基于數(shù)據(jù)挖掘分析方秀蘭中醫(yī)辨治肺癌學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)及用藥規(guī)律

鄒 源 陳曉婷 但家明 邵銀仙 方秀蘭

肺癌是發(fā)病率病死率最高的惡性腫瘤之一，病因復(fù)雜，因缺乏特異的臨床癥狀體征，肺癌多發(fā)現(xiàn)于中、晚期，臨床治療效果有限[1]。肺癌五年生存率維持在20%～30%，隨年齡增長而升高[2]。肺癌在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“肺積”“息”等病范疇?！稘?jì)生方》云：“息賁之狀，在有脅下，大如覆杯，喘息奔溢，是為肺積?！狈叫闾m教授在肺癌治療方面經(jīng)驗(yàn)豐富，其從肺臟特性出發(fā)，采用益氣養(yǎng)陰之法治療肺癌，收效甚好。本文將從方秀蘭教授的門診病例中篩選103 例肺癌（陰虛）患者的中藥治療方案進(jìn)行評估，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行藥物頻數(shù)、關(guān)聯(lián)規(guī)律和聚類分析，以期總結(jié)方秀蘭教授治療肺癌學(xué)術(shù)思想與用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集方秀蘭教授2022 年1 月至2023 年1 月醫(yī)治的124 例（陰虛）患者的中藥治療處方作為數(shù)據(jù)挖掘研究的依據(jù)，建立中藥處方數(shù)據(jù)庫。為獲得精準(zhǔn)、科學(xué)、合理的用藥數(shù)據(jù)，所有多次就診、復(fù)診藥方存異（有≥1 味中藥與前藥方不同者均將其視作新處方）的方劑均錄入數(shù)據(jù)庫。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）根據(jù)《肺癌臨床診療指南（2022年版）》[3]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]中診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為氣陰兩虛型肺癌（原發(fā)性支氣管）者；（2）就診次數(shù)≥2 次，男女不限；（3）中藥處方完整無遺漏。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）伴各臟器（腦、心、肝、脾、肺、腎）疾病及語言、意識障礙及嚴(yán)重精神疾病者；（2）中藥服用時(shí)間、頻次不規(guī)律且臨床療效不佳；（3）第二原發(fā)癌；（4）外用（中藥處方）者。

1.4 研究方法

1.4.1 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理 本文所納入的中藥名稱參照《中國藥典》[5]和《中藥大辭典》[6]進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，如生甘草、炒甘草、蜜炙甘草，統(tǒng)稱甘草，生半夏、清半夏、姜半夏、法半夏，統(tǒng)稱半夏，生麥芽、生稻芽、生山楂、野葡萄根統(tǒng)稱麥芽、稻芽、山楂、葡萄根等。參照《中藥學(xué)》（新世紀(jì)第4 版）[7]執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)對所有納入中藥的功效進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。

1.4.2 建立中藥數(shù)據(jù)庫與中藥頻次分析 數(shù)據(jù)庫的建立涉及中藥處方編號、處方藥物、患者姓名、患者性別與患者年齡等5 個(gè)變量，計(jì)算處方中不同中藥的應(yīng)用頻次。利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺V3.0 系統(tǒng)分析所納入中藥的四氣、五味、歸經(jīng)與功效。

1.4.3 組方規(guī)律分析 藥物之間的關(guān)系分析均采用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺V3.0 系統(tǒng)完成。通過設(shè)置支持度、置信度（不同）對處方中常用藥物組合的應(yīng)用頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，借助關(guān)聯(lián)規(guī)則、藥物關(guān)系、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析藥物之間的關(guān)系。通過逐次提高支持度、置信度的方式逐步將周圍藥物剔除，找出核心藥物組合，并以此為基礎(chǔ)建立可視化網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié) 果

2.1 中藥使用頻次統(tǒng)計(jì)分析 本文所納124 例氣陰兩虛型肺癌（原發(fā)性支氣管）者的中藥方劑共378首，涉及中藥159 味。太子參、黃芪、白花蛇舌草的應(yīng)用頻次位列前三位，依次為378、368、324 次，使用頻次≥10 次的中藥有72 味。見表1。

2.2 中藥四氣、五味統(tǒng)計(jì)分析 在所納藥物中，四氣以寒性藥物居首，共使用2254 次（43.21%），平性藥物次之，共使用1365 次（26.17%），溫性藥物居第三，共使用1163 次（22.30%），涼性藥物共使用434 次（8.32%），熱性藥物共使用0 次（0.00%）。見圖1a。從五味統(tǒng)計(jì)結(jié)果來看，甘味、苦味藥物的使用頻次分別位列第一、二位，各3172 次（40.34%）、3091 次（39.31%），辛味藥物共使用1137 次（14.46%），酸味藥物共使用290 次（3.69%），咸味藥物共使用174 次（2.21%）。見圖1b。

圖1 中藥的四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.3 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析 從藥物歸經(jīng)來看，歸肺經(jīng)的藥物使用頻率最高，2890 次（22.63%），歸脾、肝經(jīng)的藥物使用頻率位列第二、三位，各2330（18.24%）、2148 次（16.82%），歸胃、心、腎、膽、膀胱、大腸、小腸、三焦、心包經(jīng)的藥物使用頻率各2066（16.18%）、1126 （18.82%）、935 （7.32%）、581 （4.55%）、305（2.39%）、245（1.92%）、105（0.82%）、24（0.19%）、17（0.13%）次。見圖1C。

2.4 中藥功效統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)虛、清熱、化痰止咳平喘、消食、活血化瘀類功效的中藥使用頻次位列前五位，均超過300 次。見表2。

表2 中藥功效統(tǒng)計(jì)分析

2.5 常用中藥組合統(tǒng)計(jì)分析 通過數(shù)據(jù)分析（支持度：100，置信度：1）發(fā)現(xiàn)，在所納藥物中，共出現(xiàn)20個(gè)藥物組合，其中最常用的是黃芪-白花蛇舌草，太子參-白術(shù)次之，山慈菇-浙貝母位列第三位。

2.6 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)分析 通過數(shù)據(jù)分析（支持度：100，置信度：1）發(fā)現(xiàn)，在159 味中藥中，最常用的是太子參，以太子參為主藥，最常與之配伍藥物是白花蛇舌草、黃芪、預(yù)知子、浙貝母、白術(shù)、山慈菇、半枝蓮、北沙參。通過常配伍使用情況來看，方秀蘭教授治療肺癌（氣陰兩虛型）的中藥配伍原則是健脾益氣養(yǎng)陰、清熱解毒化瘀。

2.7 藥物關(guān)系分析 將支持度分別設(shè)置100、150、200、250，置信度設(shè)置為1，可得到四個(gè)藥物關(guān)系圖。當(dāng)支持度為100（置信度：1）時(shí)，黃芪、白術(shù)、太子參、白花蛇舌草、預(yù)知子、浙貝母、山慈菇、北沙參、稻芽、半枝蓮的關(guān)聯(lián)性最高。當(dāng)支持度為150（置信度：1）時(shí)，白花蛇舌草、預(yù)知子、半枝蓮、白術(shù)、太子參、黃芪、浙貝母的關(guān)聯(lián)性最高。當(dāng)支持度為200（置信度：1）時(shí)，山慈菇、黃芪、白花蛇舌草、太子參、半枝蓮、預(yù)知子的關(guān)聯(lián)性最高。當(dāng)支持度為250（置信度：1）時(shí)，黃芪、太子參、半枝蓮、白花蛇舌草、山慈菇、浙貝母、預(yù)知子的關(guān)聯(lián)性最高。見圖2。

圖2 支持度100、1500、200、250 時(shí)的藥物關(guān)系

2.8 聚類分析 對使用頻次≥10 次的前72 味治療肺癌（氣陰兩虛型）中藥進(jìn)行聚類分析（采用ward 算法：離差平方法），方截距為15 時(shí)，得到4 個(gè)核心組合：（1）太子參、預(yù)知子、白花蛇舌草、黃芪、山慈菇、浙貝母、半枝蓮；（2）白花蛇舌草、太子參、半枝蓮、浙貝母、黃芪、預(yù)知子、白術(shù)；（3）太子參、白花蛇舌草、半枝蓮、山慈菇、黃芪、白術(shù)、預(yù)知子；（4）太子參、黃芪、白花蛇舌草、半枝蓮、浙貝母、半枝蓮。利用Kmeans 算法與回歸模型相結(jié)合對對這4 個(gè)核心組合進(jìn)行錦衣的聚類分析發(fā)現(xiàn)，4 組靠近回歸曲線程度和中藥方劑中藥物與核心組合的相似度呈正比，點(diǎn)數(shù)多少（含點(diǎn)的密集程度）與處方數(shù)量多少呈正比。見圖3。

圖3 中藥方劑聚類分析圖

3 討 論

肺癌者，病位在肺，其發(fā)生的內(nèi)在因素之一是肺臟虛損。而從肺癌病因病機(jī)在不同時(shí)期致病的主次矛盾來看，肺癌的早、中、晚期病因均有所差異，以早期為例，邪實(shí)是其主要病因，病機(jī)涉及氣滯、痰凝、血瘀、熱毒等[8]。隨著肺癌病情的演變，邪實(shí)漸盛，正氣則減弱，故到了肺癌中期，病因則呈現(xiàn)出虛實(shí)相兼的特征，而到了晚期，由于邪氣大盛，正氣大虛，患者體質(zhì)則呈現(xiàn)出正虛之狀。由此可見，肺癌的病機(jī)為正氣虧虛、機(jī)體御邪乏能。方秀蘭教授認(rèn)為，在中醫(yī)腫瘤門診就診時(shí)，由于大部分肺癌患者已經(jīng)歷了化療或分子靶向等多種治療，因此中醫(yī)治療的目的在于鞏固、維持，補(bǔ)益肺、脾和腎，兼顧解毒化痰、散瘀化腫，以改善患者的臨床癥狀，培土生金、健脾養(yǎng)胃，增強(qiáng)機(jī)體免疫。

通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，在所納124 例（氣陰兩虛）肺癌患者的重要治療處方共涉及中藥方劑378 首，中藥159 味。從四氣、五味分析來看，以寒、平、溫性藥物是所納中藥的基本特征，寒性藥物居首，使用頻率為43.21%，平性藥物次之，使用頻率為26.17%，溫性藥物居第三，使用頻率為22.30%。五味以甘、苦味藥物為主，兩者的使用頻次分別位列第一、二位，使用頻率各40.34%、39.31%。從藥物歸經(jīng)、功效來看，肺、脾、肝經(jīng)的藥物為主，使用頻率各22.63%、18.24%和16.82%，補(bǔ)虛、清熱、化痰止咳平喘、消食、活血化瘀類功效的中藥使用頻次位列前五位，均超過300 次。此與宋清雅等[1]的研究結(jié)果相近。肺為華蓋，司衛(wèi)固表。通常情況下，由于肺癌患者放、化療之后，帶有典型的氣陰兩傷之象，神疲乏力、氣短懶言，口干舌燥等癥狀，故需益氣健脾、生津潤肺，以增強(qiáng)機(jī)體的應(yīng)激、免疫能力。故方秀蘭教授在充分掌握肺癌患者疾病病因病機(jī)的基礎(chǔ)上行補(bǔ)虛為主，清熱、化痰止咳平喘、消食、活血化瘀等為輔的治療時(shí)，選用了太子參、白術(shù)、黃芪、預(yù)知子等有苦、有甘之藥物，苦者能泄、能燥、能堅(jiān)，甘者能補(bǔ)、能和、能緩。太子參有益氣健脾、生津潤肺之效。太子參含有糖、苷、氨基酸、環(huán)肽、揮發(fā)油、脂肪酸和大量的微量元素，在免疫調(diào)節(jié)、心肌保護(hù)、抗氧化、降血糖及抗疲勞、抗腫瘤等方面作用顯著[9]。脾為生痰之源，肺為儲(chǔ)痰之器，痰是肺癌的主要病理產(chǎn)物，痰的生成與脾臟息息相關(guān)，《脾胃論》有言：“脾始虛，肺氣先絕”。提示在肺癌治療方面，先補(bǔ)益脾胃意義重大，脾胃氣盛，肺氣自強(qiáng)。預(yù)知子、北沙參、麥冬等陰性藥物的使用頻次均在130 次以上，與太子參配伍，從補(bǔ)脾入手，補(bǔ)而不溫燥，補(bǔ)脾以益肺，通過培土生金之法，補(bǔ)益之功更速，脾臟健運(yùn)，肺氣則隨之大盛，機(jī)體隨之恢復(fù)。肺與大腸相表里。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者經(jīng)歷放、化療等治療手段干預(yù)后，常常伴有腹瀉、嘔吐等不良反應(yīng)[10]。白術(shù)始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，苦、甘，溫，有健脾益氣、燥濕利水之效，方秀蘭教授將白術(shù)（251 次）作為肺癌患者治療的主要中藥之一，即考慮其生、炒白術(shù)之功效可隨證候特點(diǎn)而變之目的，生白術(shù)補(bǔ)脾益氣、潤腸通便，炒白術(shù)補(bǔ)脾益氣、利水止瀉。結(jié)合既往經(jīng)驗(yàn)來看，肺癌患者的機(jī)體多免疫力低下，易外感六淫之邪。藥物關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)，黃芪有健脾補(bǔ)中，升陽舉陷，益衛(wèi)固表，托毒生肌之效，與白術(shù)、茯苓、女貞子、半枝蓮、蜈蚣配伍，有衛(wèi)外固表、補(bǔ)氣升陽、斂瘡生肌之效。氣陰兩虛型肺癌的基本病理與虛、痰、毒、瘀相關(guān)，其治療的關(guān)鍵在于補(bǔ)、潤、清、消。甘草有補(bǔ)脾益氣、調(diào)和諸藥之效，其在方秀蘭教授的肺癌治療方劑中出現(xiàn)571 次。甘草中的化學(xué)成分可通過與Wnt/β-catenin 信號通路產(chǎn)生生物學(xué)機(jī)制而顯著抑制非小細(xì)胞肺癌A549、PC9 表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[11]。有研究證實(shí)，甘草可通過沉淀與吸附（理化方式）毒性物質(zhì)，加強(qiáng)肝臟的解毒功能，通過誘導(dǎo)金屬蛋白，降低順鉑的毒性[12]。核心藥物關(guān)系分析顯示，太子參、預(yù)知子、白花蛇舌草、黃芪、山慈菇、浙貝母、半枝蓮的關(guān)聯(lián)性最高，這些藥物性多寒涼，可通過通過抗炎、抗病毒、抗菌等多種作用抑制肺癌的病原微生物對病變機(jī)體的感染[11]。胡同晨等[13]認(rèn)為，白花蛇舌草通過促進(jìn)miRNA-450a-2-3p 表達(dá)可參與非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549 調(diào)控。郭洪梅等[14]在臨床研究證實(shí)，白花蛇舌草可通過多渠道發(fā)揮對肺癌細(xì)胞增殖的抑制作用。半枝蓮可降低微血管密度，原因在于其有效化學(xué)成分可參與血管內(nèi)皮生長因子、促血管生成素-2 表達(dá)的抑制，促進(jìn)半胱氨酸蛋白酶-3 表達(dá)的上調(diào)，共同抑制A549 的生長[15-17]。肺為嬌臟，肺癌的發(fā)生與內(nèi)外合邪，久病成積相關(guān)，故在治療方面需三因（因人、因時(shí)、因地）證治，經(jīng)驗(yàn)辨治。針對肺癌患者（氣陰兩虛）的具體病證選藥，補(bǔ)益肺、脾和腎，又兼顧解毒化痰、散瘀化腫，對促進(jìn)患者的機(jī)體康復(fù)極有益處。

綜上所述，方秀蘭教授治療氣陰兩虛型肺癌強(qiáng)調(diào)病癥結(jié)合、辨證論治，以益氣養(yǎng)陰、解毒化痰、活血化瘀、健脾化濕、化痰散結(jié)為法，輔以補(bǔ)虛、理氣、清熱，符合肺癌以正虛為主，痰、瘀、毒夾雜為病的發(fā)病機(jī)制，肺癌患者的病機(jī)多以脾腎兩虛為本，精血同源，且以老年人居多，故又常以梅花、菝葜、天龍、連翹等以補(bǔ)益肝腎。方秀蘭教授的用藥規(guī)律與治法可為肺癌的臨床實(shí)踐提供參考。