yù)期焦慮。此外， 恐懼消退的研究表明， 杏仁核對安全學(xué)習(xí)也至關(guān)重要（Greco amp; Liberzon， 2016）。消退回憶測試中， 相關(guān)研究的元分析得到了與恐懼消退重疊的腦區(qū)結(jié)果（Fullana et al.， 2018）。其中vmPFC是回憶安全刺激的一個重要區(qū)域（Greco amp; Liberzon， 2016）。但當(dāng)研究直接將已消退的威脅刺激與未消退的威脅刺激進行比較時（即在習(xí)得階段習(xí)得2類CS+， 而在消退時只消退其中一類， 將已消退的CS+ （extinction）與未消退的CS+ （un-extinction）比較）， 在dlPFC以及海馬在內(nèi)的區(qū)域觀察到更一致的激活。一種可能性是， 在消退回憶中的dlPFC與在消退學(xué)習(xí)中的vmPFC具有類似的作用（即抑制皮層下反應(yīng)）; 另一種可能是回憶過程中消退記憶（相對于恐懼記憶）提取依賴于dlPFC （Fullana et al.， 2018）。

針對恐懼泛化， Webler等人（2021）應(yīng)用泛化梯度探究隨著呈現(xiàn)的泛化刺激（GS）與CS+相似度增加（或減少）而逐漸增強（或減弱）的大腦激活， 元分析結(jié)果表明當(dāng)GS與CS+的相似度增加時， 帶狀蓋網(wǎng)絡(luò)（cingulo-opercular; 包括前腦島、dACC、丘腦）、額頂區(qū)（dlPFC、外側(cè)前額葉皮層和頂下小葉）、紋狀體?丘腦區(qū)和中腦區(qū)（藍斑（Locus Coeruleus， LC）、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、腹側(cè)被蓋區(qū)）激活增強; 而在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default-mode network， DMN）相關(guān)的區(qū)域（vmPFC、海馬、顳中回、角回）和杏仁核出現(xiàn)激活下降。

2.2" 睡眠剝奪后腦機制變化

在睡眠研究中， 常通過剝奪睡眠時間來操縱睡眠這一變量， 包含對快速眼動睡眠（rapid eye movement sleep， REM）和慢波睡眠（slow-wave sleep， SWS）的剝奪。睡眠剝奪研究發(fā)現(xiàn)急性完全睡眠剝奪（指實驗中快速的剝奪其睡眠， 持續(xù)24小時及以上）會顯著降低大腦額頂葉注意網(wǎng)絡(luò)（前額葉皮層和頂葉內(nèi)溝） （Ma et al.， 2015; Javaheripour et al.， 2019）和顯著網(wǎng)絡(luò)（salience network， AIC和dACC）的激活（Ma et al.， 2015）; 并且導(dǎo)致額葉皮層功能連通性（functional connectivity， FC）數(shù)量和強度的顯著減少（Mukli et al.， 2021）; 也會改變DMN內(nèi)部連接， 降低其網(wǎng)絡(luò)完整性， DMN單個節(jié)點（尤其在中線前后處）之間的連接性下降（Krause et al.， 2017）。此外睡眠剝奪（或不足）后， 靜息狀態(tài)下， 杏仁核與調(diào)節(jié)和執(zhí)行區(qū)域dlPFC和ACC連接減少， 與后扣帶皮層和楔前葉連接增加（Krause et al.， 2017）。

而根據(jù)上述恐懼學(xué)習(xí)階段認(rèn)知神經(jīng)機制可知其主要與杏仁核、dACC、腦島、額頂區(qū)（dlPFC、外側(cè)前額葉皮層和頂下小葉）以及DMN網(wǎng)絡(luò)（vmPFC、dlPFC和海馬）密切相關(guān)。因此睡眠剝奪可能會加劇這些腦區(qū)變化， 從而影響恐懼學(xué)習(xí)。

2.3" 睡眠剝奪對恐懼學(xué)習(xí)的影響

2.3.1" 睡眠剝奪增強恐懼習(xí)得

睡眠剝奪后杏仁核激活增強， vmPFC活動減弱， 杏仁核?vmPFC功能連接減弱， 恐懼習(xí)得增強（Feng et al.， 2018; Jung amp; Noh， 2021）。在健康人類研究中Feng等人（2018）發(fā)現(xiàn)在24小時完全睡眠剝奪后， 恐懼習(xí)得階段， 剝奪睡眠組較對照組表現(xiàn)出更強的主觀（恐懼評分）和客觀（皮膚電反應(yīng)）恐懼反應(yīng)。然而馮攀和鄭涌（2015）綜述提及的動物研究認(rèn)為睡眠剝奪損害了恐懼習(xí)得， 表現(xiàn)為睡眠剝奪后大鼠更少僵直反應(yīng)（Pinho et al.， 2013）。研究結(jié)果矛盾的首要原因是動物研究和人類研究存在差異。Pires等人（2016）綜述動物睡眠和焦慮相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)其和人類結(jié)果相反， 使用動物模型評估睡眠剝奪與焦慮之間的關(guān)系缺乏向人類轉(zhuǎn)化的適用性。

但新近動物研究結(jié)果與上述研究（Pinho et al.， 2013）也相矛盾。Jung和Noh （2021）利用“倒轉(zhuǎn)花盆技術(shù)” （inverted flower pot technique）對青春期雌性大鼠進行睡眠剝奪， 發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪后的大鼠在恐懼習(xí)得中表現(xiàn)出更多的僵直反應(yīng)， 恐懼習(xí)得更強。兩個動物研究結(jié)果矛盾可能是因為動物選取差異， Pinho等人（2013）選用的是雄性成年大鼠， 性別以及發(fā)展階段（成年期和青春期）的差異也會影響恐懼習(xí)得。其次實驗處理不同， 最大區(qū)別在于睡眠剝奪階段不同， 需要注意的是“倒轉(zhuǎn)花盆技術(shù)”剝奪的是REM睡眠階段， 但在Pinho等人（2013）研究中為完全剝奪72小時睡眠。因此兩個結(jié)果的不一致也可能是睡眠階段特異性導(dǎo)致的。

2.3.2" 睡眠剝奪減弱恐懼記憶鞏固

在恐懼記憶鞏固期間剝奪睡眠， 海馬和杏仁核活動受阻， 對恐懼記憶的鞏固減弱， 在之后測試中恐懼表達減弱（馮攀， 鄭涌， 2015; Montes- Rodríguez et al.， 2019）。Montes-Rodríguez等人（2019）完全剝奪雄性Wistar大鼠在恐懼記憶鞏固期間24小時睡眠， 阻斷了海馬和杏仁核中相關(guān)的c-Fos活動， 損害了恐懼回憶檢索; 而Jung和Noh （2021）對雌性大鼠在恐懼習(xí)得后剝奪48小時REM睡眠， 發(fā)現(xiàn)與對照組在恐懼表達上無差異。結(jié)果矛盾可能是因為睡眠階段特異性導(dǎo)致， 完全睡眠剝奪包含對慢波睡眠剝奪， 而慢波睡眠主要與記憶鞏固相關(guān)（Pace-Schott et al.， 2015a）。

2.3.3" 睡眠剝奪導(dǎo)致恐懼消退受損

恐懼消退前的睡眠剝奪， 導(dǎo)致消退受損。健康人成功習(xí)得恐懼后剝奪睡眠， 發(fā)現(xiàn)其在隨后恐懼消退階段與對照組在恐懼消退速度和強度無顯著差異（Straus et al.， 2017）。但睡眠剝奪組腦區(qū)上無明顯的神經(jīng)活動， 而對照組激活恐懼表達和消退的神經(jīng)區(qū)域; 并且回憶測試時睡眠剝奪組消退記憶受損， 已消退刺激在消退回憶階段恐懼表達依舊很強; 同時激活杏仁核、dACC、海馬和丘腦等恐懼表達和消退相關(guān)腦區(qū)（Seo et al.， 2021; Steele et al.， 2017）。說明睡眠剝奪損害恐懼消退， 導(dǎo)致消退延遲， 恐懼記憶和消退記憶競爭在回憶階段才出現(xiàn)。消退學(xué)習(xí)后完全剝奪睡眠并沒有影響消退記憶， 回憶測試時睡眠剝奪組與正常睡眠組無顯著差異（Pace-Schott et al.， 2009; Straus et al.， 2017）。

2.3.4" 睡眠剝奪增強恐懼泛化

恐懼泛化階段前睡眠剝奪， 對安全刺激恐懼增加導(dǎo)致泛化程度增強。Zenses等人（2020）使用面孔作為CS， CS+和CS?刺激之間的變體作為GS。在12小時睡眠剝奪后， 安全刺激主觀威脅預(yù)期顯著高于對照組; 且睡眠剝奪組在右側(cè)海馬和vmPFC的激活明顯低于對照組（Lerner et al.， 2021）。

2.3.5" 睡眠剝奪對恐懼學(xué)習(xí)不同階段影響具有特異性的原因

上述睡眠剝奪對恐懼學(xué)習(xí)影響出現(xiàn)不一致結(jié)果， 是因為恐懼學(xué)習(xí)階段的特異性：習(xí)得和消退關(guān)注的是威脅刺激（CS+）和安全刺激（CS?）差異。所以當(dāng)睡眠剝奪后vmPFC、海馬活動減弱， 對CS?學(xué)習(xí)減弱; 杏仁核與額葉連接減少， 對CS+反應(yīng)抑制減弱; CS+與CS?差異增大， 就表現(xiàn)出相反結(jié)果：習(xí)得增強和消退受損。但對于記憶鞏固而言， 睡眠剝奪影響海馬以及杏仁核活動破壞恐懼記憶鞏固， 因此才會在記憶鞏固后的提取階段表現(xiàn)出恐懼表達減弱（恐懼記憶鞏固后的再測試）。其次泛化階段關(guān)注GS與CS+/?差異， 泛化前睡眠剝奪導(dǎo)致恐懼記憶受損， 所以可能模糊CS記憶， 對CS+反應(yīng)降低而對CS?反應(yīng)增強。睡眠剝奪的參與者在面對之前被認(rèn)為是安全的刺激時有更高的恐懼感， 從而導(dǎo)致恐懼泛化（Zenses et al.， 2020）。

綜上所述， 睡眠剝奪影響恐懼習(xí)得、消退及泛化主要是通過抑制vmPFC活動， 阻礙其與杏仁核的功能連接， 導(dǎo)致安全學(xué)習(xí)受損無法抑制對威脅刺激的恐懼， 從而使恐懼習(xí)得增強， 消退失敗或是泛化增強。而在記憶鞏固階段睡眠剝奪， 則是損害了杏仁核和海馬的活動， 使得恐懼記憶受損。然而睡眠不同階段的特異性仍未清楚， 是消退前慢波睡眠減少導(dǎo)致對安全刺激的反應(yīng)增加（Schenker et al.， 2021）， 還是REM睡眠剝奪導(dǎo)致恐懼習(xí)得增強（Menz et al.， 2016）。故下文將對睡眠不同階段（快速眼動睡眠、慢波睡眠）影響恐懼學(xué)習(xí)的認(rèn)知神經(jīng)機制研究進行詳細(xì)描述， 并在臨床應(yīng)用部分補充失眠障礙患者（Insomnia Disorder， ID）相關(guān)研究， 最后根據(jù)當(dāng)前研究不足， 討論未來研究方向。

3" 睡眠不同階段影響恐懼學(xué)習(xí)的認(rèn)知神經(jīng)機制

睡眠有助于情緒記憶的持久鞏固和處理（He et al.， 2015; Murkar amp; de Koninck， 2018; Schenker et al.， 2021）， 可劃為非快速眼動（non-rapid eye movement， NREM）和快速眼動（REM）睡眠2階段。各階段有其獨特作用， 例如REM睡眠與情緒記憶的編碼、鞏固和加工有關(guān); 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）患者中觀察到了REM睡眠障礙（Murkar amp; de Koninck， 2018）， 可能是缺乏REM睡眠使情緒體驗處理不足而導(dǎo)致的精神病理（Schenker et al.， 2021）。而NREM睡眠或慢波睡眠（SWS）與學(xué)習(xí)及陳述性記憶（如事件）的鞏固有關(guān)（Schenker et al.， 2021）。所以睡眠各階段在恐懼學(xué)習(xí)中可能發(fā)揮著不同作用， 下文通過相關(guān)研究探討各睡眠階段在恐懼學(xué)習(xí)中的獨特作用。

3.1" 快速眼動睡眠

來自人類和動物研究的證據(jù)表明， REM睡眠對信息的獲取和保留至關(guān)重要， 尤其是情緒信息（Hunter， 2015）。并且Pace-Schott等人（2015a）根據(jù)以往的正電子發(fā)射斷層技術(shù)（positron emission tomography， PET）研究總結(jié)：REM睡眠時旁邊緣區(qū)（涉及情緒學(xué)習(xí)、記憶和表達的皮層和皮層下結(jié)構(gòu)）比清醒時激活更強， 而旁邊緣區(qū)包含恐懼條件反射（如杏仁核和dACC）和消退（例如vmPFC和海馬）腦區(qū)。因此應(yīng)進一步探究REM睡眠在恐懼學(xué)習(xí)中發(fā)揮的作用。

3.1.1" 快速眼動睡眠抑制恐懼習(xí)得

缺乏REM睡眠導(dǎo)致恐懼神經(jīng)回路過度激活， 恐懼習(xí)得增強。根據(jù)Lerner等人（2017）對17名健康學(xué)生的相關(guān)研究， 發(fā)現(xiàn)恐懼學(xué)習(xí)之前REM睡眠時間越少， 恐懼習(xí)得能力就越強， 并且REM睡眠的平均時間、平均百分比與海馬?杏仁核和海馬- vmPFC連接均呈負(fù)相關(guān)， 表明REM睡眠可能防止杏仁核等恐懼相關(guān)的神經(jīng)回路過度激活， 對恐懼習(xí)得有保護作用（Marshall et al.， 2014）。整體睡眠剝奪中抑制vmPFC對杏仁核的作用， 導(dǎo)致恐懼習(xí)得增加可能就是因為缺乏REM睡眠造成的。

而在恐懼記憶鞏固階段， REM睡眠剝奪通過阻礙邊緣皮層的功能連接破壞恐懼記憶鞏固。Rosier等（2018）使用自動化方法（通過EEG和EMG記錄的參數(shù)， 當(dāng)檢測到REM睡眠時， 發(fā)送信號到刺激盒， 通過底部的電磁鐵搖動來喚醒動物）在情景恐懼條件反射后6h內(nèi)剝奪小鼠REM睡眠， 并在學(xué)習(xí)后1天或30天測試小鼠的記憶。發(fā)現(xiàn)REM睡眠剝奪會損害遠程記憶（30天）， 提取時前扣帶皮層淺層的激活明顯減少， 海馬腹側(cè)區(qū)CA1區(qū)、基底外側(cè)杏仁核和腹側(cè)眶額皮層淺層顯著激活。這表明恐懼學(xué)習(xí)后， REM睡眠剝奪可能會影響邊緣區(qū)域之間的功能連接的重組， 以降低該網(wǎng)絡(luò)的整體活動水平， 從而導(dǎo)致恐懼記憶受損。

3.1.2" 快速眼動睡眠促進恐懼消退

首先， 根據(jù)動物研究發(fā)現(xiàn)REM睡眠剝奪導(dǎo)致恐懼消退學(xué)習(xí)受損。Hunter采用“倒轉(zhuǎn)花盆技術(shù)” （inverted flower pot technique）剝奪大鼠6 h REM睡眠， 即老鼠被放在一個倒置的花盆里， 里面有一個裝滿水的大桶， 比花盆的水平面低7 cm。這種情況下的大鼠可以獲得NREM睡眠， 但REM睡眠開始時在花盆上失去平衡， 從而終止REM睡眠。大約39 h后進行消退訓(xùn)練， 雄性大鼠消退學(xué)習(xí)受損（Hunter， 2015， 2018）。表明改變睡眠， 特別是REM睡眠， 會對情緒記憶加工產(chǎn)生持續(xù)的有害影響。但是缺乏相關(guān)神經(jīng)機制研究， 因此無法確定是否與完全睡眠剝奪一致， 均是消退神經(jīng)機制延遲， 從而導(dǎo)致消退學(xué)習(xí)受損。

其次， 消退后的REM睡眠剝奪增加杏仁核、腦島、dACC活動， 減弱mPFC活動， 從而損害消退記憶。Menz等人（2016）通過分夜設(shè)計， 需要注意的是分夜設(shè)計認(rèn)為人類的前半夜通常是由SWS主導(dǎo)， 只有很短或沒有REM睡眠階段， 而在后半段， REM睡眠階段更明顯， 而SWS往往會消失?？謶至?xí)得和消退后進行睡眠操縱， 在第3天進行回憶。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)晚完全睡眠剝奪組和慢波睡眠組（在前半夜睡3.5 h， 然后喚醒; 即只含SWS睡眠）無差異， 并且根據(jù)晚睡組PSG發(fā)現(xiàn)前半夜睡眠SWS占比為25.5% ± 8.0%， REM睡眠為13.5% ± 6.8%。故如果2組存在差異主要是SWS睡眠導(dǎo)致的不同。從而否定了SWS在恐懼或安全記憶鞏固中的獨立作用。然而相比于睡眠組（睡一整晚）， REM睡眠剝奪組（在前半夜睡3.5 h， 然后喚醒; 即REM睡眠剝奪）對vmPFC和杏仁核表現(xiàn)出更強的激活， 對危險刺激辨別能力更差， 消退記憶受損。并且根據(jù)晚睡組PSG發(fā)現(xiàn)后半夜SWS占比為10.0% ± 9.2%， REM睡眠為28.9% ± 10.4%。故可認(rèn)為兩組差異主要是REM睡眠導(dǎo)致的不同。Seo等人（2021）研究同樣發(fā)現(xiàn)與正常睡眠和完全剝奪整晚睡眠相比， 睡眠限制（50%的習(xí)慣性睡眠后被喚醒， 并在后半個晚上保持清醒， 即限制了REM睡眠的時長）在整個實驗中表現(xiàn)出更多的恐懼區(qū)域（腦島、dACC）激活和更少的消退區(qū)域（右下額葉皮層）激活， 這說明REM睡眠減少導(dǎo)致恐懼表達增加， 消退記憶受損。但是并非單純的REM睡眠時長增加就可以增強消退、減少恐懼。Bottary等人（2020）發(fā)現(xiàn)在消退學(xué)習(xí)和消退回憶階段之間的夜晚， 健康參與者更好的REM睡眠質(zhì)量（更高的REM睡眠連續(xù)性）將提高消退回憶。

總結(jié)上述， REM睡眠和恐懼學(xué)習(xí)的相關(guān)研究， 可知REM睡眠剝奪和完全睡眠剝奪對恐懼學(xué)習(xí)神經(jīng)機制的影響類似， 缺乏REM睡眠則會抑制vmPFC活動， 杏仁核激活增強從而恐懼習(xí)得增強， 消退學(xué)習(xí)受損。因此臨床治療后， 應(yīng)保證當(dāng)晚的睡眠尤其是REM睡眠。因為除了強化近期獲得的記憶外， REM睡眠還參與了將新信息整合到現(xiàn)有知識結(jié)構(gòu)、重組這些結(jié)構(gòu)以及對近期獲得的記憶的泛化（Genzel et al.， 2015）， 故提高REM睡眠可促進消退保持及泛化（Pace-Schott et al.， 2009， 2012; Moore， 2017）。

3.2" 慢波睡眠促進恐懼消退

慢波睡眠期間， 大腦激活與信息處理和記憶鞏固相關(guān)腦區(qū)（如腦干、小腦、腹側(cè)前額葉皮層、楔前葉、海馬旁區(qū)、丘腦、ACC和顳葉皮層） （Maquet， 2010）?，F(xiàn)有研究多將慢波睡眠與恐懼消退學(xué)習(xí)相聯(lián)系， 因為清醒時學(xué)習(xí)的情景記憶和程序記憶（例如， 氣味或聲音）可以在慢波睡眠期間通過再現(xiàn)相同的情景重新激活和增強（Hauner et al.， 2013; Ai et al.， 2015）， 以促進恐懼消退。而恐懼消退對消退訓(xùn)練發(fā)生的環(huán)境高度敏感， 這種情景信息是由腹側(cè)海馬體（ventral hippocampus， vHPC）提供（Marek et al.， 2019）。所以在慢波睡眠和恐懼學(xué)習(xí)的相關(guān)研究中， 主要關(guān)注SWS對恐懼消退的影響， 尤其是基于mPFC、杏仁核、海馬的作用。

在慢波睡眠期間進行恐懼消退， 通過激活海馬對威脅刺激進行重新編碼， 加速杏仁核鞏固新的安全信息。Hauner等人（2013）發(fā)現(xiàn)在人類SWS期間暴露與目標(biāo)條件刺激（CS+）相關(guān)的氣味后， 當(dāng)恐懼刺激再現(xiàn)時， 與非目標(biāo)CS+ （即另一種氣味中的CS+， 氣味為情景因素）相比， 目標(biāo)CS+導(dǎo)致右側(cè)海馬前部、ACC和腦島的平均活動下降。并且， 氣味再暴露時間與右內(nèi)嗅皮層誘發(fā)活動呈負(fù)相關(guān)， 該區(qū)域為海馬傳輸大量信息。這些區(qū)域活動的減少與其在情景檢索（海馬體、內(nèi)嗅皮層）和恐懼記憶表達（ACC、腦島）中的作用一致。因此在SWS期間呈現(xiàn)恐懼習(xí)得時的情景， 可促進個體恐懼消退。導(dǎo)致該結(jié)果原因： 1）暴露后CS+相關(guān)的海馬和內(nèi)嗅活動的減少， 更新了與無條件刺激相關(guān)的CS的先前記憶（從而將目標(biāo)CS重新編碼為安全刺激）; 2）杏仁核活動模式的改變， 創(chuàng)建了目標(biāo)CS的額外安全記憶， 這些記憶將抑制CS配對的舊記憶（Wixted， 2013）。同時根據(jù)海馬?新皮層（hippocampal-neocortical dialog）模型理論： 海馬活動的兩個階段， 第一個是在醒來時記錄記憶， 第二個是在 NREM 睡眠期間回放記憶。當(dāng)記憶序列重新激活時， 允許原始信息在皮質(zhì)中獨立于海馬體被激活， 從而確保海馬體編碼更新（Maquet， 2010）。故認(rèn)為SWS促進恐懼消退是由于再次暴露在氣味環(huán)境中， 海馬檢索目標(biāo)CS+并進行重新編碼， 加速杏仁核中關(guān)于新的安全信息的記憶鞏固， 使得刺激再暴露對恐懼消退的鞏固作用更大。

綜上所述， 慢波睡眠階段對恐懼消退有顯著的影響。由于參與者在睡眠時并不知道這種操作， 所以對于焦慮癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等病理性恐懼患者而言， 可以避免在清醒時應(yīng)用傳統(tǒng)的消退療法的某些缺點。如， 通過讓參與者再次回憶痛苦的經(jīng)歷， 使原有的負(fù)面情緒變得更糟。此外需要明確上述實驗中SWS均是根據(jù)睡眠多導(dǎo)圖來劃分， 所以可以確認(rèn)實驗在SWS期間進行， 結(jié)果差異是由SWS造成的。并且沒有改變睡眠狀況， 如總睡眠時長， 各階段睡眠所占百分比， 及其潛伏期均與正常睡眠時無差異（He et al.， 2015）。

目前研究已發(fā)現(xiàn)各睡眠階段在恐懼學(xué)習(xí)中發(fā)揮的作用（Schenker et al.， 2021）， 但很少有研究去探究不同階段的睡眠究竟如何影響恐懼學(xué)習(xí)。因此未來研究需著重探討各睡眠階段對恐懼學(xué)習(xí)的作用及其神經(jīng)機制， 并且這個新興領(lǐng)域很有希望告訴我們?nèi)绾卫盟邅碛绊懣謶謱W(xué)習(xí)和安全學(xué)習(xí)， 以此優(yōu)化心理健康（Davidson amp; Pace-Schott， 2020）。

4" 臨床應(yīng)用

睡眠不足會惡化情緒信息的編碼和情緒記憶的鞏固過程（Tempesta et al.， 2018）， 甚至失眠、焦慮或PTSD之間存在很大比例的共病情況（Baglioni et al.， 2016; DeMartini et al.， 2019）， 而對于這類恐懼疾病的治療通常采用暴露療法。因此接下來將探討失眠和焦慮、PTSD的關(guān)系， 以及如何通過睡眠優(yōu)化傳統(tǒng)的暴露療法。

4.1" 失眠障礙

失眠和焦慮相關(guān)的疾病都被證明會相互增加二者的患病風(fēng)險， 在焦慮、抑郁、創(chuàng)傷、強迫癥和相關(guān)疾病中表現(xiàn)為恐懼消退學(xué)習(xí)和記憶及其神經(jīng)機制的異常（Colvonen et al.， 2019; Díaz-Román et al.， 2015; McNett et al.， 2021; Stickgold amp; Manoach， 2017; Wang et al.， 2015; Yu et al.， 2016）。為確定兩者的關(guān)系， 可以通過對失眠障礙患者研究， 判別是否僅在失眠患者身上出現(xiàn)， 從而得知先前存在的失眠癥增加病理性焦慮的風(fēng)險（Seo et al.， 2018）或增加PTSD出現(xiàn)的可能性。

Bottary （2020）通過研究失眠患者， 并與睡眠正常被試相比， 失眠患者表現(xiàn)出更強的恐懼習(xí)得， 更差的恐懼消退。此外， Seo （2018）通過對失眠患者的研究， 發(fā)現(xiàn)在消退學(xué)習(xí)中， 失眠組幾乎沒有變化， 而健康組激活了恐懼消退相關(guān)的區(qū)域（海馬、島葉、dACC和vmPFC）。然而在消退回憶過程中， 失眠組激活健康組消退時激活的區(qū)域。說明失眠個體可能表現(xiàn)出恐懼消退記憶的延遲獲得， 同時其習(xí)得的恐懼更強， 從而導(dǎo)致失眠很容易發(fā)展為病理性焦慮或PTSD。

4.2" 睡眠優(yōu)化暴露療法

治療恐懼相關(guān)疾病除了傳統(tǒng)的暴露療法、認(rèn)知行為療法（cognitive-behavioral therapy， CBT）， 還可以加入對睡眠的考慮。從長遠來看， 睡眠會促進暴露療法的效果（Kleim et al.， 2014; Pace- Schott et al.， 2018）， 改善整體療效（Pace-Schott et al.， 2015b）。

蜘蛛恐懼癥和社交障礙相關(guān)研究表明睡眠可以在恐懼癥治療中發(fā)揮作用。Pace-Schott等人（2012）對蜘蛛恐懼癥患者的研究發(fā)現(xiàn)睡眠組對新蜘蛛皮膚電反應(yīng)較小。Kleim等人（2014）對蜘蛛恐懼癥患者睡眠的暴露療法研究同樣發(fā)現(xiàn)， 在1周的隨訪中， 睡眠的參與者不僅表現(xiàn)出較少的恐懼， 與保持清醒的參與者相比， 他們最嚴(yán)重的蜘蛛相關(guān)認(rèn)知能力下降得更厲害。其次是Pace-Schott等人（2018）通過短暫的基于暴露的社交焦慮障礙治療， 發(fā)現(xiàn)在小睡的參與者中， 由社會壓力引起的一些生理指標(biāo)下降得更多， 這表明暴露后小睡對社會壓力的生理反應(yīng)有潛在的有益影響。

而長期以來， 研究者們在利用暴露療法治療恐懼相關(guān)疾病后， 已經(jīng)意識到恐懼消退的泛化對于成功的治療是必要的。因為在治療環(huán)境之外， 患者遇到的誘發(fā)條件性恐懼的刺激， 在一定程度上不同于在治療中消退的特定刺激， 所以對消退泛化的研究至關(guān)重要。Pace-Schott等人（2009）通過消退回憶前12小時的睡眠剝奪， 發(fā)現(xiàn)在消退回憶過程中睡眠組對未消退刺激的皮膚電較小， 與已消退刺激皮膚電無顯著差異。這表明睡眠后， 消退記憶從已消退的條件刺激泛化到類似條件但未消退的刺激， 體現(xiàn)了睡眠對消退泛化的作用。

因此， 根據(jù)目前結(jié)果認(rèn)為睡眠可以優(yōu)化暴露療法， 甚至可以促進消退泛化， 所以應(yīng)在傳統(tǒng)的暴露療法中加入睡眠。

5" 總結(jié)與展望

睡眠， 是人類不可缺少的一種生理現(xiàn)象。針對“睡不睡”以及“何時睡”的問題， 研究者們從行為到神經(jīng)機制展開了大量研究： 睡眠剝奪影響恐懼習(xí)得和消退階段主要是通過抑制vmPFC活動， 阻礙其與杏仁核的功能連接， 從而導(dǎo)致恐懼習(xí)得增強或者是消退失敗。而在記憶鞏固階段睡眠剝奪， 則是損害了杏仁核和海馬的活動， 使得恐懼表達減弱導(dǎo)致恐懼記憶受損。此外， 不同階段睡眠對恐懼學(xué)習(xí)還有獨特影響： 缺乏REM睡眠使杏仁核、海馬過度激活， 從而恐懼習(xí)得增強; vmPFC激活減弱從而消退學(xué)習(xí)受損。而SWS主要與海馬變化有關(guān)， 在SWS期間進行目標(biāo)記憶重激活（targeted memory reactivation， TMR）可促進恐懼消退。但由于睡眠影響恐懼學(xué)習(xí)各階段的復(fù)雜性， 還存在著許多亟需解決的問題。未來的研究方向可以集中在以下幾個方面：

首先， 明確臨床的最終目的是治療共病性失眠障礙患者（如焦慮癥、恐懼癥、PTSD）。此類共病性失眠患者其本身存在長期恐懼及睡眠障礙， 但尚不清楚睡眠問題是恐懼情緒相關(guān)障礙（如焦慮）增加的原因還是后果（Zenses et al.， 2020）。而恐懼泛化是許多焦慮的共同特征（Davidson et al.， 2018）， 因此研究睡眠和恐懼泛化的關(guān)系具有重要意義。目前關(guān)于睡眠和恐懼泛化相關(guān)的神經(jīng)機制較少， 所以第一步可以通過實驗室模型探究睡眠影響恐懼泛化的神經(jīng)機制。確認(rèn)睡眠剝奪如何在恐懼泛化中發(fā)揮作用， 是否是恐懼情緒障礙出現(xiàn)的原因。之后再進一步探究睡眠階段與恐懼情緒相關(guān)障礙的關(guān)系， 或研究上述共病性失眠患者的恐懼學(xué)習(xí)不同階段的變化。要想順利解決共病性失眠這類疾病， 除了研究睡眠對恐懼的作用， 可能也需要明確這類疾病伴隨的睡眠障礙該如何解決， 最后達到治療目的。

其次， 關(guān)注睡眠與恐懼相關(guān)實驗中晝夜節(jié)律或睡眠穩(wěn)態(tài)因素的影響。Clark （2020）在動物研究中發(fā)現(xiàn)小鼠經(jīng)歷晝夜節(jié)律中斷后影響恐懼抑制過程（即恐懼消退和安全學(xué)習(xí)）。同樣在人類研究中也發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律影響。Pace-Schott等人（2013）研究經(jīng)歷為期一周規(guī)律睡眠健康人群， 發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律因素可能會促進早晨消退學(xué)習(xí)?；蛴捎谝归g， 體內(nèi)平衡睡眠壓力從而阻礙消退， 并有利于條件性恐懼的回憶。動物和人類研究表明， 恐懼學(xué)習(xí)能力受晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)， 但晝夜節(jié)律中斷對恐懼抑制的影響尚不清楚， 這是未來需要探究的方向。

最后， 動物研究向人類研究轉(zhuǎn)化問題。轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)將嚙齒動物的特定機制與人類的復(fù)雜功能聯(lián)系起來， 是促進對中樞神經(jīng)功能總體理解的關(guān)鍵。Haaker等人（2019）認(rèn)為在恐懼條件作用研究中對這些跨物種比較的證據(jù)都是基于理論觀點， 缺乏實證考慮跨物種方法論這些理論概念。關(guān)于睡眠和恐懼的相關(guān)研究中包含很多動物研究， 因此未來研究可以深入到促進跨物種研究的可比性和可重復(fù)性， 最終促進基礎(chǔ)科學(xué)成果向臨床應(yīng)用的成功轉(zhuǎn)移。

綜上所述， 本文小結(jié)了睡眠不同階段（快速眼動睡眠、慢波睡眠）對恐懼學(xué)習(xí)不同階段（恐懼習(xí)得、恐懼消退）差異化的影響， 探討了現(xiàn)有研究存在的問題， 并為未來研究提供了方向。

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Abstract： Sleep problems may induce fear-related mood disorders such as anxiety， post-traumatic stress disorder （PTSD）， and phobias， among others. Studying the cognitive and neural mechanisms involved in the relationship between sleep problems and fear learning can help enhance the prediction， diagnosis， and treatment of fear-related mood disorders. Previous studies have shown that sleep deprivation affects fear acquisition and extinction mainly by inhibiting the activity of the ventral medial prefrontal cortex （vmPFC） and blocking its functional connections with the amygdala， resulting in impaired safe learning that fails to inhibit fear of threatening stimuli， thus enhancing fear acquisition or impaired of extinction. Further studies have reported that different stages of sleep have distinct effects on brain regions associated with fear learning; in particular， rapid eye movement （REM） sleep deprivation （insufficient） and complete sleep deprivation have similar effects on the cognitive and neural mechanisms of fear learning. Deprivation of REM sleep suppresses vmPFC activity， enhances amygdala activation， and thus enhances fear acquisition. In addition， reduced functional connectivity in the limbic cortex disrupts fear memory consolidation. In contrast， the slow-wave sleep （SWS） stage facilitates fear extinction learning through target memory reactivation， which allows the hippocampus to re-code threatening stimuli and accelerate the consolidation of new safety information in the amygdala. Future research should be conducted to further the study of the neural mechanisms by which sleep affects fear generalization and the effect of circadian rhythm disruption on fear extinction， as well as clarifying the problems in the translation of animal sleep studies to human sleep studies.

Keywords： fear acquisition， fear generalization， fear extinction， REM， SWS， sleep deprivation， insomnia disorder