弱視發(fā)病機制及眼底微循環(huán)改變的研究進展

摘要：弱視是兒童視覺發(fā)育期單眼或雙眼視力低下的常見眼病之一，其發(fā)病率高，對兒童視力威脅大，臨床上以屈光參差性及屈光不正性弱視為主。弱視主要由視覺剝奪或異常的雙眼交互作用而引起，其視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜無明顯器質(zhì)性病變。當前，隨著檢查儀器的發(fā)展、進步，可以客觀地了解視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜的微觀結(jié)構(gòu)性變化，且發(fā)現(xiàn)弱視眼與視力正常眼存在差異。本文主要就光學相干斷層掃描血管成像技術(shù)對屈光參差性弱視患兒的視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜的微循環(huán)變化進行綜述。

關(guān)鍵詞：光學相干斷層掃描血管成像;屈光參差性弱視;微循環(huán)

中圖分類號：R777.4+4" " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.07.034

文章編號：1006-1959（2023）07-0166-06

Research Progress on Pathogenesis of Amblyopia and Fundus Microcirculation Changes

WANG Yan，HU Min

（Department of Pediatric Ophthalmology，the Fourth Affiliated Hospital of Kunming Medical University/Affiliated Hospital of

Yunnan University/the Second People’s Hospital of Yunnan Province，Kunming 650021，Yunnan，China）

Abstract：Amblyopia is one of the common eye diseases in children with monocular or binocular vision during visual development. It has a high incidence and poses a great threat to children 's vision. Amblyopia is mainly caused by visual deprivation or abnormal binocular interaction， and its retina and choroid have no obvious organic lesions. At present， with the development and progress of the inspection instrument， we can objectively understand the microscopic structural changes of the retina and choroid， and find that there are differences between amblyopic eyes and normal vision eyes. This article mainly reviews the changes of retinal and choroidal microcirculation in children with anisometropic amblyopia by optical coherence tomography angiography.

Key words：Optical coherence tomography angiography;Anisometropia amblyopia;Microcirculation

弱視（amblyopia）是由于單眼或雙眼形成的形覺剝奪或異常的雙眼交互作用引起的視力下降，是兒科人群中視力障礙的常見原因[1]。在眼睛無器質(zhì)性疾病的狀況下，弱視是一類視覺圖像處理異常而引起視力減退的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙性病變。弱視還與眼睛或視覺信息傳遞通道的結(jié)構(gòu)異常相關(guān)，且對側(cè)眼常伴異常，有更細微的結(jié)構(gòu)和功能缺陷[2]。有研究采用電生理及光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）技術(shù)證實弱視眼與對側(cè)眼部結(jié)構(gòu)存在差異，但尚未達成共識。光學相干性斷層掃描血管成像術(shù)（optical coherence tomography angiography，OCT-A）是一項以活動的血流成像技術(shù)來探索眼科疾病的微循環(huán)變化的無創(chuàng)眼科檢測方法，對視網(wǎng)膜進行不同層次、不同范圍掃描，可視化、定性定量分析視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜微循環(huán)結(jié)構(gòu)，對臨床中眼底病的檢查，特別是涉及到血管異常的眼科疾病，可部分替代視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血管造影。在弱視疾病研究領(lǐng)域中，OCT-A技術(shù)可操作性強，對兒童弱視患者視網(wǎng)膜血流狀態(tài)的觀察具有獨特優(yōu)勢。Chen W等[3]提出屈光參差性弱視可能更涉及視網(wǎng)膜微循環(huán)變化。本文主要就光學相干斷層掃描血管成像技術(shù)對屈光參差性弱視患兒視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜的微循環(huán)變化的相關(guān)研究結(jié)果綜述如下。

1弱視的發(fā)病機制

弱視的發(fā)病機制一直是眼科學者關(guān)注的焦點之一，已有研究從分子生物學、表觀遺傳學及線粒體活性等方面來探討各種類型的弱視發(fā)病機制。γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）是一種抑制性視覺神經(jīng)遞質(zhì)，參與了視覺皮層可塑性的神經(jīng)活動[4]。在單眼形覺剝奪性過程中，轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP reponseelement binding，CREB）介導的轉(zhuǎn)錄是眼優(yōu)勢柱可塑性的必要條件[5]。Mazziotti R等[6]通過對視功能發(fā)育期的小鼠微小核糖核酸的表達進行核糖核酸測序發(fā)現(xiàn)，在兒童發(fā)育的敏感時期視覺經(jīng)驗?zāi)軌蛴绊懱囟ㄎ⑿『颂呛怂岬钠べ|(zhì)水平。近年來，神經(jīng)成像技術(shù)及斷層掃描以更直觀的方式觀察弱視視覺通路功能和結(jié)構(gòu)變化，使探索視覺缺陷患者的相關(guān)發(fā)病機制及改善治療成為可能。在評估屈光參差性弱視微循環(huán)結(jié)構(gòu)的Meta分析中，也多采用時域相干斷層掃描（TD-OCT）和頻域光學相干斷層掃描（SD-OCT）檢測黃斑區(qū)及視盤周圍神經(jīng)纖維層的厚度，對在弱視研究中探索其發(fā)病機制發(fā)揮關(guān)鍵性作用。

2弱視的視網(wǎng)膜、視覺傳導通路的超微結(jié)構(gòu)改變

視網(wǎng)膜作為視覺感覺的第一階段，在中央凹處形成清晰的視覺圖像。視網(wǎng)膜上視覺神經(jīng)元突觸連接異常或者相應(yīng)細胞減少都有可能影響視覺信息的處理。有研究表明弱視眼的視網(wǎng)膜超微結(jié)構(gòu)可能存在異常[7，8]。邵立功等[9]分別在低倍和高倍透射電鏡下觀察2～4周齡形覺剝奪性弱視幼貓視覺傳導通路的超微結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)，剝奪眼視網(wǎng)膜中央?yún)^(qū)神經(jīng)節(jié)細胞輕度皺縮或不明顯、胞質(zhì)中細胞器數(shù)目減少伴部分功能喪失等改變，表明弱視可能與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞成熟相關(guān)。李謙等[10]關(guān)于弱視視覺傳導通路的研究顯示，單眼形覺剝奪性大鼠雙側(cè)大腦初級視覺皮層突觸密度降低，且對側(cè)密度下降更明顯。還有研究者補充到視覺系統(tǒng)突觸可塑性的觸發(fā)可能是弱視缺陷逆轉(zhuǎn)的重要因素[11]。Sun YJ等[12]使用雙光子顯微鏡成像技術(shù)追蹤單眼形覺剝奪性小鼠V1區(qū)2/3層細胞突觸前后的解剖變化，發(fā)現(xiàn)突觸后棘突在視覺發(fā)育期迅速重塑，而且這一過程與單個神經(jīng)元的功能反應(yīng)密切相關(guān)。Liao N等[13]使用頻域相干斷層掃描和自適應(yīng)光學成像系統(tǒng)評估單側(cè)弱視黃斑解剖和顯微結(jié)構(gòu)中顯示，屈光參差性弱視眼的中央凹和副中央凹較同側(cè)眼及正常對照眼厚;并且與正常眼睛相比，單側(cè)弱視的眼睛更傾向于較高的黃斑中心凹平均厚度[14]。這些研究表明視網(wǎng)膜及視覺傳導通路超微結(jié)構(gòu)及局部微循環(huán)的改變，可能是視覺皮層發(fā)育過程中經(jīng)驗依賴的可塑性的基礎(chǔ)。

3基于OCTA檢測的弱視患兒局部視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血流情況

3.1淺層視網(wǎng)膜毛細血管層（SCP）密度

3.1.1黃斑中心凹" Lonngi M等[15]及崔淑敏等[16]均認為屈光參差性弱視眼中，黃斑區(qū)淺層視網(wǎng)膜的毛細血管密度比對側(cè)眼和正常眼低。Chen W等[3]對88例弱視眼（其中52例屈光參差性弱視）進行對比分析，調(diào)整了性別、年齡、眼軸等協(xié)變量后，運用OCTA成像技術(shù)掃面黃斑區(qū)3 mm×3 mm面積，在患兒弱視眼中仍顯示黃斑中心凹淺層視網(wǎng)膜血管更低。屈光參差性弱視眼中淺層視網(wǎng)膜血流密度降低可能是由于雙眼屈光度不同，使弱視眼視網(wǎng)膜無法產(chǎn)生清晰的圖像，從而導致弱視眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微血管生長停滯。由此認為弱視的出現(xiàn)也限制著眼底血管正常形態(tài)的建立，同時弱視患兒多出現(xiàn)注視性質(zhì)的變化，這可能會導致眼底視網(wǎng)膜血液重新分配[16]。雖然Demirayak B等[17]研究表明，弱視眼與對側(cè)眼之間淺層視網(wǎng)膜毛細血管密度不存在差異，這種不一致的結(jié)論可能由于樣本量小以及種族差異所導致。

3.1.2黃斑中心凹旁" "Cinar E等[18]的研究對6～18歲的患者行OCTA檢查，以黃斑ETDRS分區(qū)量化分析微血管變化，結(jié)果顯示在屈光參差性弱視眼中，黃斑中心凹旁的上方區(qū)域視網(wǎng)膜淺層血管密度比對側(cè)非弱視眼及正常對照眼低，且弱視眼降低最明顯;但在黃斑中心凹顳側(cè)、下方及鼻側(cè)象限未顯示明顯差異。劉宸琛等[19]的研究也證實了弱視眼組黃斑旁中心凹區(qū)中上方區(qū)域血流灌注密度較對照組減低。故弱視眼中血管的結(jié)構(gòu)性損傷是否表現(xiàn)出特定的定位還有待進一步研究。但Doguizi S等[20]的研究表明，除了黃斑中心凹旁的下方，其余象限都顯示屈光參差性弱視中弱視眼較對側(cè)非弱視眼血管密度低。然而另有研究認為，黃斑中心凹旁顳側(cè)象限淺層視網(wǎng)膜血管密度更低[3]。三者都參照ETDRS進行分區(qū)，但結(jié)果卻不甚相同，分析原因可能為Doguizi S等對其弱視患者的眼軸及屈光度等混雜因素進行了調(diào)整，而其他研究未對黃斑中心凹旁各個方向視網(wǎng)膜微血管差異進行對比。

3.1.3黃斑中心凹周圍" "Doguizi S等[20]運用OCTA對40例遠視性屈光參差性弱視患兒行6 mm×6 mm黃斑掃面，對黃斑中心凹、中心凹旁、中心凹周圍淺層視網(wǎng)膜毛細血管分析，參數(shù)值中心凹周圍血流顯示調(diào)整眼軸和屈光度前弱視眼血流密度比對側(cè)非弱視眼和正常對照眼顯著降低。這與Salerni A等[21]的研究結(jié)果一致。同樣，劉晶瑩等[22]也在先天性白內(nèi)障引起的單眼形覺剝奪性弱視的黃斑區(qū)中心凹、中心凹旁、中心凹周圍行OCTA定量分析，結(jié)果顯示弱視眼淺層黃斑區(qū)中心凹周圍血流灌注密度低于對側(cè)非弱視眼和正常眼。此結(jié)果在恒定性斜視及間歇性斜視中同樣存在[23]。說明無論弱視眼的病因如何，弱視眼視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)均存在異常，且以黃斑區(qū)血管密度降低為主，分析原因可能是黃斑區(qū)作為視力最敏銳的區(qū)域，當缺乏正常視覺體驗或光刺激時，視網(wǎng)膜血流產(chǎn)生變化，假設(shè)光刺激和視網(wǎng)膜血管發(fā)育存在相關(guān)性，此結(jié)論還有待進一步臨床及實驗動物研究證實。劉宸琛等[19]在兒童弱視的視網(wǎng)膜微血管分析中發(fā)現(xiàn)，黃斑中心凹周圍（鼻側(cè)象限）弱視眼的灌注密度及平均血流長度密度較對照眼降低。這可能是弱視眼中鼻側(cè)象限較其余各象限對視覺刺激更敏感，當弱視發(fā)生時，弱視眼的鼻側(cè)象限首先發(fā)生血流灌注密度降低。這與Liu C等[24]的研究結(jié)果基本一致，其研究結(jié)果顯示屈光參差性弱視眼的中央凹周圍鼻側(cè)象限血流長度密度顯著低于對側(cè)眼非弱視眼，其弱視眼的灌注密度也低于非弱視眼和正常眼，但無統(tǒng)計學差異?？赡芘c此研究所有測量結(jié)果只進行了一次測量的單中心研究相關(guān)，未來還需進一步大樣本和縱向研究再次證實弱視眼視網(wǎng)膜的鼻側(cè)象限血流密度更低。

3.2深層視網(wǎng)膜毛細血管層（DCP）密度" Lonngi M等[15]對59例不同類型弱視患者在3 mm×3 mm和6 mm×6 mm黃斑掃描范圍內(nèi)進行分析，結(jié)果顯示弱視眼中視網(wǎng)膜深層毛細血管密度比正常對照眼減少，在調(diào)整年齡及等效球鏡兩個混雜因素后，其結(jié)果顯示弱視眼中DCP降低更明顯。我國的Zhang T等[25]也證明弱視患者在調(diào)整眼軸后，其弱視眼的淺層視網(wǎng)膜毛細血管密度降低3.36%，而深層視網(wǎng)膜毛細血管密度降低5.43%。這與Lonngi M等[15]的研究結(jié)論一致。DCP的血供來自淺層毛細血管的垂直連接，由于存在末端吻合毛細血管網(wǎng)，大部分視網(wǎng)膜毛細血管位于臨近視網(wǎng)膜靜脈端的深層毛細血管網(wǎng)，故DCP本身可能更容易受到缺血或缺氧損傷。還有研究者對一些亞洲國家的弱視患兒進行弱視眼DCP參數(shù)比較，認為屈光參差性弱視的弱視眼黃斑區(qū)深層視網(wǎng)膜血管密度與對側(cè)非弱視眼和正常眼比較無明顯變化[3，26，27]。另有學者[3，18]分析了弱視眼黃斑中心凹旁區(qū)各個象限的深層視網(wǎng)膜毛細血管層密度，結(jié)果顯示在遠視性屈光參差性弱視眼中，黃斑中心凹上方的深層視網(wǎng)膜血管密度較對側(cè)非弱視眼和正常眼低。而黃斑區(qū)其他部位的視網(wǎng)膜深層血管密度暫無相關(guān)文獻報道，還有待進一步研究。

3.3黃斑中心凹平均厚度" 據(jù)李麗[28]的研究報告顯示，散光性屈光參差性弱視患者中弱視眼的黃斑中心凹平均厚度比非弱視眼厚。Doguizi S等[20]研究者在納入了40例遠視性屈光參差性弱視和57例正常對照組兒童的研究中顯示，弱視眼的黃斑中心凹平均厚度比非弱視眼厚，但在內(nèi)層黃斑區(qū)與外層黃斑區(qū)厚度組間卻無明顯區(qū)別。這與Chen W等[29]的研究結(jié)論大致一致。汪楚青等[30]進行的一項黃斑厚度與屈光性弱視眼的相關(guān)性研究中也發(fā)現(xiàn)，弱視眼的中心凹厚度比視力正常的對照眼更厚，再次證實了Doguizi S等[20]的觀點。無論散光性屈光參差或遠視性屈光參差，OCTA分析都顯示弱視眼黃斑中心凹平均厚度較非弱視眼、正常眼厚。故兒童弱視眼的眼底微循環(huán)變化可能與眼軸無關(guān)，而與弱視的潛在發(fā)病機制相關(guān)?？山忉尀槌錾笊窠?jīng)節(jié)細胞減少的過程需要清晰聚焦的物體作為適當?shù)拇碳?，兒童早期對中心凹的視覺刺激不足，影響了中心凹神經(jīng)節(jié)細胞的正常凋亡，延緩了黃斑的正常成熟，包括Henle纖維離開中心凹和中心凹錐體直徑的減小，導致了中心凹厚度的增加。荊劉一等[31]研究顯示，經(jīng)過弱視治療后弱視眼的黃斑中心凹厚度明顯變薄，再次證實了上述觀點。雖然項瀟瓊等[27]運用光學相干斷層掃描血管成像在屈光參差性弱視兒童中的應(yīng)用中探討過有關(guān)黃斑中心凹平均厚度的變化，但樣本量局限，隨訪時間也相對較短，未得出具有統(tǒng)計學差異的結(jié)論。

3.4黃斑中心凹無血管區(qū)面積（FAZ）" Araki S等[26]的實驗結(jié)果顯示，在屈光參差性弱視眼中淺層FAZ面積較對側(cè)眼相比顯著減少，這與Nishikawa N等[32]研究結(jié)果一致。而大量學者的研究結(jié)果顯示并無差異[18，27，33，34]。這種結(jié)果差異可以用弱視類型、眼軸差異、是否存在放大校正來解釋。雖然Wong ES等[35]研究顯示FAZ無明顯差異，但是分析弱視眼的FAZ圓度指數(shù)（即FAZ規(guī)則度）在OCT-A中的呈現(xiàn)明顯弱于對照眼，在調(diào)整了協(xié)變量后，黃斑中心凹無血管區(qū)面積區(qū)對數(shù)轉(zhuǎn)換，弱視眼與對照眼比較對數(shù)值較?。≒=0.09）。在既往OCT-A研究[36]中，黃斑區(qū)中央凹無血管區(qū)面積是用于量化視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)的主要參數(shù)，但它們已被證明受到混雜因素的顯著影響，并且可能不是評估中央凹健康和與中央視力相關(guān)的最敏感的標記。

3.5脈絡(luò)膜毛細血管層密度" Kaur S等[37]研究表明，屈光參差性弱視患者弱視眼脈絡(luò)膜血流密度明顯低于對側(cè)非弱視眼。此外，弱視眼的視力與脈絡(luò)膜毛細血管密度呈正相關(guān)，Kaur S是第1個且唯一量化屈光參差性弱視眼的脈絡(luò)膜血管密度并將其與對側(cè)眼進行比較的研究。由此得出弱視發(fā)生的過程不僅與視網(wǎng)膜有關(guān)，還涉及脈絡(luò)膜血流密度，不過其因果關(guān)系暫不清。在許多研究中，屈光參差性弱視眼的脈絡(luò)膜厚度明顯大于對照眼[38，39]。因此可以假設(shè)與厚脈絡(luò)膜疾病譜[40]一樣，較厚的脈絡(luò)膜基質(zhì)可能會壓迫脈絡(luò)膜毛細血管導致血管損傷，進而使OCT-A上的脈絡(luò)膜血管密度降低。

3.6視盤血流密度" 有研究者使用OCT-A分析兒童弱視的視盤流動區(qū)域，證實了與對側(cè)眼和隨機選擇的對照組相比，弱視眼的視盤血流密度顯著的降低[27，33]，這與陳杰等[41]的研究結(jié)果基本一致，其研究表明隨著弱視治療時間的延長，視網(wǎng)膜及視盤血流密度逐漸回升。視盤血流密度降低的情況似乎在成人弱視眼中同樣存在[42，43]。再次說明了弱視的發(fā)生發(fā)展與眼底微血管密度密切相關(guān)，其眼底微血管密度影響著視覺通路的功能及營養(yǎng)運輸，但相應(yīng)文獻研究較少，還需進一步大量文獻支持。

3.7視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度（RNFL）" Sobral I等[33]研究顯示，在弱視眼與對側(cè)眼眼底微血管參數(shù)比較中，其中弱視眼視盤周圍神經(jīng)纖維層厚度顯著降低，但視盤上方、顳側(cè)、下方及鼻側(cè)的神經(jīng)纖維層厚度暫未納入分析。而Kasem MA等[14]得出的結(jié)論是，與對側(cè)眼相比，弱視眼有更厚的RNFL。Singh N等[44]研究者還表示，不同類型的屈光參差性弱視患者中視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度不存在顯著差異。雖然前面所述研究中結(jié)果互相矛盾，但在大多數(shù)研究中[14，45-47]，弱視眼趨向于有一個較厚的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度。分析其原因可能是在人類視網(wǎng)膜的發(fā)育過程中，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的總數(shù)在胎兒發(fā)育至接近妊娠結(jié)束時最高，之后迅速下降;但弱視眼由于缺乏清晰或正常的視覺體驗，視網(wǎng)膜形成不清晰圖像，導致弱視眼中RGC沒有或更少的凋亡，阻礙了視網(wǎng)膜的退化，使得視網(wǎng)膜厚度較對側(cè)健眼和正常眼增厚[45，48]。

4總結(jié)

多年來，弱視的發(fā)病機制仍在不斷完善更新，早期的研究主要集中在視覺中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但仍缺乏快速、有效、安全、穩(wěn)定的治療方法。隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，近年來弱視的研究主要圍繞視網(wǎng)膜神經(jīng)元形態(tài)功能及微循環(huán)變化來展開。OCT-A技術(shù)是在OCT的基礎(chǔ)上更新并改進的一項新型血管成像技術(shù)，其特點是非侵入性、可操作性強，能可視化屈光參差性弱視的視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)，從而精準定位視網(wǎng)膜微血管結(jié)構(gòu)并分層評估眼底血流變化。總之，大部分研究認為弱視患兒弱視眼中視網(wǎng)膜淺層、深層及視盤血流密度較對側(cè)眼及正常眼低，可見弱視的發(fā)生發(fā)展與視網(wǎng)膜及視盤血流密度密切相關(guān)。傳統(tǒng)的弱視治療方法主要以遮蓋或壓抑優(yōu)勢眼為主，其治療時間長、依從性差是視力回退的主要原因，故有研究者提出口服胞磷膽堿、左旋多巴、氟西汀類藥物是治療弱視的手段之一，但尚無改善微循環(huán)及血管擴張的藥物。綜上，在弱視的臨床治療中，適當應(yīng)用改善微循環(huán)和血管擴張的藥物可能有助于視力的提高，但需要進一步的研究和探索。

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收稿日期：2022-07-19;修回日期：2022-08-24

編輯/肖婷婷

基金項目：云南省衛(wèi)生健康委員會醫(yī)學領(lǐng)軍人才培養(yǎng)計劃（編號：L-2018018）

作者簡介：王艷（1990.7-），女，重慶人，碩士研究生，住院醫(yī)師，主要從事小兒斜弱視研究

通訊作者：胡敏（1974.9-），男，云南昆明人，博士，主任醫(yī)師，博士后，主要從事斜視、弱視、屈光不正研究