超聲彈性成像在彌漫性肝病中的應(yīng)用

【摘要】 肝纖維化程度的準(zhǔn)確評估對于判定慢性肝病（chronic liver disease，CLD）的預(yù)后和制定治療方案至關(guān)重要。由于肝臟活檢具有一定的局限性，因此迫切需要其他可以準(zhǔn)確評價肝纖維化的其他手段。超聲彈性成像是一種非侵入性，操作簡便以及測量精準(zhǔn)的技術(shù)手段，可以通過測定肝臟硬度來評價肝纖維化程度。超聲彈性成像主要包括瞬時彈性成像，聲學(xué)輻射力脈沖成像，超音速剪切波成像和實時組織彈性成像。雖然超聲彈性成像具有一定程度的不可重復(fù)性，但是在診斷CLD患者肝纖維化方面仍然發(fā)揮了重要作用。同時超聲彈性成像也可用來進行對患者進行床旁病情監(jiān)測。

【關(guān)鍵詞】 超聲彈性成像 慢性肝病 肝硬化 彌漫性肝病

Application of Ultrasound Elastography in Diffuse Liver Disease/HE Jing， ZHAI Lingyun， HAN Yingying， YU Mei. //Medical Innovation of China， 2023， 20（22）： -175

[Abstract] It is of vital importance to accurately assess the level of liver fibrosis in chronic liver disease （CLD） to predict prognosis and make treatment plans. As liver biopsy has some limitations， there is an urgent need for other means to accurately evaluate liver fibrosis. Ultrasound elastography is a non-invasive， convenient and precise technique，and could evaluate liver fibrosis by measuring the degree of liver stiffness. Ultrasound elastography includes transient elastography， acoustic radiation force impulse imaging， supersonic shear wave imaging and real-time tissue elastography. Although ultrasound elastography has a certain degree of non-repeatability， it still plays an important role in the diagnosis of liver fibrosis in CLD patients. At the same time ultrasound elastography could also be used to monitor the condition of the patient bedside.

[Key words] Ultrasound elastography Chronic liver disease Liver fibrosis Diffuse liver disease

First-author's address： Dahua Hospital， Xuhui District， Shanghai City， Shanghai 200031， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.22.041

乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）以及人類免疫缺陷病毒感染，飲酒，肝毒性藥物，非酒精性脂肪肝，自身免疫性疾病和隱源性肝病等原因引起的肝細胞與肝間質(zhì)疾病，包括繼發(fā)的膽汁排泄障礙和肝臟血流障礙，都屬于肝臟彌漫性病變。組織學(xué)上，反復(fù)的傷口愈合反應(yīng)最終導(dǎo)致肝纖維化發(fā)生，特別是包括肌纖維母細胞和星狀細胞在內(nèi)的細胞成分激活，產(chǎn)生膠原沉積和慢性肝?。╟hronic liver disease，CLD）[1-2]。彌漫性肝病病因復(fù)雜，除部分疾病外，早期影像學(xué)常缺乏特異性，一般容易被影像科醫(yī)生所忽略，晚期以肝硬化表現(xiàn)為主。

肝活檢是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，肝活檢也有很大的局限性。活檢獲得的組織體積較小，由于取樣的偏差，可能無法全面地代表肝纖維化的分布[3]。并且觀察者經(jīng)驗主觀依賴性也限制了該技術(shù)的廣泛、重復(fù)使用[4]。盡管穿刺活檢的風(fēng)險較小，但出血并發(fā)癥發(fā)生率大約為0.3％，而連續(xù)性穿刺監(jiān)測則使其風(fēng)險性進一步增加[5]。雖然現(xiàn)已開發(fā)了一些無創(chuàng)的檢查手段，但是仍然缺乏對纖維化識別和分類的能力[6]。

彈性成像發(fā)明于1991年，是一種非侵入性，定量或定性評價軟組織彈性的一種技術(shù)[7]。與表淺器官相比，肝臟位置較深且位于肋下，肝臟的彈性成像操作較難。然而，已經(jīng)開發(fā)了多種用于重復(fù)測量肝纖維化程度的超聲波彈性成像技術(shù)。從技術(shù)角度來看，共有兩種測量肝臟硬度的超聲彈性成像技術(shù)：剪切波彈性成像和實時組織彈性成像。本文綜述了超聲彈性成像在彌漫性肝病中的臨床應(yīng)用。

1 彈性成像原理

目前超聲彈性成像技術(shù)分為壓迫性彈性成像（compression elastography or strain imaging）、剪切波彈性成像（shear wave elasticity imaging）及振動性彈性成像（vibration sonoelastography）[8]。壓迫性彈性成像的原理是通過外力壓迫致組織形變，用復(fù)合自相關(guān)方式計算組織發(fā)生形變后的相對硬度，并用彩色圖像顯示，通過計算彩色圖中各種顏色的比率間接反映組織硬度[9]。剪切波彈性成像技術(shù)通過剪切波檢測進行組織結(jié)構(gòu)成像、定性，包括瞬時彈性成像技術(shù)及聲脈沖輻射力成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）技術(shù)。其中瞬時彈性成像技術(shù)于1999年由Catheline等學(xué)者報道[8]。其原理是用一個包含在超聲探頭上的振動器傳輸一個低頻的瞬時振動波（50 Hz）導(dǎo)致組織發(fā)生位移，然后由回波脈沖檢測縱向剪切波速度，算出組織的彈性模量[10]。聲脈沖輻射力成像技術(shù)是近期出現(xiàn)的無創(chuàng)評估組織硬度的技術(shù)。原理是用高強度、短暫、多次的聲脈沖對肝臟感興趣區(qū)域內(nèi)的組織進行激勵，使目標(biāo)區(qū)域組織產(chǎn)生剪切波傳播，通過檢測剪切波速度，間接反映該區(qū)域的彈性相關(guān)信息。振動性彈性成像的基本原理是發(fā)送一低振幅、低頻率的聲波（通常振幅lt;0.1 mm，頻率lt;1 kHz），讓其在組織內(nèi)部傳播引起振動，然后用實時多普勒技術(shù)將組織的振動形式反映出來，較硬的組織如腫瘤振動的幅度較小[11]。

彈性成像技術(shù)是一種應(yīng)用前景較好的技術(shù)。與CT（衰減值），磁共振成像（MR）（T1弛豫時間）和常規(guī)超聲（體積數(shù)據(jù)）相比，通過彈性成像測量獲取的組織的彈性模量可以更全面地對組織進行評估。彈性成像技術(shù)可以最大限度地區(qū)分不同類型的組織以及正常組織和病變組織[12]。彈性模量被定義為彈性變形期間應(yīng)力-應(yīng)變曲線的斜率。因此，較硬的組織具有較高的彈性模量。有許多彈性成像的方法，所有這些方法都包括三個基本步驟：激發(fā)，組織反應(yīng)測量和機械參數(shù)估計[12]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 肝纖維化

關(guān)于超聲彈性成像測量肝臟硬度的研究已經(jīng)有很多，大部分為瞬時彈性成像對于肝纖維化的診斷研究。文獻[13]關(guān)于慢性丙型肝炎患者的薈萃分析顯示，顯著纖維化（METAVIR的評分系統(tǒng)≥F2）cut-off估計值為7.71 kPa，其敏感性為72％，特異性為82％。在肝硬化（F4）的情況下，cut-off估計值為15.08 kPa，并且敏感性為84％，特異性為95％。文獻[14]包含40例研究的薈萃分析表明，對于顯著纖維化診斷總的敏感性和特異性分別為78％和80％，對于肝硬化則分別為83％和90％。另外，該薈萃分析表明，瞬時彈性成像可作為肝硬化篩選手段，但不能準(zhǔn)確診斷纖維化的分級。雖然ARFI成像和SSI效果可媲美瞬時彈性成像，但是關(guān)于ARFI成像和SSI的臨床研究相對較少[15-16]。文獻[17]關(guān)于ARFI成像的薈萃分析表明，ARFI的平均診斷準(zhǔn)確率為0.87（≥F2），0.93（≥F3），和0.93（F4）。對于實時彈性成像，使用彈性比率（肝內(nèi)小靜脈與肝實質(zhì)的比值）來代替肝臟硬度，并且該技術(shù)的診斷性能優(yōu)于非侵入性的生化標(biāo)志物檢測，包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與血小板比率指數(shù)的比值（APRI）和Forns指數(shù)。

超聲彈性成像在HBV感染患者中的應(yīng)用較少。Marcellin等[18]首次報道瞬時彈性成像在慢性乙型肝炎中診斷的準(zhǔn)確性。雖然對慢性乙肝的纖維化分期相對較弱，總體診斷效果也次于慢性丙肝，但是瞬時彈性成像診斷的準(zhǔn)確性尚可接受[19]。文獻[20]包含18項研究共2 772患者的薈萃分析報道了瞬時彈性成像對慢性乙肝肝臟纖維化分期的效果，對顯著纖維化、嚴重纖維化和肝硬化的平均診斷AUROC分別為0.859，0.887和0.929。與HCV相比，HBV患者肝硬化的cut-off值較低，這可能是大結(jié)節(jié)性肝硬化患者肝纖維化面積相對較小。與此相反，谷丙轉(zhuǎn)氨酶可導(dǎo)致纖維化分級過高，因此對慢性乙肝急性惡化的患者出現(xiàn)的肝硬化應(yīng)持慎重態(tài)度[21]。

2.2 非酒精性脂肪肝

隨著近幾十年來代謝性疾病和肥胖的增加，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）代表了具有很重要的臨床意義的一類疾病。NAFLD的疾病譜很廣，包括從簡單的脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎。肝纖維化可以逐步發(fā)展成為肝硬化[22]。由于肥胖患者的皮下脂肪組織減弱了脈沖的傳播，彈性成像在肥胖患者中的應(yīng)用比較困難。但是一種新的振動控制瞬時彈性成像設(shè)備的使用使得瞬時彈性成像得以推廣。這一設(shè)備可以計算新的控制衰減參數(shù)（CAP）。CAP作為一種無創(chuàng)操作可以正確地估計肝的脂肪變性[23]。研究表明，瞬時彈性成像可以對不同患者進行風(fēng)險分層；如果肝臟硬度低于7.9 kPa，那么有97%的把握可以排除晚期肝纖維化；如果肝臟硬度高于9.6 kPa，晚期肝纖維化的可能性為72％，只有剩余患者（7.9～9.6 kPa）需要進行肝活檢，同時肝活檢患者的減少可以減少活檢并發(fā)癥的發(fā)生[24]。

2.3 門脈高壓

評估肝硬化患者門脈高壓的嚴重程度是肝臟硬度測量的另一個主要用途。門脈壓力增高是導(dǎo)致肝硬化進展的一個主要因素。肝靜脈導(dǎo)管下肝靜脈壓力梯度（HVPG）測量可以間接反映門脈壓力，有研究評價這種非創(chuàng)傷性測量肝硬度來評估門脈高壓手段的可行性[25-26]。這些研究的結(jié)果表明肝臟硬度與HVPG和門脈高壓并發(fā)癥可能密切相關(guān)。

2.4 肝移植

肝臟移植后，超聲彈性成像對于由慢性肝炎復(fù)發(fā)和急性排斥反應(yīng)導(dǎo)致的肝纖維化的診斷是非常有用的。文獻[27]系統(tǒng)評價比較了超聲彈性成像和肝活檢對復(fù)發(fā)的HCV導(dǎo)致的肝纖維化檢測結(jié)果，表明瞬時彈性成像對顯著纖維化（F2）的診斷準(zhǔn)確性較高，敏感性和特異性都可以達到83％。此外，對于肝硬化的診斷敏感性和特異性則分別為98％和84％。肝移植后急性細胞排斥反應(yīng)也可以增加肝臟硬度。但是，由于肝臟移植4周內(nèi)可能發(fā)生缺血或再灌注損傷，因此無明顯的排斥反應(yīng)時肝硬度也可以增加。這一過程反過來又會導(dǎo)致一過性的肝細胞空泡變性和肝內(nèi)膽管膽汁淤積與炎癥，可在2～3周內(nèi)恢復(fù)，無需特殊治療。因此，超聲彈性成像可用于肝臟移植后4周的隨訪[28]。

3 超聲彈性成像的優(yōu)勢與不足

超聲彈性成像面臨的最大問題是重復(fù)性。已有關(guān)于這一問題的一些研究。同時由于超聲彈性成像結(jié)果與操作者的水平有很大關(guān)系，許多研究者都提出了超聲彈性成像的重復(fù)測量局限性。瞬時彈性成像是一個高度可重復(fù)的，較易掌握的技術(shù)。瞬時彈性成像測量肝臟硬度不需要學(xué)習(xí)曲線，即使是初學(xué)者也可以在簡單的訓(xùn)練后，獲得可靠的結(jié)果[29]。但是，因為肝臟硬度的測量受很多方面的影響，例如脂肪變性，肥胖，低度肝纖維化，肝細胞壞死性炎癥，膽汁淤積以及高中心靜脈壓等[30-33]，所以使用瞬時彈性成像替代肝活檢測量肝硬度時應(yīng)謹慎。ARFI的整體重復(fù)性同樣較高。但是，女性，高體重指數(shù)，腹水和較輕的肝病（非肝硬化患者）可能不利于ARFI重復(fù)[34]。

盡管存在上述的問題，超聲彈性成像有許多優(yōu)勢。最重要的一點是具有超聲檢查的共性即操作方便。超聲彈性成像具有快捷，易于使用并且便攜的特點，因此可以在患者床旁進行。同樣地，因為沒有電離輻射，超聲彈性成像是比較安全的，即使是對于反復(fù)接受超聲檢查的患者也同樣安全。并且，超聲彈性成像相對于MR比較便宜[35]。超聲彈性成像在將來最重要的作用是可以大量獲取并積累臨床數(shù)據(jù)，但是目前這些數(shù)據(jù)大部分還只是與瞬時彈性成像相關(guān)。

總之，超聲彈性成像對于肝纖維化診斷非常有用并且對于CLD并發(fā)癥的評估和檢測非常方便。同時應(yīng)建立超聲彈性成像測量肝臟硬度的標(biāo)準(zhǔn)化方法和提高超聲彈性成像的測量技術(shù)。

參考文獻

[1] FRIEDMAN S L.Mechanisms of hepatic fibrogenesis[J].Gastroenterology，2008，134（6）：1655-1669.

[2] TALWALKAR J A.Elastography for detecting hepatic fibrosis：options and considerations[J].Gastroenterology，2008，135（1）：299-302.

[3] BEDOSSA P，DARGèRE D，PARADIS V.Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C[J].Hepatology，2003，38（3）：1449-1457.

[4] MERRIMAN R B，F(xiàn)ERRELL L D，PATTI M G，et al.Correlation of paired liver biopsies in morbidly obese patients with suspected nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology，2006，44（4）：874-880.

[5] MCGILL D B，RAKELA J，ZINSMEISTER A R，et al.A 21-year experience with major hemorrhage after percutaneous liver biopsy[J].Gastroenterology，1990，99（5）：1396-1400.

[6] SEBASTIANI G，ALBERTI A.Non invasive fibrosis biomarkers reduce but not substitute the need for liver biopsy[J].World J Gastroenterol，2006，12（23）：3682-3694.

[7] OPHIR J，CESPEDES I，PONNEKANTI H，et al.Elastography：a quantitative method for imaging the elasticity of biological tissues[J].Ultrason Imaging，1991，13（2）：111-134.

[8] TAYLOR L S，PORTER B C，RUBENS D J，et al.Three-dimensional sonoelastography：principles and practices[J].Phys Med Biol，2000，45（6）：1477-1494.

[9] MORISHITA S，HIROOKA Y，SATO K，et al.real-time tissue elastography in chronic liver disease[J].Rinsho Byori，2010，58（4）：319-324.

[10] WONG V W，CHAN H L.Transient elastography[J].J Gastroenterol Hepatol，2010，25（11）：1726-1731.

[11] PARKER K J，F(xiàn)U D，GRACESWKI S M，et al.Vibration sonoelastography and the detectability of lesions[J].Ultrasound Med Biol，1998，24（9）：1437-1447.

[12] MARIAPPAN Y K，GLASER K J，EHMAN R L.Magnetic resonance elastography：a review[J].Clin Anat，2010，23（5）：497-511.

[13] STEBBING J，F(xiàn)AROUK L，PANOS G，et al.A meta-analysis of transient elastography for the detection of hepatic fibrosis[J].Journal of Clinical Gastroenterology，2010，44（3）：214-219.

[14] TSOCHATZIS E A，GURUSAMY K S，NTAOULA S，et al.Elastography for the diagnosis of severity of fibrosis in chronic liver disease：a meta-analysis of diagnostic accuracy[J].J Hepatol，2011，54（4）：650-659.

[15] FRIEDRICH-RUST M，WUNDER K，KRIENER S，et al.Liver fibrosis in viral hepatitis：Noninvasive assessment with acoustic radiation force impulse imaging versus transient elastography[J].Radiology，2009，252（2）：595-604.

[16] BOURSIER J，ISSELIN G，F(xiàn)OUCHARD-HUBERT I，et al.Acoustic radiation force impulse：a new ultrasonographic technology for the widespread noninvasive diagnosis of liver fibrosis[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2010，22（9）：1074-1084.

[17] FRIEDRICH-RUST M，NIERHOFF J，LUPSOR M，et al.Performance of acoustic radiation force impulse imaging for the staging of liver fibrosis：A pooled meta-analysis[J/OL].J Viral Hepat，2012，19（2）：e212-219.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22239521/.

[18] MARCELLIN P，ZIOL M，BEDOSSA P，et al.Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement in patients with chronic hepatitis B[J].Liver Int，2009，29（2）：242-247.

[19] LEROY V，KIM S U.Can transient elastography be used for the management of chronic hepatitis b patients？[J].Liver Int，2012，32（4）：528-530.

[20] CHON Y E，CHOI E H，SONG K J，et al.Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B：a meta-analysis[J/OL].PLoS One，2012，7（9）：e44930.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23049764/.

[21] OLIVERI F，COCO B，CICCOROSSI P，et al.Liver stiffness in the hepatitis B virus carrier：a non-invasive marker of liver disease influenced by the pattern of transaminases[J].World J Gastroenterol，2008，14（40）：6154-6162.

[22] MATTEONI C A，YOUNOSSI Z M，GRAMLICH T，et al.Nonalcoholic fatty liver disease：a spectrum of clinical and pathological severity[J].Gastroenterology，1999，116（6）：1413-1419.

[23] SASSO M，BEAUGRAND M，DE LEDINGHEN V，et al.Controlled attenuation parameter（cap）：a novel vcte guided ultrasonic attenuation measurement for the evaluation of hepatic steatosis：preliminary study and validation in a cohort of patients with chronic liver disease from various causes[J].Ultrasound Med Biol，2010，36（11）：1825-1835.

[24] WONG V W，VERGNIOL J，WONG G L，et al.Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology，2010，51（2）：454-462.

[25] ROBIC M A，PROCOPET B，MéTIVIER S，et al.Liver stiffness accurately predicts portal hypertension related complications in patients with chronic liver disease：a prospective study[J].J Hepatol，2011，55（5）：1017-1024.

[26] VIZZUTTI F，ARENA U，ROMANELLI R G，et al.Liver stiffness measurement predicts severe portal hypertension in patients with HCV-related cirrhosis[J].Hepatology，2007，45（5）：1290-1297.

[27] ADEBAJO C O，TALWALKAR J A，POTERUCHA J J，et al.Ultrasound-based transient elastography for the detection of hepatic fibrosis in patients with recurrent hepatitis C virus after liver transplantation：a systematic review and meta-analysis[J].Liver Transpl，2012，18（3）：323-331.

[28] YOON J H，LEE J Y，WOO H S，et al.Shear wave elastography in the evaluation of rejection or recurrent hepatitis after liver transplantation[J].Eur Radiol，2013，23（6）：1729-1737.

[29] BOURSIER J，KONATE A，GUILLUY M，et al.Learning curve and interobserver reproducibility evaluation of liver stiffness measurement by transient elastography[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2008，20（7）：693-701.

[30] FRAQUELLI M，RIGAMONTI C，CASAZZA G，et al.Reproducibility of transient elastography in the evaluation of liver fibrosis in patients with chronic liver disease[J].Gut，2007，56（7）：968-973.

[31] ARENA U，VIZZUTTI F，CORTI G，et al.Acute viral hepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography[J].Hepatology，2008，47（2）：380-384.

[32] MILLONIG G，REIMANN F M，F(xiàn)RIEDRICH S，et al.Extrahepatic cholestasis increases liver stiffness（fibroscan）irrespective of fibrosis[J].Hepatology，2008，48（5）：1718-1723.

[33] MILLONIG G，F(xiàn)RIEDRICH S，ADOLF S，et al.Liver stiffness is directly influenced by central venous pressure[J].J Hepatol，2010，52（2）：206-210.

[34] BOTA S，SPOREA I，SIRLI R，et al.Intra-and interoperator reproducibility of acoustic radiation force impulse（ARFI）elastography--preliminary results[J].Ultrasound Med Biol，2012，38（7）：1103-1108.

[35] YOON J H，LEE J M，WOO H S，et al.Staging of hepatic fibrosis：comparison of magnetic resonance elastography and shear wave elastography in the same individuals[J].Korean J Radiol，2013，14（2）：202-212.