結(jié)直腸癌機(jī)會(huì)性篩查的臨床應(yīng)用探討*

王力波，徐萍

（上海市松江區(qū)中心醫(yī)院 消化內(nèi)科，上海 201600）

結(jié)直腸癌為消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一。2020年，全球有超過190萬例結(jié)直腸癌新發(fā)病例和93.5萬例結(jié)直腸癌死亡病例，在所有惡性腫瘤中，其發(fā)病率居第三位（10.0%），死亡率居第二位（9.4%）[1]。在我國，結(jié)直腸癌發(fā)病率居第三位（9.88%），死亡率居第五位（9.4%），且城區(qū)發(fā)病率遠(yuǎn)高于農(nóng)村[2]。目前，結(jié)直腸癌的篩查主要有群體篩查（mass screening，MS）和機(jī)會(huì)性篩查（oppotunistic screening，OS）[3]。MS是通過標(biāo)準(zhǔn)化的方法，進(jìn)行以人群為基礎(chǔ)的篩查。OS可以是患者主動(dòng)找醫(yī)生檢查，也可以是醫(yī)生根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)水平，決定是否進(jìn)行篩查。OS 所針對(duì)的是個(gè)體，主要目的在于：早期檢出結(jié)直腸腫瘤，提高治療效果。因我國人口基數(shù)較大，人力和醫(yī)療資源有限，開展MS不符合實(shí)際，OS更符合我國國情。高危因素問卷調(diào)查（high risk factor questionnaire，HRFQ）和糞便免疫化學(xué)檢測(cè)（fecal immunochemical test，F(xiàn)IT）是臨床上開展大樣本結(jié)直腸癌篩查的常用方法。本研究旨在探討HRFQ 結(jié)合FIT 在結(jié)直腸癌OS 中的應(yīng)用價(jià)值，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年1 月—2020 年12 月在本院消化內(nèi)科門診完成HRFQ 和FIT 的患者的臨床資料。根據(jù)HRFQ 和FIT 結(jié)果，兩者均為陰性的患者共3 528例。兩者任一結(jié)果為陽性者，確定為高危人群，該類人群中，我院內(nèi)鏡中心完成全結(jié)腸鏡檢查的患者，共3 398 例。3 398 例患者中，男1 706 例（50.2%），女1 692 例（49.8%），年齡50～74 歲，平均（62.9±6.6）歲。其中，50～54 歲者536 例（15.8%），55～59 歲者669 例（19.7%），60～64 歲者811 例（23.9%），65～69 歲者874 例（25.7%），70～74 歲者508例（14.9%）。見表1。根據(jù)HRFQ和FIT的初篩結(jié)果，將高危人群分為3 組，分別為HRFQ（+）FIT（-）組、HRFQ（-）FIT（+）組和HRFQ（+）FIT（+）組。其中，HRFQ（+）FIT（-）組共1 073 例，平均年齡（62.7±6.5）歲，男531例（49.5%），女542例（50.5%）；HRFQ（-）FIT（+）組共1 698例，平均年齡（62.8±6.8）歲，男839例（49.4%），女859例（50.6%）；HRFQ（+）FIT（+）組共627 例，平均年齡（63.3±6.3）歲，男336 例（53.6%），女291 例（46.4%）。3 組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表2。

表1 2019年—2020年結(jié)直腸癌OS患者基本資料 例（%）Table 1 General data of OS for colorectal cancer patients from 2019 to 2020 n（%）

表2 3組患者一般資料比較Table 2 Comparison of general data between the two groups

1.2 篩查方案

所有參與者均需完成HRFQ 和FIT。符合以下條件之一的，被定義為HRFQ 陽性：1）一級(jí)親屬有結(jié)直腸癌病史；2）本人有癌癥或腸道息肉病史；3）慢性便秘、慢性腹瀉、黏液血性大便、不良生活事件（離婚和近親死亡等）、慢性闌尾炎、闌尾切除術(shù)、慢性膽囊炎和膽結(jié)石史，出現(xiàn)兩種或以上者。HRFQ陽性或FIT 陽性高危人群，建議接受隨后的結(jié)腸鏡檢查，以便在需要時(shí)，進(jìn)行活檢和/或息肉切除。

1.3 結(jié)腸鏡篩查

HRFQ 或FIT 結(jié)果呈陽性的參與者，均接受篩查醫(yī)生的面談，并建議患者接受結(jié)腸鏡檢查。所有受試者按要求服用復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散（恒康正清）或硫酸鎂進(jìn)行腸道準(zhǔn)備。全結(jié)腸鏡檢查指：腸鏡進(jìn)入深度到達(dá)回盲部。檢查過程中，根據(jù)息肉大小、部位和形態(tài)等因素，選用氬等離子體凝固術(shù)（argon plasma coagulation，APC）、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）等方式，切除息肉。近端結(jié)腸定義為：盲腸至結(jié)腸脾區(qū)，遠(yuǎn)端結(jié)腸定義為：直腸至降結(jié)腸。

1.4 數(shù)據(jù)收集和整理

如果患者近端和遠(yuǎn)端結(jié)腸同時(shí)存在腺瘤，則以最大腺瘤所在部位決定。結(jié)直腸癌定義為：結(jié)腸腺癌或直腸腺癌。進(jìn)展期腺瘤定義為：直徑≥1 cm的腺瘤，絨毛成分至少占25%的絨毛狀腺瘤或伴有高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的腺瘤。對(duì)于初次檢查，因息肉較大，未做治療僅取活檢的病例，以后續(xù)治療完整切除后的病理為準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)直腸癌OS腸鏡檢查結(jié)果

3 398例全結(jié)腸鏡檢查結(jié)果中，1 383例（40.7%）未見明顯異常，檢出結(jié)直腸息肉1 776 例（52.3%），結(jié)直腸癌32 例（0.9%）[包括早期結(jié)直腸癌9 例（0.3%），進(jìn)展期結(jié)直腸癌23 例（0.7%）]，其他陽性病變（憩室、結(jié)腸黑變病和潰瘍性結(jié)腸炎等）207例（6.1%）。結(jié)直腸息肉中，腺瘤性息肉1 204 例（35.4%），包括：非進(jìn)展期腺瘤988 例（29.1%），進(jìn)展期腺瘤216例（6.4%）。見表3。

表3 2019年—2020年結(jié)直腸癌OS腸鏡檢查結(jié)果 例（%）Table 3 Result of OS colonoscopy for colorectal cancer from 2019 to 2020 n（%）

2.2 3組患者結(jié)直腸腫瘤檢出情況比較

3組患者結(jié)直腸腫瘤檢出情況見表4。

表4 3組患者結(jié)直腸腫瘤檢出情況比較 例（%）Table 4 Comparison of colorectal tumor detection among the three groups n（%）

2.2.1 非進(jìn)展期腺瘤檢出率 在非進(jìn)展期腺瘤檢出率中，HRFQ（+）FIT（-）組為30.4%（326/1 073），HRFQ（-）FIT（+）組為26.7%（453/1 698），HRFQ（+）FIT（+）組為33.3%（209/627），3 組患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)意義（χ2=11.13，P=0.004）。HRFQ（+）FIT（-）組分別與HRFQ（-）FIT（+）組和HRFQ（+）FIT（+）組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），HRFQ（-）FIT（+）組與HRFQ（+）FIT（+）組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2.2 進(jìn)展期腺瘤檢出率 在進(jìn)展期腺瘤檢出率中，HRFQ（+）FIT（-）組為3.5%（38/1 073），HRFQ（-）FIT（+）組為8.4%（142/1 698），HRFQ（+）FIT（+）組為5.7%（36/627），3 組患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=26.16，P=0.000）。HRFQ（+）FIT（+）組分別與HRFQ（+）FIT（-）組和HRFQ（-）FIT（+）組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。HRFQ（+）FIT（-）組進(jìn)展期腺瘤檢出率明顯低于HRFQ（-）FIT（+）組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2.3 結(jié)直腸癌檢出率 在結(jié)直腸癌檢出率中，HRFQ（+）FIT（-）組為0.4%（4/1 073），HRFQ（-）FIT（+）組為1.4%（23/1 698），HRFQ（+）FIT（+）組為0.8%（5/627），3組患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.97，P=0.031）。HRFQ（+）FIT（+）組分別與HRFQ（+）FIT（-）組和HRFQ（-）FIT（+）組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），HRFQ（+）FIT（-）組與HRFQ（-）FIT（+）組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 遠(yuǎn)、近端結(jié)直腸腫瘤OS初篩結(jié)果

結(jié)直腸腫瘤患者的遠(yuǎn)、近端腫瘤HRFQ 和FIT 初篩結(jié)果見表5。在非進(jìn)展期腺瘤方面，F(xiàn)IT 對(duì)近端非進(jìn)展期腺瘤敏感度（319/503，63.4%）略高于HRFQ（295/503，58.6%），但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.41，P=0.121）；FIT對(duì)遠(yuǎn)端非進(jìn)展期腺瘤敏感度（343/485，70.7%）明顯高于HRFQ（240/485，49.5%），兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=45.61，P=0.000）。在進(jìn)展期腺瘤方面，無論是近端還是遠(yuǎn)端，F(xiàn)IT 敏感度明顯高于HRFQ（79.0%和37.0%；84.4%和32.6%），且兩者比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=29.30，P=0.000；χ2=74.76，P=0.000）。在結(jié)直腸癌方面，F(xiàn)IT 對(duì)近端結(jié)直腸癌敏感度（7/9，77.8%）高于HRFQ（4/9，44.4%），但兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.335，采用Fisher 確切概率法）；FIT對(duì)遠(yuǎn)端結(jié)直腸癌敏感度（21/23，91.3%）明顯高于HRFQ（5/23，21.7%），且兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=22.65，P=0.000）?？傮w上，F(xiàn)IT對(duì)結(jié)直腸腫瘤的敏感度均優(yōu)于HRFQ，尤其是在遠(yuǎn)端結(jié)直腸腫瘤方面。見表6。

表5 遠(yuǎn)、近端結(jié)直腸腫瘤OS初篩結(jié)果 例Table 5 Results of OS for distal and proximal colorectal tumors n

表6 不同初篩方法對(duì)結(jié)直腸腫瘤的敏感性比較 例（%）Table 6 Comparison of sensitivity of different screening methods to colorectal tumors n（%）

3 討論

3.1 結(jié)直腸癌的臨床發(fā)病機(jī)制

大多數(shù)結(jié)直腸癌是呈散發(fā)性的，部分是家族聚集性的，遺傳原因（已知的基因突變）也有[4]。主要起源于兩種癌前病變：腺瘤性息肉和鋸齒狀病變，這些不同的息肉亞型，會(huì)通過不同的腫瘤途徑發(fā)展成癌癥。其中，腺瘤-癌途徑占所有癌細(xì)胞的60%～70%[5]，腺瘤-癌途徑通過APC 和RAS 基因的改變來發(fā)生發(fā)展[6]，這就是目前被大家廣泛接受的結(jié)腸“腺瘤-癌”序貫學(xué)說[7]。這個(gè)過程大約需要5～15年，而早期結(jié)直腸癌術(shù)后的5 年生存率較高[7]。因此，通過對(duì)結(jié)直腸癌的早篩、早診和早治療，可以有效地降低死亡率和發(fā)病率。

3.2 臨床上結(jié)直腸癌的篩查方法

為降低風(fēng)險(xiǎn)人群中結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率，已有研究[8-9]報(bào)道了多種篩查方法，包括：基于糞便的篩查方法，使用計(jì)算機(jī)體層攝影或通過膠囊內(nèi)鏡觀察結(jié)腸的半侵入性方法，以及通過乙狀結(jié)腸鏡或結(jié)腸鏡直接顯示遠(yuǎn)端或整個(gè)結(jié)腸的侵入性方法[10]。

3.2.1 基于糞便的篩查方法 基于糞便的篩查方法的主要原理是：結(jié)直腸癌會(huì)有隱性出血，可在糞便中檢測(cè)，優(yōu)點(diǎn)是非侵入性，且低成本。其中，最早被證明有效的篩查結(jié)直腸癌的試驗(yàn)，是愈創(chuàng)木脂法糞便潛血試驗(yàn)（GFOBT），GFOBT主要檢測(cè)血紅蛋白分子中血紅素部分的過氧化物酶活性，容易受到紅肉和其他飲食中的過氧化物酶的影響，從而出現(xiàn)假陽性，以及抗氧化劑（如維生素C）的假陰性結(jié)果。而在FIT中，由于抗體是針對(duì)人類血紅蛋白，可以不受飲食的限制，較GFOBT具有更高的靈敏度和特異度[11]。

3.2.2 結(jié)腸鏡檢查 作為結(jié)直腸腫瘤檢查的金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)腸鏡檢查的敏感度及特異度均優(yōu)于FIT。其缺點(diǎn)是：有侵襲性，有發(fā)生并發(fā)癥（如穿孔和出血）的風(fēng)險(xiǎn)，需要腸道準(zhǔn)備，以及對(duì)醫(yī)療資源和相關(guān)成本的負(fù)擔(dān)。結(jié)腸鏡檢查可發(fā)現(xiàn)許多微小的腺瘤性和無蒂鋸齒狀息肉。然而，這種病變中只有一小部分可能發(fā)展為癌癥。因此，僅使用結(jié)腸鏡檢查的策略，需要行更多的結(jié)腸鏡檢查，導(dǎo)致對(duì)結(jié)腸鏡檢查的需求增加，并給醫(yī)療系統(tǒng)帶來負(fù)擔(dān)[12]。由于接受結(jié)腸鏡檢查的經(jīng)濟(jì)和心理社會(huì)障礙，當(dāng)在隨機(jī)試驗(yàn)中比較依從性時(shí)，接受結(jié)腸鏡檢查的依從性低于FIT。因此，在OS 計(jì)劃中，結(jié)腸鏡檢查最好保留為兩階段篩查級(jí)聯(lián)的第二步。

3.3 FIT與HRFQ的優(yōu)劣

3.3.1 敏感度方面 盡管FIT是全球范圍內(nèi)最常見的結(jié)直腸癌篩查試驗(yàn)[13-14]，但也存在因血紅蛋白降解、間歇性出血和非出血性病變而出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。在我國，從20 世紀(jì)70 年代開始，實(shí)施結(jié)直腸癌篩查。在浙江省嘉善縣和海寧縣兩次結(jié)直腸癌普查的基礎(chǔ)上，人們編制了中國結(jié)直腸癌HRFQ。HRFQ 可用于任何基于流行病學(xué)危險(xiǎn)因素的無癥狀人群，并彌補(bǔ)了FIT的不足。以往的研究[15-16]表明，HRFQ和FIT相結(jié)合，可能是我國最佳的篩查方法，也是在經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療服務(wù)不足的人群中較為有效的策略。本研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸腫瘤的檢出率上，F(xiàn)IT的敏感度總體上高于HRFQ，尤其是在遠(yuǎn)端結(jié)直腸腫瘤方面，但在非進(jìn)展期腺瘤的檢出率方面，HRFQ（-）FIT（+）組檢出率最低，且與HRFQ（+）FIT（+）組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這可能與非進(jìn)展期腺瘤出血較少，甚至不出血有關(guān)。因此，兩者可以起到很好的互補(bǔ)作用，從而發(fā)現(xiàn)更多的結(jié)直腸腫瘤。在進(jìn)展期腺瘤的檢出率方面，HRFQ（-）FIT（+）組略高于HRFQ（+）FIT（+）組，考慮原因?yàn)椋哼M(jìn)展期腺瘤形成時(shí)間相對(duì)較長，而在HRFQ（+）FIT（+）組中，有66.2%（415/627）的受試者有腸息肉病史，并曾行內(nèi)鏡下治療。本研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IT對(duì)近端結(jié)腸腫瘤的敏感度均低于遠(yuǎn)端結(jié)腸，F(xiàn)IT 對(duì)非進(jìn)展期腺瘤、進(jìn)展期腺瘤和結(jié)直腸癌的敏感度分別為67.0%（662/988）、82.4%（178/216）和87.5%（28/32）。這與來自近端病變的血紅蛋白降解程度更高有關(guān)[17]，而非進(jìn)展期腺瘤比進(jìn)展期腺瘤及癌癥出血更少，更有可能受血紅蛋白降解的影響，導(dǎo)致FIT的敏感度較低。在結(jié)直腸癌方面，F(xiàn)IT 對(duì)近端結(jié)直腸癌的敏感度（7/9，77.8%）高于HRFQ（4/9，44.4%），但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.335，采用Fisher 確切概率法），考慮與總體樣本量較小有關(guān)。

3.3.2 患者接受度方面 目前，我國已發(fā)展成為全球第二大經(jīng)濟(jì)體，結(jié)直腸癌則被認(rèn)為是社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的一個(gè)標(biāo)志。其發(fā)病率往往隨著人類發(fā)展指數(shù)的增加而隨之上升，這可能與西化的飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變、自然環(huán)境的污染和人口老齡化的加劇等有關(guān)[18-19]。一些大腸癌高發(fā)國家，通過提高民眾的篩查率，降低了結(jié)直腸癌發(fā)病率[20-21]。但我國結(jié)直腸癌篩查的總體順應(yīng)性較低[22]，盡管HRFQ 可能比FIT 更方便，更容易被接受，但HRFQ在檢測(cè)進(jìn)展期腺瘤和結(jié)直腸癌等方面的效率可能較低。

綜上所述，由于OS 是醫(yī)生與患者進(jìn)行面對(duì)面的交流，因而患者的依從性相對(duì)較好，更容易接受FIT及后續(xù)的結(jié)腸鏡檢查?？紤]到結(jié)腸鏡檢查的巨大成本和有限的醫(yī)療資源，在全國范圍內(nèi)通過全結(jié)腸鏡檢查進(jìn)行無癥狀人群篩查，目前是無法實(shí)現(xiàn)的。采用負(fù)擔(dān)更輕和侵入性更小的方法，如：FIT 結(jié)合HRFQ 進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查，初篩出高危人群，再進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，可能是經(jīng)濟(jì)和可行的選擇[23]。隨著ctDNA、SDC2基因甲基化水平和揮發(fā)性有機(jī)化合物檢測(cè)等新技術(shù)的出現(xiàn)[24]，為結(jié)直腸癌的篩查提供了更多的選擇，希望未來能優(yōu)化篩查策略，使結(jié)直腸癌的高危人群能獲得最大的益處。