腸道菌群失調(diào)與糖尿病腎病關(guān)系的研究進(jìn)展

摘要 綜述腸道菌群失調(diào)和糖尿病腎病進(jìn)展之間的聯(lián)系，包括炎癥、短鏈脂肪酸、蛋白質(zhì)代謝終產(chǎn)物等，探討腸道菌群與糖尿病腎病的關(guān)系。糖尿病腎病發(fā)病率的逐漸增加，使其成為世界公共衛(wèi)生組織越來越重視的問題之一。近年來，許多研究證實腸道菌群與腎臟疾病的相互影響，這種影響在糖尿病腎臟病的發(fā)生發(fā)展過程中趨于明顯，兩者形成惡性循環(huán)使腸道微生物穩(wěn)態(tài)及腎功能逐漸惡化。

關(guān)鍵詞 糖尿病腎?。荒c道菌群失調(diào)；微生物治療；腸腎軸；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.13.018

作者單位 1.山西醫(yī)科大學(xué)（太原 030001）；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院（太原 030001）

通訊作者 常沁濤，E-mail：xhldstjy@126.com

引用信息 鄭瑞鑫，常沁濤，方敬愛，等.腸道菌群失調(diào)與糖尿病腎病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（13）：2435-2438.

在人體腸道內(nèi)，有一個超過1×10⁶億的微生物組成的復(fù)雜群落^[1]，參與人體內(nèi)消化食物、合成必需維生素及氨基酸、排除病原體、清除毒素等過程^[2]，通過產(chǎn)生具有生物活性的代謝物來參與人體內(nèi)一系列代謝途徑，發(fā)揮“微生物器官”的功能。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球人群中糖尿病病人的患病率逐年增加，甚至與糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥發(fā)生率也不斷升高，據(jù)統(tǒng)計有大約35%的糖尿病病人會出現(xiàn)遠(yuǎn)期并發(fā)癥：糖尿病腎病最終導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的終末期腎臟病的發(fā)生^[3-4]。臨床研究表明，單純的降糖藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（sodium glucose cotransporter-2，SGLT2）等對糖尿病及其相關(guān)血管并發(fā)癥的作用及益處越來越局限，這就使研究者不斷開發(fā)新型的治療方式和新靶點來延緩糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展^[5-11]。

有學(xué)者提出“腸腎軸”理論，主要包括：1）慢性腎功能不全病人長期處于尿毒癥環(huán)境中，影響腸道微生物群的結(jié)構(gòu)和代謝；2）腸道微生物失調(diào)造成腸上皮屏障受損，宿主更多的暴露于內(nèi)毒素，導(dǎo)致機(jī)體器官損傷；3）許多重要的尿毒癥毒素來源于腸道微生物的釋放^[12]。

1 腸道菌群的免疫功能

人類從出生時，腸道菌群已經(jīng)開始在腸道內(nèi)定植擴(kuò)增，定植過程中病原相關(guān)模式分子（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）會刺激在腸上皮細(xì)胞上的模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）^[13]，這種刺激、識別過程可促使腸黏膜中相關(guān)淋巴組織和淋巴細(xì)胞發(fā)育成熟。定植的腸道菌群同樣也可激活腸道中原本存在的許多免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，從而正式啟動機(jī)體先天性和適應(yīng)性免疫過程，甚至導(dǎo)致體內(nèi)的炎癥反應(yīng)^[5]。腸道固有細(xì)胞及免疫細(xì)胞表達(dá)的一系列PRR，如Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）和NOD樣受體（Nod-like receptors，NLR）。這些受體能夠識別腸道中某些致病細(xì)菌的細(xì)胞壁成分，從而激活自身的免疫炎癥系統(tǒng)，這些免疫反應(yīng)可影響包括腎臟在內(nèi)的多個器官及組織，導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生^[3]。

2 糖尿病腎病

高糖、炎癥、血管損傷都可使腎臟出現(xiàn)病理改變，成為糖尿病腎病進(jìn)展的主要因素^[14]，造成主要病理損害包括：腎小球肥大、系膜增寬、足細(xì)胞破壞，并且隨著腎功能的進(jìn)一步下降，逐漸演變成腎小球硬化、間質(zhì)纖維化^[15]。腎臟病理改變的整個過程都伴隨著炎癥及免疫成分的參與^[16]，尤其巨噬細(xì)胞的浸潤與蛋白尿形成、腎小球纖維化、腎小管硬化息息相關(guān)^[17]，并且糖尿病病人T淋巴細(xì)胞增殖也可促進(jìn)微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展^[18-19]。由于腎小球濾過率的下降，機(jī)體血液中的各種毒素蓄積，腸道就成為主要排泄途徑（尤其在結(jié)腸）^[20]，毒素會破壞腸道原本的酸堿度及先天腸道屏障，使微生物及其產(chǎn)物進(jìn)入到血液當(dāng)中，導(dǎo)致全身的炎癥反應(yīng)，加重腎功能惡化^[21]。

3 腸道菌群失調(diào)與糖尿病腎病關(guān)系

3.1 慢性低度炎癥

TLR是人體先天免疫的模式受體，能夠調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄因子來介導(dǎo)細(xì)胞途徑殺死病原微生物。糖尿病腎病病人腸道微生物群中，革蘭陰性細(xì)菌相對增多促使脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）血清水平升高，刺激細(xì)菌外膜的免疫細(xì)胞，使其過度表達(dá)與炎癥相關(guān)的因子，如腫瘤壞死因子、C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6（IL-6）。但是，包括LPS和其他微生物產(chǎn)物在內(nèi)的許多免疫炎癥物質(zhì)不僅在白細(xì)胞亞群表達(dá)，在非免疫細(xì)胞-腎臟組織內(nèi)也會表達(dá)TLR，其中TLR2和TLR4亞型的表達(dá)與病人糖尿病腎損傷密切相關(guān)^[22-23]。腸道黏膜保護(hù)屏障完整性是由腸上皮、相關(guān)免疫組織、共生微生物群構(gòu)成的^[24]，腸道中具有脲酶活性的細(xì)菌相對豐度升高后會使腸腔pH改變，破壞腸道屏障，造成“腸漏”現(xiàn)象，循環(huán)中的微生物在腸腔釋放，通過激活TLR并釋放病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）、受損相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）開始啟動炎癥過程，包括：樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放趨化因子、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、一氧化氮（nitric oxide，NO）等，進(jìn)一步增加腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細(xì)胞介素等活性化學(xué)炎癥介質(zhì)，觸發(fā)腎臟炎癥和糖尿病腎損傷^[25]。糖尿病腎病病人炎癥介質(zhì)及標(biāo)志物水平升高，這種炎癥狀態(tài)在疾病及其并發(fā)癥的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用^[21]。

3.2 短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）

SCFA 是一段碳鏈長度為1～6個碳原子的脂肪酸，是經(jīng)過富含纖維的碳水化合物發(fā)酵衍生的^[26]，并且被機(jī)體用作能量來源，與維持人類健康和多種疾病的發(fā)展有關(guān)。SCFA主要包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽，尤其是丁酸鹽，有明確的證據(jù)證實可以抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB），從而抑制中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性因子的產(chǎn)生^[24，27]。SCFA作為腸細(xì)胞主要能量來源，在糖尿病腎病中的作用：1）增加胰島素的敏感性，有助于葡萄糖穩(wěn)態(tài)；2）增加機(jī)體能量消耗；3）減輕肥胖；4）抑制腸道炎癥和氧化應(yīng)激^[28]。

動物研究表明，腎功能不全的小鼠，經(jīng)過口服能夠產(chǎn)生乙酸鹽的雙歧桿菌后，腎功能不全有所恢復(fù)，炎癥反應(yīng)程度得到改善^[29]。而在腎臟病病人常常因為飲食限制，攝入高纖維食物較少故而產(chǎn)生SCFA受到了限制^[30]，在此背景下，觀察到小鼠腸道中包括擬桿菌、雙歧桿菌在內(nèi)的益生菌比例有所下降；而腸球菌、梭菌科、副桿菌屬的比例較前上升，兩者的平衡常常與炎癥和腸道屏障完整性相關(guān)。

3.3 蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物

腎功能不全病人長期處于尿毒癥環(huán)境中，為了形成對自身有益的SCFA，腸道菌產(chǎn)生更多蛋白質(zhì)產(chǎn)物，成為腸源性毒素，其中有代表性的有：對甲酚硫酸鹽（P-cresyl sulfate，PCS）、硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）、三甲胺-N-氧化物（trimethylamine-N-oxide，TMAO）^[31]，這些蛋白質(zhì)產(chǎn)物可轉(zhuǎn)化為致病性的毒素進(jìn)入循環(huán)引起腎毒性及血管毒性，在腎小球、腎小管促炎、促纖維化、氧化應(yīng)激等方面都有難以替代的作用^[32-34]，進(jìn)一步加重了毒性物質(zhì)對腎臟損害^[7]。值得注意的是，TMAO與慢性腎臟病病人長期生存率相關(guān)，其在血液中濃度越高，病人心血管事件發(fā)生率越高^[35]。重要的是，這些毒素與清蛋白高度結(jié)合，常規(guī)的透析不能完全清除，相反透析后使這些毒素在血液中的濃度更高，加劇其毒性^[36]。

3.4 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）

研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群產(chǎn)生的過量乙酸可通過激活腎臟中的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），參與早期糖尿病腎病的腎臟損傷^[37]。血液中的RAS可以通過調(diào)節(jié)血壓和體液穩(wěn)態(tài)的來動態(tài)維持機(jī)體平衡，而部分RAS只在某些組織或特定器官內(nèi)運(yùn)行。而腎臟是特殊的，其中全部RAS都分布在腎小管、間質(zhì)、腎細(xì)胞內(nèi)。腎小球旁器的傳入小動脈中有嗅覺受體78（Olfr78），腎小球分泌的腎素儲存在Olfr78。Olfr78可介導(dǎo)SCFAs誘導(dǎo)的腎素釋放。在腎素的刺激下，近端腎小管細(xì)胞局部產(chǎn)生的血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）會形成血管緊張素Ⅰ（angiotensin-Ⅰ，AngⅠ），AngⅠ由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）催化生成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）^[38]，作用于腎血管可收縮傳入和傳出動脈，收縮系膜細(xì)胞、減少髓質(zhì)血流量，AngⅡ激活后足以加重腎臟病理改變及炎癥程度。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）可促進(jìn)AngⅡ的降解從而改善腎臟自身炎癥及損傷。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病中存在ACE軸的下調(diào)，而ACE2軸受到刺激，這表明對糖尿病腎臟損傷有自我保護(hù)作用^[39]。目前正在研究新的靶點來增強(qiáng)血管保護(hù)性作用，進(jìn)一步治療糖尿病腎病相關(guān)的腎損傷。

4 潛在治療方案

患有復(fù)雜慢性病的病人常常需要通過多種途徑來限制和管理病情，對微生物成分的適當(dāng)控制被認(rèn)為是預(yù)防和治療疾病的合理方法。

4.1 膳食纖維

作為決定腸道菌群最大的外源性因素，飲食方式、飲食結(jié)構(gòu)可作為重新建立健康菌群的治療途徑。研究已經(jīng)證實，攝入含膳食纖維較高的食物可降低炎癥和死亡率風(fēng)險，尤其是在糖尿病腎病病人中，SCFAs是將膳食纖維和腸道微生物群聯(lián)系起來的關(guān)鍵物質(zhì)，膳食纖維可使血液中SCFAs升高，從而改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。Li等^[40]研究表明，與無纖維飲食、正常飲食的糖尿病組相比，高纖維飲食的糖尿病小鼠模型發(fā)生糖尿病腎病的概率降低，病理改變相對較輕。膳食纖維降低了糖尿病腎臟中編碼炎性細(xì)胞因子、趨化因子和纖維化促進(jìn)蛋白的基因的表達(dá)?？傊攀忱w維可通過調(diào)節(jié)腸道微生物群、富集能夠產(chǎn)生 SCFA 的細(xì)菌，從而增加SCFA的產(chǎn)生來預(yù)防和延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。

4.2 糞便移植

糞便微生物群移植（fecal microbiota trans plantation，F(xiàn)MT）是一種將健康供體的腸道微生物群轉(zhuǎn)移到受者體內(nèi)的生物技術(shù)，目的是引入或恢復(fù)穩(wěn)定的腸道微生物群落^[41-42]，可明顯改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，對胰島素耐受性存在很大益處。并且隨著時間的推移，出現(xiàn)腸道菌群從豐富度較低的疾病狀態(tài)到菌群多樣化的生態(tài)系統(tǒng)，進(jìn)一步證實了腸道功能的恢復(fù)主要來自健康供體的腸道微生物的植入。糞便微生物群移植已是一項成熟的技術(shù)，在維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)、治療與腸道菌群失調(diào)相關(guān)的其他疾病方面具有潛在的臨床價值^[43]。

4.3 益生菌治療

乳酸桿菌和雙歧桿菌是臨床中最常用的益生菌，主要通過調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫、與共生微生物群或潛在病原體相互作用產(chǎn)生SCFA、膽汁酸等代謝物或者通過信號通路作用于宿主細(xì)胞，對宿主腸道生態(tài)系統(tǒng)產(chǎn)生影響^[24]。在益生菌的作用下，初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸和石膽酸，腸道免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞表達(dá)膽汁酸受體，腸道膽汁酸可以與這些受體結(jié)合，從而抑制炎癥小體NLRP3介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，有助于維持人體免疫穩(wěn)態(tài)，同時抑制潛在病原體，增強(qiáng)腸道屏障。益生菌已經(jīng)在動物實驗中證實，可以減少慢性腎病小鼠尿毒素的產(chǎn)生，改善微生物群落穩(wěn)態(tài)。目前對益生菌產(chǎn)品還需要更長時間去研究，以確定其對慢性疾病人群的臨床影響^[44]。

5 總結(jié)與展望

糖尿病腎病病人腸道微生物和腎臟的健康穩(wěn)態(tài)相互影響，糖尿病病人腎功能不全或腎損傷會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，腸道微生物的紊亂也會通過產(chǎn)生大量尿毒癥毒素進(jìn)一步損傷腎功能，甚至造成不可逆轉(zhuǎn)的病變。通過高纖維飲食、口服益生菌等特殊治療治療保護(hù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)能夠在一定程度上改善腸道功能，延緩腎臟病的進(jìn)展?？傮w來說，對腸道菌群與糖尿病腎病的認(rèn)識處于起步階段，需要建立新的治療靶點抑制或延緩腸道生態(tài)失調(diào)與糖尿病腎病的惡性循環(huán)。

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（收稿日期：2022-03-20）

（本文編輯郭懷印）