PM_2.5誘導動脈粥樣硬化的作用機制及中介素的干預作用研究進展

摘要 綜述鐵死亡途徑在PM_2.5誘導動脈粥樣硬化中的作用及中介素的調(diào)節(jié)作用，為動脈粥樣硬化的防治提供參考。近年來，環(huán)境問題越來越受到了人們的關注，PM_2.5使人體各個器官、系統(tǒng)均受到損傷，尤其增加了動脈粥樣硬化的發(fā)病率和病死率。鐵死亡是一種新型鐵依賴性細胞死亡方式，抑制鐵自噬-鐵死亡可能會對阻斷PM_2.5誘導的動脈粥樣硬化進展提供新的思路。中介素是一種新型心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，可以通過減輕鐵死亡阻斷動脈粥樣硬化的發(fā)展。

關鍵詞 動脈粥樣硬化；PM_2.5；鐵死亡；鐵自噬；中介素；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.13.015

基金項目 國家自然科學基金資助項目（No.82100022）；山西省衛(wèi)生健康委員會科研課題（No.2021057）；山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院科研項目（No.201901-2）

作者單位 1.山西醫(yī)科大學（太原 030001）；2.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院（太原 030001）

通訊作者 李虹，E-mail：lihong7621@outlook.com

引用信息 任志茹，李虹，崔安鳳.PM_2.5誘導動脈粥樣硬化的作用機制及中介素的干預作用研究進展[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2023，21（13）：2423-2426.

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種復雜的全身性疾病，其并發(fā)癥冠心病、心肌梗死是使心血管疾病死亡率不斷上升的最大因素之一^[1]。根據(jù)2021年中國心血管健康與疾病報告顯示，我國心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)為3.3億人，其中冠心病1 139萬人，且仍在不斷上升，造成巨大的社會經(jīng)濟負擔^[2]。近年來，細顆粒物（PM_2.5）對環(huán)境質(zhì)量和人體健康均造成巨大威脅^[3]。PM_2.5（空氣動力學直徑≤2.5 μm的顆粒物可進入肺部）作為我國大氣顆粒污染的重要污染物之一，特點是體積小、表面積大、易傳播，更易進入人體^[4]。最新數(shù)據(jù)顯示，每年全球死于PM_2.5相關疾病的有420萬人，其中心血管系統(tǒng)疾病的死亡率約占57%^[5]；隨著PM_2.5暴露濃度的增加，冠心病死亡風險不斷增加^[2]，預防及治療PM_2.5導致的動脈粥樣硬化是目前臨床研究的重點及熱點。

1 動脈粥樣硬化的病理基礎

動脈粥樣硬化是一種局部和全身炎癥的復雜相互作用、中大血管內(nèi)皮功能障礙和活躍的脂質(zhì)積累過程，是多種心血管疾病的病理基礎^[6]。泡沫細胞形成是早期動脈粥樣硬化的標志，是組成纖維帽的主要成分。

近期研究發(fā)現(xiàn)，血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMCs）和巨噬細胞可轉(zhuǎn)化為富含脂質(zhì)的泡沫細胞，從而加重動脈粥樣硬化；與來自巨噬細胞的泡沫細胞相比，VSMCs可能具有更高的轉(zhuǎn)化率轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，抵抗膽固醇外流依賴性斑塊消退的傾向，VSMCs和其衍生物泡沫細胞的凋亡會減少病變細胞的數(shù)量，削弱斑塊纖維帽，增加斑塊不穩(wěn)定性^[7]。

2 PM_2.5誘導動脈粥樣硬化的作用機制

PM_2.5即空氣動力學直徑≤2.5 μm的顆粒，具有復雜的成分，可以攜帶多種物質(zhì)，如細菌、病毒、含碳顆粒、硫酸鹽、硝酸鹽、銨鹽、重金屬和礦物質(zhì)等；PM_2.5除了可以進入肺部引起多器官功能障礙，還可以直接進入血液循環(huán)，是血管損傷與炎癥的主要外源性因素，已被證實通過多種機制參與動脈粥樣硬化的形成。

氧化應激，即“氧化還原狀態(tài)”失衡，是體內(nèi)氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡^[8]，活性氧（ROS）是氧化應激最常見的產(chǎn)物，過量的ROS會引起脂質(zhì)過氧化^[9]，動物實驗證實，PM_2.5通過還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶2（NOX2）和線粒體氧化刺激ROS產(chǎn)生，誘導小鼠巨噬細胞M1極化和泡沫細胞形成，促進動脈粥樣硬化進展^[10]。因此，氧化應激誘導血管炎癥反應及泡沫細胞生成，促進脂質(zhì)過氧化，可能是PM_2.5促進動脈粥樣硬化發(fā)展及斑塊不穩(wěn)定性的主要機制。內(nèi)皮細胞功能障礙是導致動脈粥樣硬化的原因之一，實驗證實PM_2.5可抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達，促使ROS升高，使促炎細胞因子和內(nèi)皮黏附標志物的表達顯著升高，同時PM_2.5還可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs）活力，并以濃度依賴性方式損害細胞遷移^[11]，說明PM_2.5可以通過內(nèi)皮功能障礙導致動脈粥樣硬化。

PM_2.5還可以干擾自主神經(jīng)系統(tǒng)，短期暴露于PM_2.5可刺激迷走神經(jīng)興奮，快速升高血壓，且呈劑量依賴性減慢心率^[12]，長期PM_2.5暴露可以激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，降低內(nèi)源性血管舒張因子一氧化氮的產(chǎn)生，升高血壓，而高血壓可以損傷內(nèi)皮細胞，通過氧化應激、炎癥反應促進動脈粥樣硬化發(fā)展。同時，動脈粥樣硬化是一種自身免疫性慢性炎癥性疾病，PM_2.5可以通過激活免疫反應，破壞單核-巨噬細胞系統(tǒng)和T細胞穩(wěn)態(tài)，誘導炎癥反應促進動脈粥樣硬化發(fā)展^[13]。PM_2.5可激活血小板活化，增加血小板和凝血因子含量，增強纖溶系統(tǒng)活性等機制促使動脈粥樣硬化進展和血栓形成^[14]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，PM_2.5可以降低纖維帽厚度，降低膠原蛋白含量，增加巨噬細胞浸潤和血管平滑肌細胞（VSMC）凋亡，促進巨噬細胞向泡沫細胞的轉(zhuǎn)化，因此，PM_2.5使體內(nèi)血漿載脂蛋白A1（ApoA1）/載脂蛋白B（ApoB）、載脂蛋白E（ApoE）、三酰甘油以及總膽固醇等水平上升，影響脂質(zhì)代謝致使動脈粥樣硬化發(fā)展^[15]。

3 PM_2.5通過鐵死亡誘導動脈粥樣硬化的作用機制

3.1 PM_2.5誘導鐵死亡

鐵死亡是近期研究發(fā)現(xiàn)的一種新型鐵依賴性的非凋亡細胞死亡類型。自1981年Sullivan^[16]提出“鐵源性心臟病”假說后，越來越多的研究證明，鐵死亡在心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中占據(jù)重要地位；其主要作用機制是鐵依賴性地將脂質(zhì)過氧化物不斷積累，達到致死水平，具體表現(xiàn)為細胞內(nèi)ROS代謝、鐵代謝、氨基酸代謝、谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）代謝失衡^[17]。鐵死亡的兩個主要生理過程是鐵過載和脂質(zhì)過氧化的積累，即在Fe^2＋或酯加氧酶作用下，細胞內(nèi)的游離Fe^3＋通過芬頓反應（fenton reaction）與H₂O₂相互作用，催化細胞膜不飽和脂肪酸高度表達，脂質(zhì)過氧化，從而誘導細胞死亡^[18]。

鐵是人體所需的微量元素之一，對于保持細胞內(nèi)氧化還原系統(tǒng)的穩(wěn)定至關重要，無論是鐵缺乏或鐵過載均通過復雜機制參與動脈粥樣硬化形成。PM_2.5相關鐵死亡的研究對于心血管疾病防治意義重大。Wang等^[19]研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細胞內(nèi)PM_2.5達到20 mg/cm²，GPX4表達明顯升高，而GSH、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和NADPH水平明顯降低，且可以通過鐵抑制劑-1（Fer-1）和鐵螯合劑得到改善，這表明PM_2.5會破壞血管內(nèi)皮細胞內(nèi)的鐵和氧化還原平衡，致使細胞鐵死亡。此外，Wan等^[20]發(fā)現(xiàn)PM_2.5吸入可以加劇ApoE小鼠動脈粥樣硬化程度，提示可能是通過鐵調(diào)控-鐵轉(zhuǎn)運蛋白（FPN）軸加劇這一風險。因此，PM_2.5是動脈粥樣硬化的重要因素之一，鐵死亡途徑參與這一過程的發(fā)生發(fā)展。

3.2 鐵死亡誘導動脈粥樣硬化的作用機制

動脈粥樣硬化的發(fā)病機制與中動脈、大動脈中的毒性脂質(zhì)積聚有關，此外還與鐵死亡密切相關，包括鐵代謝失調(diào)、GPX4水平降低以及動脈粥樣硬化相關泡沫細胞、VSMCs和內(nèi)皮細胞ROS升高^[21]。GPX4是一種硒蛋白，可以將脂質(zhì)氫過氧化物轉(zhuǎn)化為無毒的脂質(zhì)醇，抑制脂質(zhì)過氧化物，抑制動脈粥樣硬化發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)，GPX4還可以通過清除含有多不飽和脂肪酸的磷脂酰乙醇胺（PE）阻斷鐵死亡^[22]，而GPX4缺陷T細胞可以迅速積累過氧化脂質(zhì)，導致鐵死亡，因此，GPX4被認為是鐵死亡發(fā)生的關鍵上游調(diào)節(jié)因子^[23]。此外有研究提示，ROS升高可以增加細胞對鐵死亡的敏感性^[24]，過量的鐵會激活ROS的產(chǎn)生，誘導泡沫細胞中的脂質(zhì)過氧化，增加動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性，這表明泡沫細胞中的鐵代謝紊亂通過參與炎癥反應加重動脈粥樣硬化^[25]。VSMCs通過遷移到內(nèi)膜參與動脈粥樣硬化斑塊的形成，最近的一項研究報道，香煙煙霧提取物和其他動脈粥樣硬化炎性因子，如白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）等誘導了大鼠VSMCs的鐵死亡^[26]，證明VSMCS可能通過不同途徑誘導泡沫細胞凋亡、脂質(zhì)過氧化物，導致鐵死亡?？傊?，VSMCs、泡沫細胞鐵死亡及GPX4、ROS水平失衡在動脈粥樣硬化病理生理過程中起重要作用。

3.3 鐵自噬-鐵死亡對動脈粥樣硬化的影響

自噬是一種保守的分解代謝細胞的過程，通過溶酶體降解細胞蛋白和受損細胞器，以確保細胞穩(wěn)態(tài)和對應激的反應^[27]。通過溶酶體降解鐵蛋白需要自噬。游離鐵是由自噬鐵蛋白降解產(chǎn)生，該過程稱為鐵自噬；核受體共激活劑4（NCOA4）通過與自噬體中的鐵蛋白重鏈1結合，將自噬體輸送到溶酶體以降價鐵蛋白，促進游離鐵積累，從而維持細胞內(nèi)和全身鐵穩(wěn)態(tài)^[28]；鑒于鐵自噬在調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)中的作用，研究發(fā)現(xiàn)，NCOA4介導的鐵自噬可以增加鐵死亡敏感性，促進鐵死亡^[29]。在小鼠胚胎成纖維細胞中，NCOA4的遺傳抑制使細胞內(nèi)游離鐵減少，氧化應激減少，GSH增多，說明NCOA4缺失通過阻斷鐵自噬和鐵蛋白降解抑制鐵死亡^[30]。因此，抑制鐵自噬-鐵死亡為緩解動脈粥樣硬化發(fā)展提供了一種新的治療手段。

4 中介素（intermedin，IMD）

4.1 IMD的結構及作用

IMD也被稱為腎上腺素-2（ADM2），是2004年兩個研究小組分別同時發(fā)現(xiàn)的一種分泌肽^[31-32]，是降鈣素基因相關肽（CGRP）超家族中的新成員。IMD被認為有3個活性裂解片段（IMD1-47、IMD8-47及IMD1-53）介導了其大部分功能^[32]。研究發(fā)現(xiàn)，IMD通過與下游的受體結合進一步發(fā)揮生物學效應，其受體是一種G蛋白耦聯(lián)受體，由3種亞型組成，分別為降鈣素受體樣受體（CRLR）、受體活化修飾蛋白（RAMP）、受體補體蛋白（RCP），其中CRLP主要作用是結合配體，但需要RAMP協(xié)同才能與特異性配體結合；RAMP還有調(diào)控中樞系統(tǒng)的作用，而RCP的主要作用是促進信號轉(zhuǎn)導^[33]。雖然IMD與CGRP、ADM、胰淀粉酶有相同的受體，但是它在心血管系統(tǒng)中具有獨特的地位。

IMD在人體組織及器官內(nèi)廣泛表達^[33]，參與多種生命活動，如葡萄糖和脂質(zhì)代謝、抑制炎癥、維持電解質(zhì)平衡、促進神經(jīng)傳遞及維持穩(wěn)態(tài)平衡等。研究發(fā)現(xiàn)，IMD通過抗氧化應激和抗凋亡作用緩解呼吸窘迫綜合征導致的肺損傷和炎癥反應^[34]。IMD還可以通過促進血管生成和減少血管周圍基質(zhì)的破壞來保護缺血再灌注損傷后的腎臟^[35]。 此外，有研究發(fā)現(xiàn)，IMD 可以通過增強骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨分化和促血管生成潛力，加速牽張成骨期間的骨再生^[36]。

4.2 IMD對動脈粥樣硬化的作用機制

IMD被認為是心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑。泡沫細胞凋亡在動脈粥樣硬化斑塊破裂中起重要作用，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（ERS）被證明是泡沫細胞凋亡的關鍵機制。研究發(fā)現(xiàn)，在ApoE小鼠模型中外源性予以IMD可以抑制ERS-人內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關蛋白（CHOP）介導的泡沫細胞凋亡，減弱動脈粥樣硬化病變和斑塊易感性的進展^[37]。此外，Qi^[38]發(fā)現(xiàn)IMD1-53預處理顯著降低了大鼠VSMCs衍生的泡沫細胞中ERS標志物的蛋白質(zhì)水平，抑制了動脈粥樣硬化進展。同時有動物實驗發(fā)現(xiàn)，IMD1-53明顯減少了血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導的小鼠主動脈擴大和彈性層退化，在敲除IMD基因后，VSMCs的凋亡和炎癥明顯加重，實驗表明，IMD可能通過阻斷Janus激酶（JAK）/信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號傳導發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用^[34]。另有研究發(fā)現(xiàn)，IMD可以通過衰減自噬來減弱心腦血管缺血/再灌注損傷^[39]。而在糖尿病小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)IMD可以誘導Dnm3os以抑制巨噬細胞吞噬作用達到緩解糖尿病動脈粥樣硬化的目的^[40]?？傊?，IMD可以通過減少泡沫細胞、VSMCs凋亡、自噬等途徑阻斷鐵死亡，達到抑制動脈粥樣硬化的目的，這為動脈粥樣硬化的預防、治療提供了一種新的作用靶點，但目前關于IMD的作用機制尚不明確，需要更多實驗及臨床研究加以論證。

5 小 結

PM_2.5是動脈粥樣硬化的主要危險因素之一，目前對于動脈粥樣硬化的治療方案包括藥物及介入治療，但均存在不同程度的風險及局限性，所以需要發(fā)現(xiàn)新型藥物抑制動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展。動脈粥樣硬化發(fā)生過程中激活ROS的產(chǎn)生，誘導泡沫細胞鐵死亡，NCOA4介導的鐵自噬可以促進鐵死亡；IMD已被證實可以通過減少VSMCs衍生的泡沫細胞凋亡、自噬，從而減輕鐵死亡，達到抗動脈粥樣硬化的目的。因此，PM_2.5 誘導NCOA4 介導的鐵蛋白吞噬，導致游離鐵增加，引起血VSMCs鐵死亡，IMD通過干預鐵自噬-鐵死亡減輕斑塊或穩(wěn)定斑塊，緩解PM_2.5誘導的動脈粥樣硬化。但是IMD對于PM_2.5通過鐵死亡誘導的動脈粥樣硬化的抑制作用及其機制尚不清楚，缺乏有力的實驗論證，鐵死亡作為一種新型細胞死亡方式，對減輕心血管疾病負擔，改善預后有重要意義。隨著對鐵自噬-鐵死亡途徑的深入研究，可能為動脈粥樣硬化病理機制和臨床治療提供新思路。

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（收稿日期：2022-04-18）

（本文編輯郭懷?。?/p>