恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺對帕金森病病人自主神經(jīng)功能恢復(fù)及血清BDNF、IGF-1的影響

摘要 目的：探討恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺對帕金森病病人自主神經(jīng)功能恢復(fù)及血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、胰島素樣生長因子（IGF-1）的影響。方法：選取河北港口集團(tuán)有限公司港口醫(yī)院2019年10月—2021年8月收治的81例帕金森病病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（41例）與對照組（40例）。觀察組給予恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺治療，對照組給予多巴絲肼聯(lián)合金剛烷胺治療，兩組均治療3個月。比較兩組臨床療效；觀察兩組治療前后統(tǒng)一帕金森病評分量表（UPDRS）評分、自主神經(jīng)癥狀量表（SCOPT-AUT）、生活質(zhì)量量表（PDQ-39）評分變化；觀察兩組治療前后腦血管自動調(diào)節(jié)功能[由平臥位轉(zhuǎn)為直立位大腦中動脈搏動指數(shù)（PI）、平均流速（Vm）、動脈壓（MAP）]、心血管自主神經(jīng)功能心率變異性（HRV）指標(biāo)[24 h內(nèi)全部竇性R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、全部相鄰竇性R-R間期差值均方根值（RMSSD）、高頻（HF）、低頻（LF）]、氧化應(yīng)激指標(biāo)[谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）]、神經(jīng)細(xì)胞因子水平變化；觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組臨床療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。觀察組治療后UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ評分低于對照組（P＜0.05）；觀察組治療后SCOPT-AUT評分、PDQ-39評分均低于對照組（P＜0.05）；觀察組治療后△MCA-Vm、△MAP、△PI 水平低于對照組（P＜0.05）；觀察組治療后SDNN、RMSSD、HF、LF水平高于對照組（P＜0.05）；觀察組治療后血清MDA水平低于對照組，血清SOD、GSH-Px、BDNF、IGF-1水平高于對照組（P＜0.05）；兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺治療可有效減輕帕金森病病人疾病癥狀，提高自主神經(jīng)功能，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)分泌，有利于神經(jīng)修復(fù)。

關(guān)鍵詞 帕金森??；恩他卡朋雙多巴；金剛烷胺；自主神經(jīng)功能；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；胰島素樣生長因子

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.13.027

基金項(xiàng)目 河北省衛(wèi)生健康委員會基金項(xiàng)目（No.20220799）；秦皇島市衛(wèi)生健康委員會基金項(xiàng)目（No.202004A030）

作者單位 河北港口集團(tuán)有限公司港口醫(yī)院（河北秦皇島 066000），E-mail：flytheseed@163.com

引用信息 陶媚，王暉，張力輝.恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺對帕金森病病人自主神經(jīng)功能恢復(fù)及血清BDNF、IGF-1的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（13）：2478-2483.

帕金森病屬神經(jīng)變性疾病，不僅累及錐體外系致使病人出現(xiàn)運(yùn)動障礙，同時(shí)其非運(yùn)動癥狀也相當(dāng)普遍，如認(rèn)知、自主神經(jīng)功能障礙等^[1-2]。目前，帕金森病主要采用左旋多巴、抗膽堿能等一系列藥物治療，但臨床單一用藥效果往往不十分理想，長期用藥可導(dǎo)致藥物作用效果降低，不良反應(yīng)有所增加，尋找帕金森病有效治療藥物以及聯(lián)合用藥方案對改善病人預(yù)后具有積極意義^[3]。金剛烷胺是一種非競爭性谷氨酸受體拮抗劑，是目前帕金森病病輔助治療的藥物之一，價(jià)格低且安全性高，可加速神經(jīng)末梢多巴胺釋放，降低多巴胺再攝取，其聯(lián)合多巴絲肼片可有效緩解帕金森病病人病情，改善其運(yùn)動和精神狀況，但多巴絲肼片起效較慢，不適用于晨僵病人，長期使用可導(dǎo)致病人出現(xiàn)惡心嘔吐、失眠等不良反應(yīng)^[4]。恩他卡朋雙多巴是近些年來新上市的一種治療帕金森病的復(fù)方制劑，藥物主要成分為恩他卡朋、左旋多巴、卡比多巴，可抑制左旋多巴代謝，從而增加病人腦內(nèi)多巴胺水平^[5]。本研究采用恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺治療帕金森病，觀察其臨床療效及對病人自主神經(jīng)功能、血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、胰島素樣生長因子（IGF-1）的影響，旨在為臨床疾病治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019年10月—2021年8月收治的81例帕金森病病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組。觀察組41例，男22例，女19例；年齡58～80（70.11±4.49）歲；病程1～7（3.92±0.77）年；Hoehn-Yahr分期：2期11例，2.5期18例，3期12例。對照組40例，男21例，女19例；年齡57～80（69.71±4.55）歲；病程1～8（3.80±0.63）年；Hoehn-Yahr分期：2期10例，2.5期19例，3期11例。兩組年齡、性別、病程、Hoehn-Yahr分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)^[6]；2）年齡50～80歲；3）發(fā)病3個月以上且病情較為穩(wěn)定；4）Hoehn-Yahr分期≥2期；5）應(yīng)用左旋多巴治療有效，隨治療療程增加，出現(xiàn)療效降低、嚴(yán)重癥狀波動、劑末效應(yīng)、開關(guān)現(xiàn)象等；6）病人或家屬知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）病人因反復(fù)腦卒中伴階梯式進(jìn)展為帕金森病；2）帕金森病疊加綜合征；3）繼發(fā)性帕金森病，如腦外傷、腦炎、代謝疾病等；4）合并其他精神或神經(jīng)性疾??；5）合并嚴(yán)重器質(zhì)病變或內(nèi)分泌疾??；6）近期服用過鎮(zhèn)靜催眠、抗癲癇、抗精神病藥物等；7）既往電刺激手術(shù)史。

1.3 方法

對照組給予多巴絲肼（上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10930198）每次100 mg，每日3次，口服；口服金剛烷胺（上海壽如松藥業(yè)泌陽制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H41022812），初始劑量為每次50 mg，每日3次，7 d后調(diào)整為每次100 mg。觀察組給予恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺治療，金剛烷胺使用方法同對照組，恩他卡朋雙多巴（Orion Corporation生產(chǎn)，H20130341，規(guī)格：每片含左旋多巴50 mg、卡比多巴12.5 mg、恩他卡朋200 mg），每次1片，每日3次，兩組均連續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 自主神經(jīng)癥狀量表（SCOPT-AUT）^[7]評分與帕金森病生活質(zhì)量問卷（PDQ-39）^[8]評分

于治療前及治療3個月后分別采用SCOPT-AUT量表評估自主神經(jīng)功能，該量表包括胃腸道、心血管、瞳孔運(yùn)動、體溫調(diào)節(jié)、性功能、泌尿6大自主神經(jīng)系統(tǒng)，共23個問題，依照癥狀出現(xiàn)頻率，以從不（0分）、有時(shí)（1分）、時(shí)常（2分）、頻繁（3分）回答，總分69分，得分越高代表癥狀越嚴(yán)重。于治療前后采用PDQ-39評估生活質(zhì)量，該量表包括身體活動、精神健康、日常生活行為、屈辱感、認(rèn)知、社會支持、交流、身體不適共8個維度39個問題，反映過去1個月生活質(zhì)量水平，按從不（0分）、偶爾（1分）、有時(shí)（2分）、經(jīng)常（3分）、始終或根本無法做（4分），得分越高生活質(zhì)量水平越低。

1.4.2 腦血管自動調(diào)節(jié)評估

治療前及治療3個月后測量病人臥立位血壓，采用汞柱式標(biāo)準(zhǔn)袖帶血壓計(jì)，連續(xù)2次取均值，30～60 s內(nèi)轉(zhuǎn)為直立位測定血壓水平，平均動脈壓（MAP）＝（收縮壓＋2×舒張壓）/3。經(jīng)顱多普勒超聲檢查：采用2 Hz監(jiān)測探頭測定右側(cè)或左側(cè)大腦中動脈（MCA）平均流速（Vm）及搏動指數(shù)（PI），30～60 s內(nèi)轉(zhuǎn)為直立位測定，計(jì)算△MAP、△MCA-Vm、△PI。

1.4.3 心血管自主神經(jīng)功能

治療前及治療3個月后各評估1次，心率變異性（HRV）：采用同步12導(dǎo)聯(lián)動態(tài)心電圖（ECG）記錄心率變化，包括24 h內(nèi)竇性R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、相鄰竇性R-R間期差值均方根值（RMSSD）以及高頻（HF）、低頻（LF）。

1.4.4 血清指標(biāo)

兩組均于治療前及治療3個月后取5 mL空腹靜脈血，靜置20 min，4 000 r/min離心15 min，取上清液，檢測氧化應(yīng)激指標(biāo)、神經(jīng)細(xì)胞因子。氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測：通過比色法、黃嘌呤氧化酶法、硫代巴比妥酸法分別檢測谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平。神經(jīng)細(xì)胞因子檢測：通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測BDNF、IGF-1水平，試劑盒購自武漢默沙克生物科技。

1.4.5 不良反應(yīng)

比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

以治療前及治療3個月后統(tǒng)一帕金森病評分量表（UPDRS）^[9]評分下降值作為療效評估依據(jù)，UPDRS評分降低程度＞60%為顯效，UPDRS評分降低30%～60%則判定為有效，UPDRS評分降低＜30%則判定為無效。UPDRS量表評估：總分199分，得分越高代表疾病程度越高，量表由4個部分組成，包括日常生活、精神行為、運(yùn)動能力、藥物治療并發(fā)癥，分別記錄UPDRS-Ⅰ（精神、行為、情緒）、UPDRS-Ⅱ（日常生活）、UPDRS-Ⅲ（運(yùn)動功能）、UPDRS-Ⅳ（運(yùn)動并發(fā)癥）得分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定性資料以例數(shù)或百分率（%）表示，采用χ²檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；等級資料采用秩和檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組臨床療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 兩組UPDRS評分比較

兩組治療前UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組SCOPT-AUT評分與PDQ-39評分比較

兩組治療前SCOPT-AUT評分與PDQ-39評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后SCOPT-AUT評分、PDQ-39均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組腦血管自動調(diào)節(jié)情況比較

兩組治療前腦血管自動調(diào)節(jié)情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后△MCA-Vm、△MAP、△PI 水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 兩組HRV水平比較

兩組治療前HRV指標(biāo)SDNN、RMSSD、HF、LF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后HRV指標(biāo)SDNN、RMSSD、HF、LF水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表5。

2.6 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

兩組治療前氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后血清MDA水平較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后血清SOD、GSH-Px水平較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表6。

2.7 兩組神經(jīng)細(xì)胞因子水平比較

兩組治療前神經(jīng)細(xì)胞因子水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后血清BDNF、IGF-1水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表7。

2.8 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表8。

3 討 論

隨著老齡化社會進(jìn)程加快，帕金森病的發(fā)病率也處于逐年增高趨勢，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)顯示，我國65歲以上老年群體帕金森病發(fā)生率達(dá)到2%，且目前我國現(xiàn)有帕金森病病人接近200萬人，帕金森病已成為21世紀(jì)嚴(yán)重影響老年群體身體健康的主要疾病之一^[10]。

多巴絲肼片用于帕金森病可有效補(bǔ)充多巴胺遞質(zhì)，療效顯著，但隨著時(shí)間延長，部分病人表現(xiàn)出抗藥性，療效有所減弱，增加藥物劑量又會增加毒副作用風(fēng)險(xiǎn)^[11]。提示恩他卡朋雙多巴成分為恩他卡朋、左旋多巴、卡比多巴。相關(guān)研究顯示，外源性補(bǔ)充左旋多巴，可經(jīng)血腦屏障至病人腦組織，多巴脫羧酶脫羧，生成多巴胺，有利于帕金森病癥狀的控制。但左旋多巴會被多巴脫羧酶、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）催化，生成多巴胺、3-氧-甲基多巴，卡比多巴可抑制左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺^[12]。恩他卡朋是一種COMT抑制劑，可提高左旋多巴生物利用度。金剛烷胺對多巴胺D2、D3受體特異性作用較高，可激活多巴胺受體，抑制?；鶕p傷，對多巴胺細(xì)胞形成保護(hù)作用，同時(shí)還可加快神經(jīng)末梢釋放多巴胺^[13]。本研究將恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺應(yīng)用于帕金森病病人臨床治療中，取得了良好的效果，本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組。

UPDRS量表可用于帕金森病病情程度評估，得分越高則病情越重，本研究中，觀察組治療后UPDRS評分低于對照組，說明恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺具有協(xié)同作用，可提升藥物療效，改善病人臨床癥狀，效果優(yōu)于多巴絲肼聯(lián)合金剛烷胺。在外周，恩他卡朋雙多巴通過多巴脫羧酶、COMT雙途徑抑制多巴胺代謝，增加左旋多巴胺利用度，增加進(jìn)入腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為多巴胺的左旋多巴胺水平，提高療效。帕金森病變累及范圍往往較為廣泛，除運(yùn)動系統(tǒng)外，還伴有自主神經(jīng)受損癥狀，病人神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元丟失，Lewy體形成，臨床以便秘、直立性低血壓、性功能減低、異常排汗等較為常見。本研究中，觀察組治療后SCOPT-AUT評分低于對照組，腦血流自動調(diào)節(jié)完整性使機(jī)體腦血流量在一定范圍內(nèi)保持恒定，本研究中，觀察組治療后△MCA-Vm、△MAP、△PI水平低于對照組（P＜0.05），進(jìn)一步說明恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺有利于病人腦血管自動調(diào)節(jié)受損修復(fù)；觀察組治療后HRV指標(biāo)SDNN、RMSSD、HF、LF水平均高于對照組（P＜0.05），恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺有利于病人心血管自主神經(jīng)功能改善，減輕自主神經(jīng)癥狀。心血管自主神經(jīng)功能障礙程度與多巴胺能神經(jīng)元受累程度相關(guān)，提示恩他卡朋抑制腦內(nèi)外COMT活性，刺激紋狀體突觸后膜多巴胺受體，與雙多巴聯(lián)用，雙重阻滯多巴胺降解，提高腦內(nèi)左旋多巴血藥濃度，再加用金剛烷胺進(jìn)一步加強(qiáng)突觸前多巴胺合成，減少其重吸收，發(fā)揮治療作用，長期在基因水平上改善其內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)節(jié)，有效改善病人自主神經(jīng)癥狀^[14]。此外，本研究結(jié)果還顯示，觀察組治療后生活質(zhì)量明顯提高，且效果優(yōu)于對照組。

帕金森病的發(fā)生可引起病人機(jī)體氧化應(yīng)激，導(dǎo)致黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元受損，氧自由基生成過多或清除障礙是帕金森病病人多巴胺能神經(jīng)元丟失的重要因素之一，帕金森病病人多巴胺代謝異常、自由基清除功能減弱、離子水平紊亂、線粒體功能障礙等導(dǎo)致氧自由基增加，氧自由基異常增加又可觸發(fā)線粒體損傷，形成惡性循環(huán)，氧化、抗氧化平衡失調(diào)導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性。MDA是脂質(zhì)過氧化反應(yīng)時(shí)所形成的脂質(zhì)過氧化物之一，MDA水平檢測可反映脂質(zhì)過氧化物程度；SOD、GSH-Px為機(jī)體抗氧化指標(biāo)，可催化GSH對過氧化氫的還原反應(yīng)，介導(dǎo)抗氧自由基過氧化及細(xì)胞凋亡、壞死過程，MDA、SOD、GSH-Px水平可反映機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)。本研究中，觀察組治療后SOD、GSH-Px水平高于對照組（P＜0.05），MDA水平低于對照組（P＜0.05），提示恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺可有效減輕帕金森病病人氧化應(yīng)激，效果優(yōu)于多巴絲肼聯(lián)合金剛烷胺治療，恩他卡朋雙多巴能夠提高腦內(nèi)左旋多巴生物利用度，增加黑質(zhì)-紋狀體神經(jīng)元中多巴胺含量，糾正帕金森病病人體內(nèi)氧自由基水平，維持氧自由基平衡，延緩帕金森病病人氧化應(yīng)激的進(jìn)展。神經(jīng)營養(yǎng)因子中BDNF是多肽激素，維持多巴胺能神經(jīng)元胚胎細(xì)胞存活，誘導(dǎo)其分化過程，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病病人血清BDNF水平低于健康水平，且其水平降低可加重病人癥狀，提高BDNF表達(dá)水平則可延緩病人病情發(fā)展^[15]。IGF-1有利于促進(jìn)細(xì)胞損傷修復(fù)；此外IGF-1還能調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。本研究顯示，觀察組治療后血清BDNF、IGF-1水平高于對照組，提示恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺可能通過改善神經(jīng)營養(yǎng)因子水平控制病人臨床癥狀，延緩病人病情進(jìn)展。恩他卡朋雙多巴穩(wěn)定并延長左旋多巴對疾病的治療作用，抑制外周左旋多巴代謝，維持其血漿濃度，增加紋狀體多巴胺水平，減輕神經(jīng)損傷，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。另外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺未增大藥物毒副作用。

本研究分析了恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺在帕金森病病治療中的應(yīng)用效果，但治療觀察時(shí)間僅3個月，未對后續(xù)療程增加，病人癥狀波動、劑末效應(yīng)、開關(guān)現(xiàn)象發(fā)生情況作進(jìn)一步分析，恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺遠(yuǎn)期用藥優(yōu)勢尚需進(jìn)一步的研究證明。

綜上所述，恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺治療可有效減輕帕金森病病人疾病癥狀，提高自主神經(jīng)功能，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，有利于神經(jīng)功能修復(fù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] BAKSHI R，MACKLIN E A，HUNG A Y，et al.Associations of lower caffeine intake and plasma urate levels with idiopathic Parkinson′s disease in the Harvard biomarkers study[J].Journal of Parkinson′s Disease，2020，10（2）：505-510.

[2] HUANG T T，SHI H J，XU Y F，et al.The gut microbiota metabolite propionate ameliorates intestinal epithelial barrier dysfunction-mediated Parkinson′s disease via the AKT signaling pathway[J].Neuroreport，2021，32（3）：244-251.

[3] BAUDENDISTEL S T，SCHMITT A C，ROEMMICH R T，et al.Levodopa facilitates improvements in gait kinetics at the hip，not the ankle，in individuals with Parkinson′s disease[J].Journal of Biomechanics，2021，121：110366.

[4] RASCOL O，F(xiàn)ABBRI M，POEWE W.Amantadine in the treatment of Parkinson′s disease and other movement disorders[J].The Lancet Neurology，2021，20（12）：1048-1056.

[5] FOIS A F，CONRAD R，HAMPE T.Entacapone--another Parkinson′s medication associated with lymphocytic colitis[J].Parkinsonism amp; Related Disorders，2021，91：83-84.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會帕金森病及運(yùn)動障礙專業(yè)委員會.中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）[J].中華神經(jīng)科雜志，2016，49（4）：268-271.

[7] 鄭能慆，田書娟，李慎軍，等.多發(fā)性硬化患者神經(jīng)系統(tǒng)損害程度與自主神經(jīng)癥狀量表評分和交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)異常率的關(guān)系[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2016，29（2）：143-145.

[8] PETO V，JENKINSON C，F(xiàn)ITZPATRICK R.PDQ-39：a review of the development，validation and application of a Parkinson′s disease quality of life questionnaire and its associated measures[J].Journal of Neurology，1998，245（1）：S10-S14.

[9] STEBBINS G T，GOETZ C G，BURN D J，et al.How to identify tremor dominant and postural instability/gait difficulty groups with the movement disorder society unified Parkinson′s Disease Rating Scale：comparison with the unified Parkinson′s Disease Rating Scale[J].Movement Disorders：Official Journal of the Movement Disorder Society，2013，28（5）：668-670.

[10] HUTERS A D，STAMBULI J，KLIX R C，et al.Scalable asymmetric syntheses of foslevodopa and foscarbidopa drug substances for the treatment of Parkinson′s disease[J].The Journal of Organic Chemistry，2022，87（4）：1986-1995.

[11] 彭張輝，謝安衛(wèi)，郭建，等.活血定顫湯聯(lián)合多巴絲肼片對帕金森病伴認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能及氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物水平影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2021，39（2）：203-207.

[12] BURMAOGLU R E，SAGLIK ASLAN S.A rapid liquid chromatography/tandem mass spectrometry method for simultaneous determination of levodopa，carbidopa，entacapone and their six related compounds in film-coated tablets[J].Rapid Communications in Mass Spectrometry，2020，34（12）：e8782.

[13] 杜廣清，方伯言，劉愛賢，等.帕金森病患者康復(fù)治療藥物利用研究[J].中國醫(yī)藥，2020，15（11）：1790-1794.

[14] CHEN C，ZOU C P，LI L，et al.Blue and green emission-transformed fluorescent copolymer：specific detection of levodopa of anti-Parkinson drug in human serum[J].Talanta，2020，214：120817.

[15] 趙利，李海燕，王書霞.帕金森病病人血清miR-543-3p、miR-124表達(dá)與IGF-1、BDNF、NGF水平的相關(guān)性[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2021，19（10）：1748-1751.

（收稿日期：2022-04-12）

（本文編輯郭懷?。?/p>