中醫(yī)藥治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)分析

摘要 目的：通過分析與評(píng)價(jià)近3年中醫(yī)藥治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中結(jié)局指標(biāo)的選擇現(xiàn)狀，為未來相關(guān)研究核心結(jié)局指標(biāo)的選擇提供參考依據(jù)。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、MedLine、EMbase、the Cochrane Library等7個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為2018年1月—2021年8月。根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合要求的研究，并根據(jù)Cochrane偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)納入研究的偏移風(fēng)險(xiǎn)后，定性分析描述納入研究的結(jié)局指標(biāo)情況。結(jié)果：最終納入29項(xiàng)研究，涉及2 094例病人，平均樣本量為72例，涉及79個(gè)結(jié)局指標(biāo)。單個(gè)研究指標(biāo)最少為2個(gè)，最多達(dá)13個(gè)。居前10位的評(píng)價(jià)指標(biāo)依次為心臟彩超、腦鈉肽（BNP）/N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、6 min步行試驗(yàn)、中醫(yī)證候積分、安全性指標(biāo)、不良反應(yīng)、紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)、明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表、中醫(yī)證候療效、Lee氏心力衰竭積分。研究結(jié)局指標(biāo)中普遍存在數(shù)量差異較大、結(jié)局指標(biāo)主次不清、指標(biāo)名稱表述不規(guī)范及缺乏硬指標(biāo)/終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)、遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)等問題。結(jié)論：中醫(yī)藥治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)的選擇普遍存在差異性大、不規(guī)范等問題，亟須開展核心指標(biāo)集研究，構(gòu)建突出中醫(yī)藥治療特色和優(yōu)勢(shì)的疾病核心指標(biāo)集，提高臨床研究質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭；中醫(yī)藥；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；結(jié)局指標(biāo)

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.13.002

Analysis of Indexes in the Randomized Controlled Clinical Trials of Traditional Chinese Medicine Treatment of HFpEF

YU Rui， ZHU Mingjun， LI Bin， WANG Yongxia

Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， Henan， China

Corresponding Author " ZHU Mingjun， E-mail： zhumingjun317@163.com

Abstract Objective：To provide" the" indicators in randomized controlled clinical trials of traditional Chinese medicine（TCM） for heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF） in recent 3 years.Methods：CNKI，WanFang data，VIP，SinoMed，MedLine，EMbase，and the Cochrane Library were searched.The search period was from January 2018 to August 2021.Eligible studies were screened according to literature inclusion criteria，and the quality was evaluated according to the Cochrane offset risk assessment tool.Two researchers independently screened the literature，extracted the data，and evaluated the deviation risk of the included study.Then qualitative analysis was conducted to describe the outcome indicators of the included study.Results：Twenty-nine studies involving 2 094 patients were included，with an average sample size of 72，involving 79 outcome measures.There were at least 2 and as many as 13 individual study indicators.The top 10 evaluation indexes were cardiac color Doppler ultrasound index，brain natriuretic peptide（BNP）/N-terminal pro-BNP（NT-proBNP），6-minute walking test，TCM syndrome score，safety index，adverse reactions，New York Heart Association（NYHA） heart function rating，Minnesota Heart Failure Quality of Life Scale，TCM syndrome efficacy，and Lee′s heart failure score.There were some problems in the outcome indicators，such as large quantity difference，unclear primary and secondary outcome indicators， non-standard expression of indicator names，lack of hard indicators/endpoint criterias， lack of long-term prognostic indicators and health economic indicators.Conclusion：The" indexes for the randomized controlled clinical trials of TCM treatment of HFpEF generally shows some problems.It is urgent to establish the core index set，build core index set of disease，improve the quality of clinical research.

Keywords " heart failure with preserved ejection fraction; traditional Chinese medicine; randomized controlled trial; outcome indicator

基金項(xiàng)目 國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究項(xiàng)目（No.2019YFC171000，No.2019YFC1710003）；國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（No.82030120）；河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目（No.212102311079）

作者單位 1.河南中醫(yī)藥大學(xué)（鄭州 450000）；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（鄭州 450000）

通訊作者 朱明軍，E-mail：zhumingjun317@163.com

引用信息 于瑞，朱明軍，李彬，等.中醫(yī)藥治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（13）：2332-2340.

心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，死亡率和再住院率高。《2021ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南》和《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》均根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），將心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分?jǐn)?shù)中間值（輕度降低）的心力衰竭（HFmrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）^［1-2］。HFpEF又稱舒張性心力衰竭，是臨床常見的類型，以心室舒張末壓升高、LVEF≥50%為主要特征，其患病率約占心力衰竭病人的50%^［3］，5年生存率約為65%^［4］。HFpEF基礎(chǔ)心血管疾病以及合并癥的病理生理機(jī)制存在很大差異，臨床仍缺乏明確的針對(duì)性有效治療措施，一般多是對(duì)癥治療，以期改善癥狀和預(yù)后^［5］。中醫(yī)藥在改善HFpEF病人臨床癥狀、提高生活質(zhì)量等方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但從循證醫(yī)學(xué)角度得出令人信服的療效判定結(jié)論需要通過測(cè)量和分析疾病相關(guān)指標(biāo)來實(shí)現(xiàn)。核心指標(biāo)集（core outcome sets，COS）是指同類疾病相關(guān)臨床試驗(yàn)中建立必須報(bào)告的、統(tǒng)一的、標(biāo)準(zhǔn)化的最小指標(biāo)集合，是規(guī)范指標(biāo)使用的關(guān)鍵途徑^［6］。中醫(yī)藥臨床研究普遍存在結(jié)局指標(biāo)多、測(cè)量工具混亂、缺乏終點(diǎn)指標(biāo)等問題^［7］。因此，如何選擇符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的科學(xué)、合理、適宜的結(jié)局指標(biāo)對(duì)于評(píng)估中醫(yī)藥干預(yù)措施療效至關(guān)重要。

目前，國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥領(lǐng)域很多專家已逐漸開展中醫(yī)藥相關(guān)疾病的核心指標(biāo)集研究，構(gòu)建可體現(xiàn)中醫(yī)藥干預(yù)特色的結(jié)局指標(biāo)集（traditional Chinese medicine specific outcome sets，TCM-SOS），解決中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)研究指標(biāo)選擇中存在的問題^［8-10］。本研究以中醫(yī)藥治療HFpEF為研究對(duì)象，對(duì)近3年發(fā)表的中醫(yī)藥治療HFpEF隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析，收集和統(tǒng)計(jì)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)并分析存在問題，為構(gòu)建突出中醫(yī)藥特色的中醫(yī)藥治療HFpEF核心指標(biāo)集提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

本研究文獻(xiàn)來源于7個(gè)中英文電子服務(wù)系統(tǒng)，其中中文數(shù)據(jù)庫包括中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed），英文數(shù)據(jù)庫包括MedLine、EMbase、the Cochrane Library。

1.2 檢索策略

中文數(shù)據(jù)庫采用主題詞、自由詞和摘要相結(jié)合方式，檢索詞包括：“射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭”“射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭”“舒張性心力衰竭”“中醫(yī)”“中藥”“中西醫(yī)結(jié)合”“針灸”“耳針”“推拿”“艾灸”“刮痧”“穴位貼敷”“氣功”。由于研究病種HFpEF無主題詞，故英文數(shù)據(jù)庫采用“all fields”、主題詞、自由詞相結(jié)合，檢索詞為“heart failure retention ejection fraction”“diastolic heart failure”“traditional Chinese medicine”。檢索時(shí)限為2018年1月—2021年8月。

1.3 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入研究的疾病均為明確診斷的HFpEF，參考《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》中HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）存在心力衰竭癥狀和（或）體征；2）LVEF≥50%；3）腦鈉肽升高，并具有左心室肥厚和/或左心房擴(kuò)大、心臟舒張功能異常其中之一。

干預(yù)措施為中醫(yī)藥類單用或中西醫(yī)結(jié)合治療，中醫(yī)藥類包括中藥制劑（湯藥、膏方、膠囊、片劑等）、針刺、艾灸、推拿、耳針、穴位貼敷、艾灸、刮痧、氣功等中醫(yī)外治技術(shù)。研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

排除研究對(duì)象包含射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（LVEF＜40%）、射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（LVEF 40%～49%）及標(biāo)題明確說明以某一系統(tǒng)或生化指標(biāo)的作用機(jī)制為研究目的的臨床研究，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、無法獲取全文的文獻(xiàn)和單頁紙的臨床研究。

1.4 資料提取

分別由2名研究者根據(jù)文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要嚴(yán)格篩選所有納入的研究，如有分歧，需與第3方協(xié)商解決。后由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行資料提取，并交叉檢查數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)提取主要信息：1）一般信息，如第一作者姓名、發(fā)表年份、文獻(xiàn)標(biāo)題；2）研究基本內(nèi)容，如樣本量、性別、年齡、病程、中醫(yī)辨證分型、干預(yù)措施、治療療程等；3）結(jié)局指標(biāo)報(bào)告情況，如主要結(jié)局指標(biāo)、次要結(jié)局指標(biāo)、安全性指標(biāo)（不良反應(yīng)、不良事件）、指標(biāo)測(cè)量方法等。

1.5 內(nèi)容分析

1.5.1 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告偏倚等，對(duì)上述每個(gè)條目做出“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”的判斷。

1.5.2 結(jié)局指標(biāo)的頻次、指標(biāo)域情況

描述中醫(yī)藥治療HFpEF的RCT結(jié)局指標(biāo)的分類情況、各類結(jié)局指標(biāo)所占比例以及相關(guān)的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，以指標(biāo)的功能屬性為依據(jù)，將收集到的結(jié)局指標(biāo)參考核心指標(biāo)集工作組（COMET）制定的相關(guān)術(shù)語進(jìn)行歸類，包括癥狀體征療效指標(biāo)、理化檢查指標(biāo)、中醫(yī)證候療效指標(biāo)、生活質(zhì)量量表、遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)、安全性指標(biāo)（包括不良反應(yīng)和不良事件）、其他指標(biāo)等7個(gè)域的分類個(gè)域進(jìn)行歸類。

1.5.3 結(jié)局指標(biāo)測(cè)量時(shí)間節(jié)點(diǎn)

分析中醫(yī)藥治療HFpEF的常用結(jié)局指標(biāo)的檢測(cè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過檢索獲得中英文數(shù)據(jù)庫，初步檢索獲得477篇相關(guān)文獻(xiàn)，導(dǎo)入文獻(xiàn)處理軟件EndNote X8，結(jié)合軟件自動(dòng)查重和人工查重之后，剩余456篇文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題、摘要后，初步篩查后獲得文獻(xiàn)126篇，進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩，最終納入29篇^［11-39］文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入的29項(xiàng)^［11-39］RCT研究均在中國(guó)大陸開展。1）樣本量：29項(xiàng)RCT研究共涉及2 094例病人，年齡27～80歲，樣本量為57～120例，平均每項(xiàng)研究的樣本量為72例。2）病程：29項(xiàng)RCT研究有14項(xiàng)（48.3%）報(bào)告病程，15項(xiàng)（52.7%）未報(bào)告病程，病程為9個(gè)月至30年。3）病情嚴(yán)重程度：以LVEF分類描述，29項(xiàng)研究所納入病人LVEF均≥50%；以美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)分類描述，23項(xiàng)研究（79.3%）進(jìn)行了報(bào)告，分別為Ⅰ～Ⅲ級(jí)3項(xiàng)，Ⅰ～Ⅳ級(jí)1項(xiàng)，Ⅱ～Ⅲ級(jí)16項(xiàng)，Ⅱ～Ⅳ級(jí)3項(xiàng)。4）中醫(yī)證型：24項(xiàng)研究（82.8%）報(bào)告了中醫(yī)辨證分型，主要為虛證（3項(xiàng)）、虛實(shí)夾雜證（20項(xiàng)）、實(shí)證（1項(xiàng)），其中氣虛血瘀證（13項(xiàng)，占54.2%），氣虛血瘀、痰飲內(nèi)阻證（2項(xiàng)，占8.3%），心氣虧虛、痰瘀互阻證（2項(xiàng)，占8.3%）是最常見的3種證型。5）干預(yù)措施：29項(xiàng)研究的中醫(yī)藥干預(yù)措施包括中藥復(fù)方制劑和中成藥，包括22項(xiàng)湯劑、6項(xiàng)中成藥制劑、1項(xiàng)中藥膏方。6）療程：29項(xiàng)研究均報(bào)告了干預(yù)療程，療程為5 d至16周，其中≤2周有6項(xiàng)研究，2周～4周有14項(xiàng)研究，1～2個(gè)月有2項(xiàng)研究，2～4個(gè)月有7項(xiàng)研究。納入研究的基本特征見表 1。

2.3 納入研究的偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

本研究共納入29項(xiàng)RCT研究，依據(jù)Cochrane偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的7個(gè)條目依次進(jìn)行評(píng)價(jià)。1）隨機(jī)序列產(chǎn)生方面：18項(xiàng)研究為“低偏移風(fēng)險(xiǎn)”，11項(xiàng)研究為“偏移風(fēng)險(xiǎn)不確定”；2）分配隱藏方面：29項(xiàng)研究均為“偏移風(fēng)險(xiǎn)不確定”；3）對(duì)研究者和受試者施盲方面：29項(xiàng)研究均為“高偏移風(fēng)險(xiǎn)”；4）研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)方面：29項(xiàng)研究均為“低偏移風(fēng)險(xiǎn)”；5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性方面：29項(xiàng)研究均為“低偏移風(fēng)險(xiǎn)”；6）選擇性報(bào)告研究結(jié)果方面：29項(xiàng)研究均為“低偏移風(fēng)險(xiǎn)”；7）其他偏移方面：29項(xiàng)研究均為“偏移風(fēng)險(xiǎn)不確定”。

2.4 結(jié)局指標(biāo)分類及其相應(yīng)的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

2.4.1 結(jié)局指標(biāo)的頻次、指標(biāo)域分布情況

本研究納入的29項(xiàng)RCT研究均報(bào)告了臨床結(jié)局指標(biāo)，其中21項(xiàng)研究報(bào)告了安全性指標(biāo)和有效性指標(biāo)，8項(xiàng)研究未報(bào)告安全性指標(biāo)。為便于統(tǒng)計(jì)分析，在確保原意不變情況下將所有指標(biāo)進(jìn)行規(guī)范化、統(tǒng)一化處理，大致分為7個(gè)域進(jìn)行分類：癥狀體征療效指標(biāo)、理化檢查指標(biāo)、中醫(yī)證候療效指標(biāo)、生活質(zhì)量量表、遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)、安全性指標(biāo)（包括不良反應(yīng)和不良事件）、其他指標(biāo)。納入的29項(xiàng)研究中，結(jié)局指標(biāo)出現(xiàn)頻次由高到低分布依次為：理化檢查指標(biāo)29次（100.00%），中醫(yī)證候療效指標(biāo)21次（72.41%），安全性指標(biāo)21次（72.41%），癥狀體征療效指標(biāo)18次（62.07%），生活質(zhì)量量表12次（41.38%），其他指標(biāo)4次（13.79%），遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)1次（3.45%）。詳見圖2。

2.4.2 結(jié)局指標(biāo)的選擇頻次

納入的29項(xiàng)研究共報(bào)告79個(gè)結(jié)局指標(biāo)，單個(gè)研究指標(biāo)最少為2個(gè)，最多達(dá)13個(gè)，采用≥7個(gè)結(jié)局指標(biāo)的RCT研究有13項(xiàng)（44.83%）。僅有1項(xiàng)研究報(bào)告了遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)（再住院率），未有研究報(bào)告經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)指標(biāo)。根據(jù)指標(biāo)采用的頻次進(jìn)行排序，位于前10位的評(píng)價(jià)指標(biāo)為心臟彩超、BNP/NT-proBNP、6 min步行試驗(yàn)、中醫(yī)證候積分、安全性指標(biāo)、不良反應(yīng)、NYHA心功能分級(jí)、明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表、中醫(yī)證候療效、Lee氏心力衰竭積分。在25項(xiàng)研究中使用了心臟彩超指標(biāo)，其中報(bào)告心臟舒張功能（E/A、LAVI、E/e等）有18項(xiàng)、報(bào)告LVEF/射血分?jǐn)?shù)（EF）有11項(xiàng)。詳見表2。

2.4.3 結(jié)局指標(biāo)測(cè)量時(shí)間節(jié)點(diǎn)

對(duì)納入的29項(xiàng)研究前5位的結(jié)局指標(biāo)（安全性指標(biāo)和不良反應(yīng)除外）的檢測(cè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行分析。

2.4.3.1 心臟彩超

25項(xiàng)研究報(bào)告了心臟彩超，檢測(cè)時(shí)間為5 d至16周，可分為7個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，有13項(xiàng)研究選擇治療4周后檢測(cè)，其次有5項(xiàng)研究選擇治療12周后檢測(cè)。詳見表3。

2.4.3.2 BNP/NT-proBNP

24項(xiàng)研究報(bào)告了BNP/NT-proBNP，檢測(cè)時(shí)間為5 d至16周，分為7個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，有10項(xiàng)研究選擇治療4周后檢測(cè)，其次是5項(xiàng)研究選擇治療12周后檢測(cè)，4項(xiàng)研究選擇治療2周后檢測(cè)。詳見表3。

2.4.3.3 6 min步行試驗(yàn)

19項(xiàng)研究報(bào)告了6 min步行試驗(yàn)，檢測(cè)時(shí)間為5 d至16周，可分為7個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，各有6項(xiàng)研究分別選擇治療4周、12周后檢測(cè)，其次為各有2項(xiàng)研究分別選擇治療2周、8周后檢測(cè)。詳見表3。

2.4.3.4 中醫(yī)證候積分

18項(xiàng)研究報(bào)告了中醫(yī)證候積分，檢測(cè)時(shí)間為4～16周，可分為5個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，有10項(xiàng)研究選擇治療4周后檢測(cè)，其次有3項(xiàng)研究選擇治療2周后檢測(cè)。詳見表3。

2.4.3.5 NYHA心功能分級(jí)

12項(xiàng)研究報(bào)告了NYHA心功能分級(jí)，檢測(cè)時(shí)間為4～16周，可分為5個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，其中有6項(xiàng)研究選擇治療4周后檢測(cè)，其次是各有2項(xiàng)研究選擇治療2周、12周后檢測(cè)。詳見表3。

2.4.4 有效性結(jié)局指標(biāo)組合使用情況

納入的29項(xiàng)研究中均使用2～13個(gè)結(jié)局指標(biāo)，其中2～5個(gè)研究有效性指標(biāo)（前5位）使用組合的情況如下：4項(xiàng)研究（13.79%）同時(shí)使用了心臟彩超、6 min步行試驗(yàn)、BNP/NT-proBNP、中醫(yī)證候積分、NYHA心功能分級(jí)5個(gè)指標(biāo)；4項(xiàng)研究（13.79%）同時(shí)使用了心臟彩超、BNP/NT-proBNP、中醫(yī)證候積分4個(gè)指標(biāo)；3項(xiàng)研究（10.34%）同時(shí)使用了心臟彩超、BNP/NT-proBNP、6 min步行試驗(yàn)、NYHA心功能分級(jí)4個(gè)指標(biāo)；3項(xiàng)研究（10.34%）同時(shí)使用了心臟彩超、BNP/NT-proBNP、中醫(yī)證候積分、NYHA心功能分級(jí)4個(gè)指標(biāo)。詳見表4。

3 討 論

通過檢索并梳理近3年國(guó)內(nèi)外中醫(yī)藥治療HFpEF的RCT研究，對(duì)已經(jīng)發(fā)表的RCT文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行整理、分類、統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，普遍存在結(jié)局指標(biāo)數(shù)量差異較大、結(jié)局指標(biāo)主次不清、指標(biāo)名稱表述不規(guī)范及缺乏硬指標(biāo)/終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)、遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)等問題，這與已經(jīng)發(fā)表的中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭、病毒性心肌炎、穩(wěn)定型心絞痛等心血管疾病的RCT評(píng)價(jià)指標(biāo)分析文獻(xiàn)研究的結(jié)果^［40-42］類似。

3.1 結(jié)局指標(biāo)數(shù)量差異較大

納入29項(xiàng)RCT研究，各研究采用的結(jié)局指標(biāo)數(shù)量存在較大差異。單個(gè)研究使用最少的指標(biāo)是2個(gè)，最多可達(dá)13個(gè)。結(jié)局指標(biāo)組合選擇的隨意性較高，研究目的與研究指標(biāo)的選擇針對(duì)性不強(qiáng)。研究指標(biāo)數(shù)量的差異性較大對(duì)同類RCT研究之間進(jìn)行療效評(píng)價(jià)帶來不便，結(jié)局指標(biāo)過少不能準(zhǔn)確說明藥物干預(yù)的有效性和安全性，結(jié)局指標(biāo)過多又缺乏針對(duì)性，不能闡述解決的臨床問題，存在靶標(biāo)不明、對(duì)臨床有錯(cuò)誤指導(dǎo)的可能性。

3.2 結(jié)局指標(biāo)主次不清

RCT研究一般需要通過測(cè)量某些結(jié)局指標(biāo)用于回答某個(gè)具體臨床問題，通常包括主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)。主要結(jié)局指標(biāo)指最能代表臨床意義，且最能說明研究問題的指標(biāo)，一般只有1個(gè)。次要結(jié)局指標(biāo)的設(shè)立一方面是為了對(duì)主要結(jié)局進(jìn)行補(bǔ)充支持，另一方面是回答研究的次要研究問題。主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)的選擇與研究目的、研究條件、研究可信度等相關(guān)，并不是一成不變的。研究納入29項(xiàng)RCT，只有1項(xiàng)研究明確指出了主要研究指標(biāo)和次要研究指標(biāo)，其余研究多為指標(biāo)的羅列。

3.3 結(jié)局指標(biāo)名稱表述不規(guī)范、測(cè)量方法和時(shí)間節(jié)點(diǎn)不同

結(jié)局指標(biāo)名稱普遍存在表達(dá)隨意、不準(zhǔn)確等情況，個(gè)別指標(biāo)之間有相似、重復(fù)、夾雜的部分。如總有效率和臨床癥狀、體征；明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表和主觀疲勞量表-14（FS-14）；心功能分級(jí)療效與NYHA心功能分級(jí)為同一個(gè)指標(biāo)，在不同研究中有不同的表述；Lee氏積分和Lee氏心力衰竭積分等。此外，同一結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量方法和測(cè)量時(shí)間節(jié)點(diǎn)選擇差異性較大。測(cè)量方法方面，如心臟彩超檢測(cè)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，射血分?jǐn)?shù)（EF）值等參數(shù)測(cè)定方法不同可造成可比性缺乏，6 min步行試驗(yàn)雖有標(biāo)準(zhǔn)的操作流程，但臨床實(shí)際操作過程中，受試驗(yàn)場(chǎng)地、操作者主觀、測(cè)量誤差等影響，得出的結(jié)果仍有待商榷、測(cè)量時(shí)間節(jié)點(diǎn)方面，同一結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量方法選擇有一定的隨意性，如本研究心臟彩超的測(cè)量時(shí)間節(jié)點(diǎn)有7個(gè)，從藥物治療5 d至16周。另針對(duì)HFpEF病人，采用LVEF值作為評(píng)價(jià)藥物的療效性結(jié)局指標(biāo)的意義仍有待商榷。建議今后可以針對(duì)特定疾病的同一指標(biāo)的選擇、測(cè)量方法、測(cè)量時(shí)間節(jié)點(diǎn)等制定相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范性指導(dǎo)意見，提高臨床研究的規(guī)范性和可信度。

3.4 不同結(jié)局指標(biāo)的選擇情況

對(duì)于評(píng)價(jià)藥物干預(yù)的治療效果，硬性指標(biāo)的說服力是毋庸置疑的，但由于研究周期、研究經(jīng)費(fèi)、研究方案設(shè)計(jì)、研究可行性等問題，多數(shù)研究使用替代指標(biāo)評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性。替代指標(biāo)一定程度上可以闡述部分問題，但不合適的替代指標(biāo)會(huì)限制研究的整體質(zhì)量。安全性指標(biāo)對(duì)于RCT研究評(píng)價(jià)也是不可缺少的重要部分。中醫(yī)藥防治疾病的優(yōu)勢(shì)更多體現(xiàn)在改善遠(yuǎn)期預(yù)后、提高整體療效、降低醫(yī)保費(fèi)用，有較好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。本研究納入的29項(xiàng)RCT中，21項(xiàng)研究均報(bào)告了有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)，有8項(xiàng)研究未報(bào)告安全性指標(biāo)，只有1項(xiàng)研究報(bào)告了遠(yuǎn)期預(yù)后性指標(biāo)（再住院率），未有研究報(bào)告硬性指標(biāo)或終點(diǎn)指標(biāo)（包括病死率、心血管死亡、心臟不良事件、心臟驟停行心肺復(fù)蘇、心力衰竭惡化等）和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)。建議今后在開展中醫(yī)藥的評(píng)價(jià)研究時(shí)，要重視主要終點(diǎn)的硬性指標(biāo)、遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)，提供令人信服的臨床證據(jù)。

3.5 中醫(yī)特色指標(biāo)的使用情況

本研究納入的29項(xiàng)研究中，21項(xiàng)研究報(bào)告了中醫(yī)指標(biāo)，包括中醫(yī)證候積分、中醫(yī)癥狀評(píng)分、中醫(yī)證候積分與療效、中醫(yī)癥狀總體療效、中醫(yī)四診信息計(jì)分、中醫(yī)證候主癥積分、中醫(yī)證候次癥積分及證候總積分等。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效判定以《2002中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》《2014慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識(shí)》《2016慢性心力衰竭中西醫(yī)診療專家共識(shí)》為主。中醫(yī)指標(biāo)主要以證候和癥狀積分等為主，與西醫(yī)理化指標(biāo)相比，結(jié)果判定有一定的主觀性，并不能完全闡釋中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)和特色。今后，仍需要探索、挖掘可真正凸顯中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢(shì)的結(jié)局指標(biāo)。

4 小 結(jié)

本研究系統(tǒng)分析了近3年中醫(yī)藥治療HEpEF的RCT研究的結(jié)局指標(biāo)情況，從結(jié)局指標(biāo)選擇、存在問題、建議等進(jìn)行深入探討，為下一步研制中醫(yī)藥治療該疾病的核心指標(biāo)集和后續(xù)臨床研究遴選核心結(jié)局指標(biāo)提供參考依據(jù)，也為后續(xù)開展同類似研究遴選核心指標(biāo)初始條目提出了建議。但本研究由于限定了檢索時(shí)間，設(shè)定了嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獲得的文獻(xiàn)數(shù)量有限，故研究的結(jié)果及結(jié)論存在一定的局限性，后續(xù)仍需要納入更多高質(zhì)量的文獻(xiàn)和國(guó)內(nèi)外臨床注冊(cè)試驗(yàn)研究進(jìn)行持續(xù)挖掘探討，進(jìn)一步借鑒核心指標(biāo)集創(chuàng)建方法，構(gòu)建突出中醫(yī)藥治療特色和優(yōu)勢(shì)的疾病核心指標(biāo)集。

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（收稿日期：2022-07-08）

（本文編輯郭懷?。?/p>