鐵死亡在慢性腎臟病中的研究進(jìn)展

摘要：鐵死亡是以細(xì)胞內(nèi)鐵積累和脂質(zhì)過氧化為特征的細(xì)胞死亡形式。鐵死亡在許多疾病的病理中起著至關(guān)重要的作用。鐵死亡涉及多種生理和病理過程，包括癌癥、缺血再灌注損傷和急性腎損傷等。研究表明其在慢性腎臟病中的潛在作用也不能忽視，在多種腎病的發(fā)生發(fā)展過程中可出現(xiàn)不同程度的鐵超載及脂質(zhì)過氧化等鐵死亡特征，目前成為慢性腎臟疾?。–KD）研究的重點(diǎn)領(lǐng)域?；诖?，本文總結(jié)了近年來對(duì)鐵死亡調(diào)節(jié)機(jī)制的研究進(jìn)展，并重點(diǎn)介紹了其在CKD發(fā)病和進(jìn)展中的作用，以期為慢性腎臟病的治療提供新思路。

關(guān)鍵詞：鐵死亡;慢性腎臟病;鐵代謝;脂質(zhì)過氧化

中圖分類號(hào)：S941.42+7" " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.07.033

文章編號(hào)：1006-1959（2023）07-0162-04

Research Progress of Ferroptosis in Chronic Kidney Disease

GUO Hang，PAN Cong-qing

（Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Tianjin Medical University Chu Hsien-I Memorial Hospital/Tianjin Endocrine Research Institute/NHC Key Laboratory of Hormones and Development/

Tianjin Key Laboratory of Metabolic Diseases，Tianjin 300134，China）

Abstract：Ferroptosis is a form of cell death characterized by intracellular iron accumulation and lipid peroxidation. Ferroptosis plays a vital role in the pathology of many diseases. Ferroptosis involves a variety of physiological and pathological processes， including cancer， ischemia-reperfusion injury and acute kidney injury. Studies have shown that its potential role in chronic kidney disease cannot be ignored. In the occurrence and development of various kidney diseases， ferroptosis characteristics such as different degrees of iron overload and lipid peroxidation can occur， which has become a key area of chronic kidney disease （CKD） research. Based on this， this paper summarizes the research progress of the regulation mechanism of ferroptosis in recent years， and focuses on its role in the pathogenesis and progression of CKD， in order to provide new ideas for the treatment of chronic kidney disease.

Key words：Ferroptosis;Chronic kidney disease;Iron metabolism;Lipid peroxidation

鐵死亡（ferroptosis）于2012年正式命名，這種獨(dú)特的細(xì)胞死亡程序依賴鐵的磷脂過氧化驅(qū)動(dòng)，并受多種細(xì)胞代謝途徑和各種與疾病相關(guān)的信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)[1]。鐵死亡區(qū)別于其它形式的細(xì)胞死亡，具有特殊的形態(tài)學(xué)和生化特征，鐵死亡具有獨(dú)特的線粒體形態(tài)，包括線粒體膜破裂、線粒體嵴減少或消失，線粒體數(shù)量減少，同時(shí)鐵死亡的特征是谷胱甘肽（GSH）攝入量增加，谷胱甘肽過氧化酶4（GPX4）和胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)Xc-（system Xc-）活性降低。同時(shí)，其他的生化特征還包括活性氧（ROS）升高，脂質(zhì)過氧化積累等[2]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡參與腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、缺血再灌注損傷等病理過程[3-5]。已證實(shí)靶向鐵死亡及其信號(hào)通路對(duì)這些疾病的防治都取得了很多有益的結(jié)果[6]。鐵死亡與急性腎損傷的研究報(bào)道較多，目前關(guān)于鐵死亡與慢性腎損傷的研究尚不多見，本文主要就鐵死亡與慢性腎臟疾病相關(guān)研究的最新進(jìn)展作一綜述，以期為慢性腎臟病的治療提供新思路。

1鐵死亡機(jī)制

1.1 system Xc-和GPX4調(diào)控的鐵死亡途徑" Stockwe實(shí)驗(yàn)室證實(shí)了system Xc-和GPX4抑制可誘導(dǎo)鐵死亡[7]。system Xc-可通過脂膜介導(dǎo)谷氨酸和半胱氨酸的交換，最終有利于還原GSH的合成，抑制system Xc-降低GSH表達(dá)，導(dǎo)致鐵死亡。Erastin可阻斷system Xc-系統(tǒng)引發(fā)鐵死亡[8]。GPX4是一種過氧化物降解酶，是催化細(xì)胞中PLOOHs減少的主要酶，Erastin/RSL3使GPX4直接失活，而Erastin通過抑制半胱氨酸的輸入間接失活GPX4，從而減少細(xì)胞的半胱氨酸，因?yàn)榘腚装彼崾羌?xì)胞必需的抗氧化劑和GSH的組成部分，最終導(dǎo)致鐵死亡[9]。

1.2脂質(zhì)過氧化反應(yīng)" 脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的標(biāo)志。脂質(zhì)過氧化需要從脂質(zhì)雙分子層中磷脂（PUFA-PLs）上的多不飽和脂肪酸?；刑崛‰p烯丙基氫原子，形成碳中心自由基，隨后與分子氧反應(yīng)生成過氧自由基，如果不轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)過氧化氫并還原為相應(yīng)的醇，將導(dǎo)致膜完整性的破壞，并最終破裂的細(xì)胞器和細(xì)胞膜，導(dǎo)致鐵死亡[10]。某些脂氧合酶（LOXs）是非血紅素鐵依賴性的雙氧合酶，可以直接氧化生物膜的PUFAs，這增加了LOXs介導(dǎo)鐵死亡的可能性[11]。另外，芬頓反應(yīng)可觸發(fā)鐵死亡，F(xiàn)e2+和lox對(duì)PUFA的代謝導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，從而干擾膜的結(jié)構(gòu)和功能[12]。增加ASCL4、LPCAT3和LOXs的表達(dá)和催化活性或芬頓反應(yīng)均會(huì)增加脂質(zhì)過氧化物的積累，最終導(dǎo)致鐵死亡[13]。

1.3鐵代謝" 鐵死亡這種死亡方式依賴鐵的積累。首先，與磷脂過氧化有關(guān)的代謝酶lox和POR需要鐵來催化;鐵也是產(chǎn)生細(xì)胞活性氧的大量代謝酶所必需的。其次，非酶促的鐵依賴性芬頓連鎖反應(yīng)可能是鐵死亡的關(guān)鍵。在生理?xiàng)l件下，鐵的吸收和輸出分別在細(xì)胞外水平受轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控，在細(xì)胞內(nèi)則受鐵蛋白的調(diào)控。鐵蛋白是一種細(xì)胞內(nèi)蛋白，能將Fe2+氧化為Fe3+，避免芬頓反應(yīng)的發(fā)生和隨后的氧化損傷[14]。近期一些研究進(jìn)一步說明了鐵調(diào)節(jié)在鐵死亡中的作用，F(xiàn)ang X等[15]研究發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白重鏈的遺傳缺失促進(jìn)心肌病，這可能是通過增強(qiáng)鐵死亡來實(shí)現(xiàn)的。另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)鐵蛋白缺失的情況下，肝細(xì)胞中SLC39A14被代償性上調(diào)，導(dǎo)致鐵的過量輸入[16]。

2鐵死亡與慢性腎臟病

慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）已成為全球關(guān)注的一個(gè)主要公共衛(wèi)生問題。預(yù)計(jì)到2040年，CKD將成為患者死亡的5大原因之一。大多數(shù)CKD患者表現(xiàn)出不同程度的鐵代謝和脂質(zhì)代謝紊亂。在生理?xiàng)l件下鐵調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)水平正常的人，腎臟不發(fā)生鐵積累[17]。然而，在CKD中，腎小管鐵的積累可能是由轉(zhuǎn)鐵蛋白豐度降低及鐵和鐵的輸入量上調(diào)所致，從而引發(fā)芬頓反應(yīng)介導(dǎo)的氧化損傷[18]。腎臟鐵沉積發(fā)生在不同的CKD綜合征中，普遍認(rèn)為補(bǔ)充外源性鐵會(huì)加速腎臟鐵的積累。然而，研究發(fā)現(xiàn)在缺乏外源性鐵補(bǔ)充的情況下，CKD中腎臟鐵沉積依然會(huì)發(fā)生，并與缺血、缺氧和細(xì)胞毒性誘導(dǎo)的催化鐵的釋放有關(guān)[19]。這表明CKD中腎臟鐵積累可導(dǎo)致鐵死亡。因此，調(diào)節(jié)鐵代謝對(duì)恢復(fù)腎臟鐵代謝、減輕鐵死亡具有重要意義。CKD的致病原因可能在全球范圍內(nèi)有所不同，其中2個(gè)主要原因是糖尿病和高血壓，其它原因可能包括原發(fā)性腎小球腎炎、遺傳性疾?。ㄈ缍嗄夷I病）、腎癌、畸形、由腎結(jié)石引起的阻塞和反復(fù)尿路感染等。

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是慢性腎臟疾病最常見的原因。多項(xiàng)研究表明除了多種形式的程序性細(xì)胞死亡，如自噬、凋亡和壞死，鐵死亡也在糖尿病腎病中發(fā)揮重要病理作用[20]。在糖尿病腎病腎活檢組織中，與非DN患者相比，鐵死亡相關(guān)因子SlC7A11和GPX4減少[21]。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DN動(dòng)物模型中，也證實(shí)了存在鐵死亡，ACSL4抑制劑羅格列酮可降低DN小鼠腎臟中的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA和鐵含量，從而改善DN小鼠的生存率和腎功能[22]。高糖治療導(dǎo)致HK-2細(xì)胞的鐵死亡特異性線粒體改變，而Fer-1治療顯著挽救了這些改變，并通過Nrf2通路緩解了DN小鼠的腎臟病理損傷，這也支持了鐵死亡在DN發(fā)展中的作用[23]。HMGB1是一種與DNA結(jié)合的非組蛋白蛋白，參與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和DNA損傷修復(fù)，在DN患者中，HMGB1明顯升高[24]。HMGB1的下調(diào)抑制了高糖誘導(dǎo)的TLR4/NF-κB軸的激活，并促進(jìn)了Nrf2及其下游靶點(diǎn)的表達(dá)[25]，這表明靶向HMGB1治療鐵下垂可能是DN一種新的治療策略。

多囊腎?。╬olycystic kidney disease，PKD）是一種常染色體遺傳性腎臟病，其特征是腎臟出現(xiàn)多個(gè)大小不等的液性囊腫，并進(jìn)行性增大，最終導(dǎo)致終末期腎病。有研究發(fā)現(xiàn)在兩種不同的PKD動(dòng)物模型中，抗氧化酶（如GPX和SOD）的表達(dá)及其活性降低[26]。此外，在人多囊腎中脂質(zhì)過氧化增加，在小鼠胚胎腎器官培養(yǎng)中脂質(zhì)過氧化化合物tBHP促進(jìn)了囊腫的生長。最近，研究發(fā)現(xiàn)Fer-1通過抑制鐵死亡延緩了PKD小鼠模型囊腫的生長，而鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin誘導(dǎo)鐵死亡促進(jìn)了PKD小鼠模型囊腫的生長[27]。在PKD突變的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)低水平的細(xì)胞死亡主要是鐵死亡，而不是凋亡。另外，在PKD1缺失的細(xì)胞中，質(zhì)過氧化產(chǎn)物4-HNE水平增加，通過激活A(yù)kt、S6、Stat3和Rb促進(jìn)Pkd1突變細(xì)胞的增殖?？梢?，鐵死亡是促進(jìn)常染色體顯性多囊腎?。╝utosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）囊腫進(jìn)展的重要機(jī)制之一，靶向性鐵死亡可能是ADPKD一種新的治療策略。

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是成人最常見的腎癌類型。一項(xiàng)研究表明[28]，終末期腎病患者發(fā)生RCC的風(fēng)險(xiǎn)增加了100倍。局限性腎細(xì)胞癌可以通過手術(shù)治療，而轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌對(duì)常規(guī)化療無效，大多數(shù)患者對(duì)化療和放療有耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)[29]，激活調(diào)控細(xì)胞死亡被認(rèn)為是一種理想的癌癥治療策略，可能有助于藥物耐藥。RCC細(xì)胞比其他細(xì)胞更容易受到Erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞高度依賴GSH/GPX途徑，通過抑制β氧化和線粒體ATP合成來使癌細(xì)胞中VHL失活所誘導(dǎo)的鐵死亡敏感性降低，腎透明細(xì)胞癌的小鼠模型中，GSH合成受阻也會(huì)抑制腫瘤生長。這些研究表明鐵死亡調(diào)節(jié)在腎細(xì)胞癌治療中可能具有潛力。

3 CKD中鐵死亡的調(diào)節(jié)基因

調(diào)節(jié)鐵死亡的基因表達(dá)可能會(huì)影響CKD的發(fā)病率和易感性。在最近的腎臟全基因組相關(guān)的研究中，Dpep1和Chmp1被確定為鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在分子水平上，Dpep1和Chmp1被證明可以改變細(xì)胞中鐵的運(yùn)輸，通過Dpep1及Chmp1在腎臟疾病患者中靶向鐵死亡可預(yù)防多種形式的CKD，使CKD得到緩解。

鐵死亡在DN的發(fā)展中起著至關(guān)重要的病理作用，在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图叭梭w的腎活檢樣本中，觀察到鐵死亡相關(guān)分子SLC7A11和GPX4的mRNA和蛋白表達(dá)顯著降低，導(dǎo)致DN中脂質(zhì)過氧化水平升高。另有研究發(fā)現(xiàn)DN小鼠腎臟鐵死亡相關(guān)蛋白ACSL4和GPX4表達(dá)顯著變化[21]，這與DN中脂質(zhì)過氧化和鐵死亡含量增加有關(guān)，鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin和RSL3通過增加鐵水平和ACSL4表達(dá)，誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞鐵死亡。HO-1表達(dá)的增加有利于抑制氧化應(yīng)激和恢復(fù)氧化還原平衡，改善DN。HMGB1在DN患者腎臟組織和高糖培養(yǎng)的系膜細(xì)胞中被激活。在高糖培養(yǎng)的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)HMGB1核易位增加，從而降低了Nrf2水平及下游靶點(diǎn)[25]，表明HMGB1通過Nfr2信號(hào)通路成為鐵死亡的正向調(diào)節(jié)因子。因此，靶向HMGB1和鐵死亡可能成為DN治療的新策略。

腎纖維化是導(dǎo)致CKD進(jìn)展的重要病理變化。在腎纖維化動(dòng)物模型中觀察到Ptgs2作為鐵死亡的特定標(biāo)記物表達(dá)增高，TGF-β1被證實(shí)是腎纖維化的關(guān)鍵因子。研究發(fā)現(xiàn)[22]，TGF-β1干預(yù)腎小管上皮細(xì)胞可以增加SLC7A11和GPX4的表達(dá)，并可以通過鐵死亡抑制劑Fer-1逆轉(zhuǎn)。鐵死亡可調(diào)節(jié)ADPKD的進(jìn)展，在Pdk1突變小鼠腎臟模型和Pdk1突變細(xì)胞中觀察到GSH表達(dá)降低，TFR1和HO-1表達(dá)增加，導(dǎo)致鐵水平升高，脂質(zhì)過氧化水平增加，最終導(dǎo)致鐵死亡，而鐵死亡抑制劑Fer-1可以阻止Pkd1突變小鼠的疾病進(jìn)展[27]。

4 CKD靶向鐵死亡的治療

隨著研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明鐵死亡抑制劑，包括Fer-1、羅格列酮、地拉羅司（DFX）和甲磺酸去鐵胺（DFO），有預(yù)防腎臟疾病的潛力。在慢性腎臟病中，由于鐵攝入變化或鐵輸出不足，鐵穩(wěn)態(tài)被破壞，導(dǎo)致芬頓介導(dǎo)的氧化損傷和腎損傷增加。通過鐵螯合（如DFX或DFO）調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)和緩解鐵死亡的治療策略是CKD的有效治療方法。CKD小鼠模型顯示，DFX和DFO治療通過調(diào)節(jié)TGF-1β/Smad3軸、炎癥和氧化應(yīng)激信號(hào)通路減少鐵死亡和腎損傷[30]。用羅格列酮（ACSL4抑制劑）治療STZ誘導(dǎo)的DN動(dòng)物模型，可降低腎臟中的脂質(zhì)過氧化和鐵含量，改善腎功能[31]。研究發(fā)現(xiàn)在Pdk1突變小鼠中，F(xiàn)er-1可以抑制鐵死亡細(xì)胞死亡、Akt介導(dǎo)的增殖、S6、Stat3和Rb信號(hào)，延緩ADPKD小鼠的囊腫生長[27]。最近的研究發(fā)現(xiàn)[32]，鳶尾黃素可以緩解腎臟損傷和纖維化，具體的機(jī)制是鳶尾黃素抑制了Smad3的磷酸化和氧化鐵死亡下游調(diào)節(jié)因子Nox4的表達(dá)?？傊?，這些研究均強(qiáng)調(diào)了靶向鐵死亡可作為CKD治療策略，需要進(jìn)一步深入研究靶向鐵死亡藥物的作用機(jī)制和潛在的應(yīng)用價(jià)值。

5總結(jié)與展望

鐵死亡是一種鐵依賴的、以胞內(nèi)脂質(zhì)ROS積累為特征的非程序性細(xì)胞死亡形式。目前鐵死亡在CKD中的研究還處于初期階段。本文討論了鐵死亡在CKD中的作用，并探討了靶向鐵死亡治療CKD的相關(guān)研究進(jìn)展。盡管靶向鐵死亡治療慢性腎臟病已經(jīng)取得了明顯的進(jìn)展，但還有一些問題需要解決：①雖然細(xì)胞鐵死亡與其它細(xì)胞死亡方式不同，但其與其它形式的細(xì)胞死亡（如凋亡、壞死和自噬）緊密交織在一起，所以了解鐵死亡與其它形式的細(xì)胞死亡之間相互作用的分子機(jī)制，以及它們?cè)谀I臟疾病中是協(xié)同的還是拮抗的，這可能對(duì)通過靶向不同形式的細(xì)胞死亡治療腎臟疾病具有重要意義;②雖然目前已發(fā)現(xiàn)多種基因調(diào)控鐵死亡，但目前這些基因均不能作為檢測(cè)鐵死亡的敏感指標(biāo)，確定CKD中鐵死亡的特異性標(biāo)記物仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)?？傊U明鐵在鐵死亡中的具體作用、探索鐵死亡特異性生物標(biāo)志物將有助于理解CKD病理生理學(xué)機(jī)制，研發(fā)特異性與穩(wěn)定性更好的藥物，達(dá)到合理誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞鐵死亡，將會(huì)對(duì)CKD的臨床治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響

參考文獻(xiàn)：

[1]Dixon SJ，Lemberg KM，Lamprecht MR，et al.Ferroptosis： an iron-dependent form of nonapoptotic cell death[J].Cell，2012，149（5）：1060-1072.

[2]Li J，Cao F，Yin HL，et al.Ferroptosis： past， present and future[J].Cell Death Dis，2020，11（2）：88.

[3]Chen X，Kang R，Kroemer G，et al.Broadening horizons： the role of ferroptosis in cancer[J].Nat Rev Clin Oncol，2021，18（5）：280-296.

[4]Yan HF，Zou T，Tuo QZ，et al.Ferroptosis： mechanisms and links with diseases[J].Signal Transduct Target Ther，2021，6（1）：49.

[5]Zhao WK，Zhou Y，Xu TT，et al.Ferroptosis： Opportunities and Challenges in Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury[J].Oxid Med Cell Longev，2021，2021：9929687.

[6]Chen X，Li J，Kang R，et al.Ferroptosis： machinery and regulation[J].Autophagy，2021，17（9）：2054-2081.

[7]Liu MR，Zhu WT，Pei DS.System Xc-： a key regulatory target of ferroptosis in cancer[J].Invest New Drugs，2021，39（4）：1123-1131.

[8]Zhao Y，Li Y，Zhang R，et al.The Role of Erastin in Ferroptosis and Its Prospects in Cancer Therapy[J].Onco Targets Ther，2020，13：5429-5441.

[9]Ingold I，Berndt C，Schmitt S，et al.Selenium Utilization by GPX4 Is Required to Prevent Hydroperoxide-Induced Ferroptosis[J].Cell，2018，172（3）：409-422.e21.

[10]Conrad M，Pratt DA.The chemical basis of ferroptosis [published correction appears in Nat Chem Biol[J].Nat Chem Biol，2019，15（12）：1137-1147.

[11]Jiang X，Stockwell BR，Conrad M.Ferroptosis： mechanisms， biology and role in disease[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2021，22（4）：266-282.

[12]Kuhn H，Banthiya S，van Leyen K.Mammalian lipoxygenases and their biological relevance[J].Biochim Biophys Acta，2015，1851（4）：308-330.

[13]Feng H，Stockwell BR.Unsolved mysteries： How does lipid peroxidation cause ferroptosis？[J].PLoS Biol，2018，16（5）：e2006203.

[14]Zhuo WQ，Wen Y，Luo HJ，et al.Mechanisms of ferroptosis in chronic kidney disease[J].Front Mol Biosci，2022，9：975582.

[15]Fang X，Cai Z，Wang H，et al.Loss of Cardiac Ferritin H Facilitates Cardiomyopathy via Slc7a11-Mediated Ferroptosis[J].Circ Res，2020，127（4）：486-501.

[16]Yu Y，Jiang L，Wang H，et al.Hepatic transferrin plays a role in systemic iron homeostasis and liver ferroptosis[J].Blood，2020，136（6）：726-739.

[17]Wang J，Liu Y，Wang Y，et al.The Cross-Link between Ferroptosis and Kidney Diseases[J].Oxid Med Cell Longev，2021，2021：6654887.

[18]van Raaij S，van Swelm R，Bouman K，et al.Tubular iron deposition and iron handling proteins in human healthy kidney and chronic kidney disease[J].Sci Rep，2018，8（1）：9353.

[19]Ueda N，Baliga R，Shah SV.Role of 'catalytic' iron in an animal model of minimal change nephrotic syndrome[J].Kidney Int，1996，49（2）：370-373.

[20]Dev S，Babitt JL.Overview of iron metabolism in health and disease[J].Hemodial Int，2017，21 Suppl 1（Suppl 1）：S6-S20.

[21]Wang Y，Bi R，Quan F，et al.Ferroptosis involves in renal tubular cell death in diabetic nephropathy[J].Eur J Pharmacol，2020，888：173574.

[22]Kim S，Kang SW，Joo J，et al.Characterization of ferroptosis in kidney tubular cell death under diabetic conditions[J].Cell Death Dis，2021，12（2）：160.

[23]Li S，Zheng L，Zhang J，et al.Inhibition of ferroptosis by up-regulating Nrf2 delayed the progression of diabetic nephropathy[J].Free Radic Biol Med，2021，162：435-449.

[24]Mandke P，Vasquez KM.Interactions of high mobility group box protein 1 （HMGB1） with nucleic acids： Implications in DNA repair and immune responses[J].DNA Repair （Amst），2019，83：102701.

[25]Wu Y，Zhao Y，Yang HZ，et al.HMGB1 regulates ferroptosis through Nrf2 pathway in mesangial cells in response to high glucose[J].Biosci Rep，2021，41（2）：BSR20202924.

[26]Maser RL，Vassmer D，Magenheimer BS，et al.Oxidant stress and reduced antioxidant enzyme protection in polycystic kidney disease[J].J Am Soc Nephrol，2002，13（4）：991-999.

[27]Zhang X，Li LX，Ding H，et al.Ferroptosis Promotes Cyst Growth in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Mouse Models[J].J Am Soc Nephrol，2021，32（11）：2759-2776.

[28]Denton MD，Magee CC，Ovuworie C，et al.Prevalence of renal cell carcinoma in patients with ESRD pre-transplantation： a pathologic analysis[J].Kidney Int，2002，61（6）：2201-2209.

[29]Yu H，Guo P，Xie X，et al.Ferroptosis， a new form of cell death， and its relationships with tumourous diseases[J].J Cell Mol Med，2017，21（4）：648-657.

[30]Wang J，Wang Y，Liu Y，et al.Ferroptosis， a new target for treatment of renal injury and fibrosis in a 5/6 nephrectomy-induced CKD rat model[J].Cell Death Discov，2022，8（1）：127.

[31]Li J，Yang J，Zhu B，et al.Tectorigenin protects against unilateral ureteral obstruction by inhibiting Smad3-mediated ferroptosis and fibrosis[J].Phytother Res，2022，36（1）：475-487.

[32]Bebber CM，Müller F，Prieto Clemente L，et al.Ferroptosis in Cancer Cell Biology[J].Cancers （Basel），2020，12（1）：164.

收稿日期：2022-11-25;修回日期：2022-12-21

編輯/王萌

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號(hào)：81873304）

作者簡(jiǎn)介：郭航（1983.10-），女，內(nèi)蒙古扎蘭屯人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事糖尿病急慢性并發(fā)癥相關(guān)研究

通訊作者：潘從清（1965.1-），男，甘肅民勤人，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事糖尿病急慢性并發(fā)癥相關(guān)研究