慢性耳鳴患者合并焦慮抑郁的研究現(xiàn)狀

【摘要】 耳鳴是一種常見(jiàn)臨床癥狀，慢性耳鳴患者的發(fā)生發(fā)展與焦慮、抑郁等情緒障礙有關(guān)，長(zhǎng)期耳鳴困擾會(huì)造成患者精神甚至行為上的異常。嚴(yán)重失代償耳鳴患者中，40%～60%患有重度抑郁癥，15%～60%患有焦慮癥。邊緣系統(tǒng)作為控制行為和情緒表達(dá)的重要結(jié)構(gòu)，在耳鳴合并焦慮、抑郁中起重要的調(diào)節(jié)作用。因此，本文就耳鳴與焦慮、抑郁的發(fā)生情況、邊緣系統(tǒng)參與相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展及目前的治療方案做一綜述，為臨床醫(yī)生提供診療思路，改善患者耳鳴患者的健康狀況。

【關(guān)鍵詞】 耳鳴 焦慮 抑郁 邊緣系統(tǒng)

Research Status of Chronic Tinnitus Patients Complicated with Anxiety and Depression/LI Lan， YAO Jun， LIU Leifeng， XU Mei. //Medical Innovation of China， 2023， 20（22）： -185

[Abstract] Tinnitus is a common clinical symptom. The occurrence and development of chronic tinnitus patients are related to anxiety， depression and other emotional disorders. Long-term tinnitus disturbance will cause mental and even behavioral abnormalities in patients. In patients with severe decompensated tinnitus， 40%～60% suffer from severe depression， and 15%～60% suffer from anxiety. As an important structure controlling behavior and emotional expression， the limbic system plays an important regulatory role in tinnitus combined with anxiety and depression. Therefore， this paper reviews the development of tinnitus， anxiety and depression， and the related mechanism of limbic system participation， as well as the current treatment plans， so as to provide diagnosis and treatment ideas for clinicians and improve the health status of patients with tinnitus.

[Key words] Tinnitus Anxiety Depression Limbic system

First-author's address： Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.22.043

耳鳴是指在沒(méi)有任何外界聲、電刺激情況下，耳內(nèi)或顱內(nèi)產(chǎn)生的異常聽(tīng)覺(jué)感知[1]，可呈嘶嘶聲、水流聲、嗡嗡聲或更復(fù)雜的聲音。耳鳴是一種以癥狀命名的耳科常見(jiàn)疾病，發(fā)病率高，為7.8%～34%，且隨年齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)[2]。在嚴(yán)重的慢性失代償耳鳴患者中，40%～60%患有重度抑郁癥，15%～60%患有焦慮癥，只有7%～11%的患者沒(méi)有精神疾病[3]。慢性耳鳴不僅影響患者的身心健康和生活質(zhì)量，還會(huì)加重政府的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，美國(guó)政府在軍隊(duì)中的耳鳴患者財(cái)政支出方面超10億美元[4]，英國(guó)的耳鳴患者年治療費(fèi)用達(dá)750百萬(wàn)英鎊[5]。

早期關(guān)于耳鳴神經(jīng)電生理機(jī)制的研究主要涉及內(nèi)耳和外周聽(tīng)覺(jué)通路水平方面[6]。隨后，隨著神經(jīng)影像學(xué)方法的進(jìn)步和動(dòng)物模型的發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到中樞神經(jīng)元的作用，包括聽(tīng)覺(jué)和前額皮質(zhì)的神經(jīng)可塑性變化，這可能作用于慢性耳鳴的維持[7]。最近，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，心理因素不僅作為耳鳴的合并癥，而且也可能是作為推動(dòng)耳鳴持續(xù)的基本機(jī)制[8]。其中，與大腦的認(rèn)知、情感及記憶等功能區(qū)（包括額葉、腦島、扣帶回、杏仁核及海馬等）組成耳鳴的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，參與耳鳴的發(fā)生和維持，影響耳鳴的感受和嚴(yán)重程度，繼發(fā)情緒、睡眠、自主神經(jīng)功能紊亂等問(wèn)題[7]。本文主要就慢性耳鳴患者與焦慮抑郁情緒在神經(jīng)機(jī)制的關(guān)系及治療進(jìn)行討論。

1 耳鳴與焦慮抑郁的相關(guān)發(fā)病機(jī)制

1.1 邊緣系統(tǒng)及其相關(guān)結(jié)構(gòu)

大腦邊緣系統(tǒng)是控制行為和情緒表達(dá)的重要結(jié)構(gòu)，整合各系統(tǒng)的輸入，從而完成認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶等重要功能，因此一般認(rèn)為是耳鳴心理反應(yīng)的主要產(chǎn)生部分。邊緣系統(tǒng)主要分為三大部分，皮質(zhì)區(qū)域結(jié)構(gòu)如邊緣葉、眶額葉皮層、內(nèi)嗅皮層、海馬等；皮質(zhì)下部分如伏隔核、杏仁核等；間腦結(jié)構(gòu)如下丘腦、丘腦前核等，其主要功能為參與學(xué)習(xí)與記憶以及調(diào)節(jié)情緒等[9]。慢性耳鳴的持續(xù)存在導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)發(fā)生改變，大腦對(duì)持續(xù)的耳鳴進(jìn)行有意識(shí)或潛意識(shí)的負(fù)面評(píng)估，以至于患者無(wú)法適應(yīng)，產(chǎn)生困擾[10]。當(dāng)耳鳴與焦慮和邊緣系統(tǒng)過(guò)度活動(dòng)相關(guān)時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)高度警覺(jué)的惡性循環(huán)，從而出現(xiàn)導(dǎo)致慢性耳鳴的持續(xù)[8]

海馬是邊緣系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，同時(shí)也是下丘腦-垂體-腎上腺（thalamo-pituitary-adrenal，HPA）軸的主要調(diào)控中心，與學(xué)習(xí)記憶、情緒調(diào)節(jié)等行為活動(dòng)緊密相關(guān)。Besteher等[11]通過(guò)比較單純耳鳴患者、健康人群、耳鳴伴焦慮、抑郁人群與無(wú)耳鳴的焦慮、抑郁人群之間的顱腦高分辨率磁共振成像發(fā)現(xiàn)，耳鳴合并精神癥狀患者主要表現(xiàn)在左海馬旁皮質(zhì)的灰質(zhì)體積減小，表明抑郁和焦慮是耳鳴中大腦結(jié)構(gòu)變化的主要調(diào)節(jié)因素，且主要表現(xiàn)在海馬及相關(guān)結(jié)構(gòu)的變化。Langguth等[12]回顧了抑郁癥與耳鳴的常見(jiàn)神經(jīng)通路，其中下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)和耳蝸背核過(guò)度活躍可能是這兩種情況的潛在機(jī)制，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的人類基因變異也被認(rèn)為是抑郁與耳鳴常見(jiàn)的易感因子。

1.2 默認(rèn)模式、注意力及認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)

與健康人群相比，抑郁癥與耳鳴的病理生理學(xué)是相似的，類似的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在這兩種情況下似乎都受影響[12]。抑郁癥主要影響的是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及情緒加工環(huán)路中的白質(zhì)纖維連接，從而影響自我意識(shí)和情緒加工的認(rèn)知功能[13]。認(rèn)知系統(tǒng)與注意系統(tǒng)同樣參與到情緒系統(tǒng)中，當(dāng)注意到情感價(jià)值時(shí)，參與準(zhǔn)備、表現(xiàn)和記憶感官刺激的大腦系統(tǒng)與注意力集中在刺激物的物理特性（如強(qiáng)度）時(shí)所參與的大腦系統(tǒng)不同[14]。某些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)例如默認(rèn)模式，注意力、情緒系統(tǒng)在嚴(yán)重耳鳴或伴有不良情緒的耳鳴患者中更為明顯[15-16]。最近的研究表明，焦慮，抑郁和軀體敏感性水平的高低都會(huì)影響注意力的執(zhí)行控制[17]。

焦慮和抑郁都會(huì)對(duì)信息產(chǎn)生負(fù)面影響。焦慮在早期會(huì)產(chǎn)生認(rèn)知偏見(jiàn)，抑郁影響信息處理的后期階段[18]。Trevis等[19]通過(guò)激活15名慢性耳鳴患者認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)，并利用功能性磁共振進(jìn)行成像，確定了認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)（右中額回）的核心節(jié)點(diǎn)的衰減激活，并改變了該節(jié)點(diǎn)與顯著性和記憶網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)之間的基線連通性。

2 耳鳴與焦慮抑郁的相互關(guān)系

國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)耳鳴與焦慮抑郁之間存在正相關(guān)關(guān)系，焦慮抑郁是耳鳴的危險(xiǎn)因素。有研究證實(shí)，嚴(yán)重的耳鳴患者比輕度的耳鳴患者更常遭遇精神障礙，其中抑郁癥最為普遍[3]。Stobik等[20]發(fā)現(xiàn)失代償性耳鳴患者（耳鳴嚴(yán)重）更容易患上抑郁癥。也有學(xué)者研究認(rèn)為，耳鳴嚴(yán)重程度和焦慮癥是由抑郁癥導(dǎo)致的，抑郁癥在耳鳴的惡性循環(huán)中起著關(guān)鍵的中介作用[8]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在伴焦慮情緒的耳鳴患者，高焦慮敏感性耳鳴個(gè)體可能會(huì)激活自主神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的負(fù)面情緒更為敏感，進(jìn)一步放大耳鳴的癥狀，產(chǎn)生惡性循環(huán)，提示焦慮敏感對(duì)耳鳴的嚴(yán)重程度可能起到重要的作用[21]。

耳鳴的嚴(yán)重程度與病程長(zhǎng)短可能也會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神障礙并產(chǎn)生程度不同的影響。Kehrle等[22]研究發(fā)現(xiàn)耳鳴的嚴(yán)重程度與聽(tīng)力正?；颊叩慕箲]和抑郁嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。宋凡等[23]對(duì)343例耳鳴患者按照病程長(zhǎng)短分為急性耳鳴與慢性耳鳴進(jìn)行病例分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性耳鳴患者較慢性耳鳴患者更傾向伴發(fā)焦慮狀態(tài)，而慢性耳鳴患者更傾向伴發(fā)抑郁癥狀。陳秀蘭等[24]對(duì)201例特發(fā)性耳鳴進(jìn)行耳鳴嚴(yán)重程度、情緒及人格特征評(píng)估，發(fā)現(xiàn)中重度耳鳴患者的抑郁、焦慮、神經(jīng)/精神質(zhì)癥狀高于輕度耳鳴患者。

綜上所述，抑郁癥和焦慮癥是慢性耳鳴患者中最常見(jiàn)的精神合并癥。抑郁和焦慮的存在可能會(huì)降低個(gè)體對(duì)耳鳴的耐受性，導(dǎo)致癥狀夸大。且將抑郁癥狀和適應(yīng)不良應(yīng)對(duì)策略作為新的治療目標(biāo)，有可能改善慢性耳鳴的健康狀況[8]。

3 治療現(xiàn)狀

3.1 認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）

CBT治療耳鳴呈現(xiàn)出高有效性和安全性證據(jù)，在歐洲多學(xué)科耳鳴指南中強(qiáng)烈建議[25]。值得注意的是，指南針對(duì)的都是慢性耳鳴，尤其是慢性失代償性耳鳴。耳鳴患者合并焦慮抑郁狀態(tài)是CBT的良好適應(yīng)證，CBT可使用認(rèn)知結(jié)構(gòu)調(diào)整和糾正不良行為，從而使耳鳴患者達(dá)到心理治療的目的。在一項(xiàng)關(guān)于CBT的mate分析中，通過(guò)總結(jié)8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的468名受試者，比較CBT與空白對(duì)照或其他治療方法發(fā)現(xiàn)，CBT在提高患者的生活質(zhì)量甚至降低抑郁評(píng)分的證據(jù)充分，即使患者的耳鳴聲音大小并未改善[26]。此外，CBT與多模式耳鳴治療方案結(jié)合，可以減少耳鳴患者的生活困擾，也可以有效地降低患者的焦慮及抑郁等精神癥狀[27]。Feng等[28]通過(guò)腦電圖數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，CBT和音樂(lè)療法聯(lián)合CBT者這兩種方法，α和δ譜帶中的功率增加，并且在CBT后增加了γ功率，這些變化的主要來(lái)源位于聽(tīng)覺(jué)處理區(qū)域，例如顳上回，以及更高的情緒和認(rèn)知處理區(qū)等，音樂(lè)療法聯(lián)合CBT在行為和神經(jīng)水平上都可以有效地改善耳鳴癥狀。

CBT作為耳鳴的一種治療方法，具有強(qiáng)大的有效證據(jù)，但是CBT需要由經(jīng)過(guò)專業(yè)訓(xùn)練心理醫(yī)師、耳科醫(yī)師及臨床技師等多學(xué)科的合作，目前，在我國(guó)可以直接提供治療服務(wù)的較少，CBT的治療模式仍需完善與推廣。CBT的執(zhí)行模式除了傳統(tǒng)的面對(duì)面咨詢，也有學(xué)者提出利用互聯(lián)網(wǎng)模式聯(lián)合CBT治療耳鳴，并取得了一定的成效[29]。

3.2 聲音治療

3.2.1 耳鳴掩蔽療法（tinnitus masking therapy，TMT） TMT是一種通過(guò)外界給聲來(lái)減弱或消除耳鳴的治療方式，常用的外部聲音有窄帶噪聲、寬帶噪聲、自然聲以及音樂(lè)聲。單純的掩蔽療法在慢性主觀性耳鳴患者合并焦慮抑郁或失眠等心理問(wèn)題時(shí)難以達(dá)到良好的治療效果[30]。

音樂(lè)療法是根據(jù)耳鳴的頻率等特征設(shè)計(jì)個(gè)體化的治療方案，通過(guò)給予音樂(lè)聲增加外周聲信號(hào)輸入或改變邊緣系統(tǒng)活動(dòng)來(lái)改善耳鳴的癥狀，還可通過(guò)減少耳鳴對(duì)放松狀態(tài)的干擾和與耳鳴相關(guān)的情緒困擾，減輕功能障礙[31]。音樂(lè)療法適用較廣泛，尤其是伴有焦慮抑郁等情緒反應(yīng)的耳鳴患者。

3.2.2 助聽(tīng)器和人工耳蝸植入術(shù) 對(duì)于耳鳴伴輕度或中度聾的患者，使用助聽(tīng)器以補(bǔ)償受損頻率范圍內(nèi)聽(tīng)覺(jué)輸入的損失，可降低耳鳴的響度。然而，助聽(tīng)器主要適用于6 kHz以下在內(nèi)毛細(xì)胞完全喪失的情況下無(wú)法恢復(fù)聽(tīng)覺(jué)輸入。研究結(jié)果表明，助聽(tīng)器僅對(duì)頻率低于6 kHz的耳鳴患者有益[32]。

對(duì)于有重度至極重度感音神經(jīng)性聽(tīng)力的患者，人工耳蝸植入術(shù)可以改善單側(cè)或雙側(cè)耳聾患者的耳鳴，降低耳鳴響度。研究表明，人工耳蝸可恢復(fù)對(duì)中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的輸入，對(duì)重度感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失患者產(chǎn)生實(shí)際性的長(zhǎng)期耳鳴抑制作用[33]。但需要注意的是，手術(shù)本身可引發(fā)耳鳴或加重耳鳴。有研究指出人工耳蝸植入后可以降低耳鳴患者的焦慮抑郁評(píng)分，但也有研究提示人工耳蝸植入術(shù)后焦慮抑郁評(píng)分的差異沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[33-34]。

3.3 藥物治療

目前，已經(jīng)研究了各種藥物治療耳鳴，但是，還尚未發(fā)現(xiàn)可以使耳鳴長(zhǎng)期減輕甚至完全消失的藥物。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）或歐洲藥品管理局 （EMA）尚未批準(zhǔn)任何藥物用于治療耳鳴[25]。然而，在臨床實(shí)踐中，經(jīng)常用藥物來(lái)緩解耳鳴及耳鳴相關(guān)癥狀，如焦慮、抑郁、睡眠障礙等。抗驚厥藥卡馬西平卡通過(guò)穩(wěn)定電壓門控鈉通道來(lái)減少神經(jīng)放電?？R西平用于治療耳鳴多年，然而，一項(xiàng)mate分析研究發(fā)現(xiàn)，迄今為止進(jìn)行的研究沒(méi)有證據(jù)表明抗驚厥藥在治療耳鳴方面有很大的積極作用，只有較小的臨床意義[35]。苯二氮類抗焦慮藥物可通過(guò)減輕耳鳴患者焦慮情緒并誘導(dǎo)睡眠。苯二氮類藥如氯硝西泮在改善耳鳴響度、持續(xù)時(shí)間、耳鳴困擾有一些有益的影響[36]。但是，鑒于定期服用苯二氮類藥物的不良影響，不能推薦常規(guī)使用它們來(lái)治療耳鳴。

3.4 經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）與經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）

Henin等[37]綜述報(bào)告了大多數(shù)研究中，耳鳴響度或帶來(lái)的煩惱會(huì)暫時(shí)減少，無(wú)論確切的刺激參數(shù)或位置如何，但沒(méi)有一項(xiàng)顯示tDCS的任何長(zhǎng)期益處。一項(xiàng)隨機(jī)、交叉、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)證明，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后耳鳴的嚴(yán)重程度降低[38]。然而，耳鳴治療的效果小，持續(xù)時(shí)間通常很短，個(gè)體間變異性高，因此TMS作為耳鳴的長(zhǎng)期治療證據(jù)尚不充足。tDCS與TMS的基本機(jī)制尚未明確。要想進(jìn)一步明確兩者對(duì)耳鳴的治療效果，仍需開(kāi)展大量的實(shí)驗(yàn)來(lái)觀察其對(duì)耳鳴的影響。

耳鳴患者由于異質(zhì)性較強(qiáng)，目前沒(méi)有統(tǒng)一的治療方案，慢性耳鳴通常與聽(tīng)力損失有關(guān)，但由耳朵噪音引起的精神困擾如焦慮、抑郁等是另一個(gè)關(guān)鍵因素。針對(duì)耳鳴患者合并焦慮抑郁癥狀，在排除器質(zhì)性病變后，目前最有效的治療方法是認(rèn)知行為療法，主要包括放松訓(xùn)練、認(rèn)知重建、注意力轉(zhuǎn)移、意象訓(xùn)練和困難緩解訓(xùn)練等。同時(shí)，由于耳鳴病因的復(fù)雜性，藥物治療、聲治療以及電刺激療法等也被綜合應(yīng)用于耳鳴的治療。但是，關(guān)于藥物治療、聲音和音樂(lè)治療以及神經(jīng)調(diào)節(jié)（磁刺激或電刺激）的效果尚沒(méi)有足夠的證據(jù)[39]。

4 展望

大量研究證據(jù)表明，許多耳鳴患者同時(shí)患有焦慮癥和/或抑郁癥，因此，在耳鳴患者的診治過(guò)程中，常規(guī)進(jìn)行心理評(píng)估篩查值得耳科醫(yī)生重視。一旦做出心理診斷，僅針對(duì)耳鳴的診療計(jì)劃可能是不充分的。如果可以有效控制焦慮和抑郁，耳鳴也可以得到改善。然而，需要做進(jìn)一步的神經(jīng)生物學(xué)研究，以便更好地闡述耳鳴與這兩種合并癥的關(guān)系，并研究出適合該類耳鳴群體的獨(dú)特治療方法。最后，針對(duì)耳鳴這一復(fù)雜情況，需要臨床耳科醫(yī)生聯(lián)合心理醫(yī)生、臨床技師等多學(xué)科進(jìn)行綜合治療，對(duì)于治療耳鳴、提高耳鳴患者的生活質(zhì)量有積極意義。

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