吉康宇 姚力芳 梁 艷
視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)是全球第二大高發(fā)的視網(wǎng)膜血管性疾病,按照其發(fā)病部位分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO),發(fā)病機制復(fù)雜[1]。目前抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治療是RVO 一線治療方案[2]。臨床發(fā)現(xiàn)2 例患者在接受抗VEGF 治療后出現(xiàn)視網(wǎng)膜棉絨斑短暫性增多情況,報道如下。
本文病例經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過(編號:2023102301)。
病例1:患者,男性,54 歲,因“右眼突發(fā)性視力下降3 d”于2022 年5 月17 日至杭州市臨平區(qū)中醫(yī)院眼科門診就診。查體:右眼視力0.3(矯正無提高),左眼視力1.0,雙眼前節(jié)無殊;右眼靜脈迂曲擴張,視網(wǎng)膜散在點狀及線狀出血,視盤顳上方網(wǎng)膜見1 處棉絨斑,黃斑水腫;黃斑區(qū)光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)提示:右眼黃斑區(qū)水腫(見圖1A),左眼未見明顯異常。否認全身基礎(chǔ)性疾病。診斷:右眼CRVO 合并黃斑水腫,治療上右眼行雷珠單抗注射液0.05 mL 眼內(nèi)注射。1 周后復(fù)查,右眼視力:0.2(矯正無提高),眼底照片提示:右眼視網(wǎng)膜沿血管分布出現(xiàn)大量的黃白色棉絨斑,OCT 提示:黃斑區(qū)水腫,視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層呈高反射(見圖1B)。予醋酸潑尼松片40 mg 每日1 次口服,于注藥后2 周、3 周、4 周復(fù)查右眼,眼底可見棉絨斑逐漸減輕(見圖1C),激素減量停藥。注藥4 周后,行右眼地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑(傲迪適)0.7 mg 眼內(nèi)注射,1周后復(fù)查右眼視力:0.3,視網(wǎng)膜棉絨斑減少,視網(wǎng)膜可見少量出血點(見圖2A)。傲迪適注射3 周后復(fù)查:右眼視力:0.5,視網(wǎng)膜顳上方1 處棉絨斑明顯,其余棉絨斑顏色變淡,黃斑區(qū)水腫消退(見圖2B);傲迪適注藥6 個月后復(fù)查:右眼視力:0.2,右眼視網(wǎng)膜棉絨斑完全消失,黃斑區(qū)呈囊樣水腫改變(見圖2C)。因患者個人原因,放棄繼續(xù)治療。
圖1 病例1 患者右眼接受雷珠單抗眼內(nèi)注射液治療前后的眼部檢查圖像
圖2 病例1 患者右眼接受地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療后的眼部檢查圖像
病例2:患者,女,62 歲,因“右眼前黑影飄動10 d”于2020 年4 月12 日至杭州市臨平區(qū)中醫(yī)院眼科就診。查體:右眼視力0.08(矯正無提高),左眼視力:1.0;雙眼前節(jié)無殊,右眼視盤邊界欠清,全視網(wǎng)膜可見放射狀出血,靜脈迂曲擴張,黃斑水腫(見圖3A),左眼未見明顯異常。既往患有高血壓病史35 年,糖尿病史1 年,控制良好。診斷:右眼CRVO 合并黃斑水腫。2020 年4 月23 日行右眼雷珠單抗注射液0.05 mL 眼內(nèi)注射,1 周后復(fù)診:右眼視力:0.1,視網(wǎng)膜可見棉絨斑增多,黃斑區(qū)水腫減輕(見圖3B);于2020 年5 月21 日眼科再次行右眼雷珠單抗注射液0.05 mL 眼內(nèi)注射,1 周后復(fù)查右眼視力:0.1,黃斑水腫消退,患者自覺好轉(zhuǎn),未按照隨訪時間復(fù)診。2020年7 月23 日,患者自覺視物模糊加重就診,右眼視力:指數(shù)為20 cm,右眼視盤邊界欠清,全視網(wǎng)膜可見放射狀出血,靜脈迂曲擴張,黃斑區(qū)水腫(見圖3C)。分別于2020 年7 月30 日、9 月3 日、10 月8 日眼科右眼行3 次雷珠單抗注射液0.05 mL 眼內(nèi)注射,患者黃斑水腫好轉(zhuǎn),考慮雖抗VEGF 治療有效,但患者黃斑水腫反復(fù)發(fā)作,調(diào)整用藥于2020 年11 月12 日行右眼玻璃體內(nèi)注射傲迪適治療,1 周后復(fù)查患者黃斑水腫減輕,視網(wǎng)膜出血、棉絨斑大部分吸收(見圖4A);傲迪適注射1 個月后,患者黃斑水腫再次出現(xiàn)(見圖4B),后續(xù)隨訪期間根據(jù)黃斑水腫情況給予抗VEGF 治療并行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù),傲迪適注射6 個月后,視網(wǎng)膜出血、棉絨斑吸收,黃斑前膜形成(見圖4C)。2022 年12 月2 日完善自身免疫性抗體提示:抗核抗體陽性,抗干燥綜合征A 抗原抗體陽性,請風(fēng)濕免疫科會診,結(jié)合患者眼干、口干癥狀,考慮干燥綜合征,予硫酸羥氯喹片0.2 g,1 日2 次,口服?;颊哂已垡暳S持在0.08。
圖3 病例2 患者右眼接受雷珠單抗眼內(nèi)注射液治療前后的眼部檢查圖像
圖4 病例2 患者右眼接受地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療后的眼部檢查圖像
RVO 是導(dǎo)致視力下降的全球第二大高發(fā)的視網(wǎng)膜血管性疾病,黃斑水腫是其主要并發(fā)癥,也是導(dǎo)致視力下降的直接原因。目前抗VEGF 治療是RVO 繼發(fā)黃斑水腫的一線治療,本次病例報道2 例CRVOME 患者在接受抗VEGF 治療后,出現(xiàn)視網(wǎng)膜棉絨斑大量增多的情況。在既往關(guān)于抗VEGF 治療的大型研究中,并沒有觀察到棉絨斑大量出現(xiàn)的情況[3-4],檢索Pubmed 僅發(fā)現(xiàn)Kida Teruyo 關(guān)于此類現(xiàn)象的2 篇報道[5-6],發(fā)生這種情況的原因不明,我們推測與抗VEGF 治療后眼內(nèi)VEGF 水平被過度抑制造成視網(wǎng)膜缺氧和炎癥因子改變有關(guān)。
CRVO 是由靠近篩板的視網(wǎng)膜中央靜脈主干處的循環(huán)障礙引起,導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺氧,促使VEGF 釋放,上調(diào)的VEGF 水平可以抑制與缺血性視網(wǎng)膜相關(guān)的凋亡神經(jīng)細胞死亡,使視網(wǎng)膜毛細血管通透性增加,促使視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞增殖來改善視網(wǎng)膜的氧合作用從而改善視網(wǎng)膜的缺氧狀況;而眼內(nèi)注射抗VEGF 藥物可能過度抑制VEGF 水平,導(dǎo)致視網(wǎng)膜的血流過度減少,出現(xiàn)棉絨斑的大量增多[5]。Papadopoulou 等[7]報道了注射雷珠單抗后引起的顯著視網(wǎng)膜小動脈血管收縮,推測在患有CRVO 患眼中,完全抑制VEGF 可能會導(dǎo)致視網(wǎng)膜小動脈過度收縮,從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜變白。但是隨著抗VEGF 藥物的繼續(xù)治療,發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜的棉絨斑和變白區(qū)域逐漸變暗。說明視網(wǎng)膜棉絨斑是一種可逆體征,當毛細血管的循環(huán)障礙解決后,可以在幾個月內(nèi)消失。并且我們發(fā)現(xiàn)的2 例棉絨斑增多的現(xiàn)象只在初次注射抗VEGF 藥物后出現(xiàn),因此這也可能是短暫的觀察結(jié)果。
另外,炎癥因子白介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α 等在RVO 中也發(fā)揮重要作用[8]。在RVO 的研究中,發(fā)現(xiàn)兩條正反饋回路,其一為視網(wǎng)膜的缺血及出血引起視網(wǎng)膜缺氧并引發(fā)炎癥,進而增加炎癥因子及VEGF 在眼中的表達,另外VEGF 可以招募白細胞,并上調(diào)炎癥細胞因子,使視網(wǎng)膜內(nèi)炎癥反應(yīng)加重;其二為其上調(diào)的炎癥因子可導(dǎo)致白細胞趨化性和對血管內(nèi)皮的黏附,進一步降低局部血流速度,缺血及炎癥持續(xù)增加。因此皮質(zhì)類固醇可抑制以上反饋途徑,減輕視網(wǎng)膜缺血的狀態(tài)[9]。我們推測上述患者在接受抗VEGF 治療之后,雖然其VEGF水平下降,但是炎癥因子水平并未下調(diào)并在疾病進展中占據(jù)主導(dǎo)地位;單俊杰等[10]對20 例RVO 患者進行研究發(fā)現(xiàn),注射雷珠單抗后血清中IL-6、IL-8 表達增加。Agawa 等[11]研究發(fā)現(xiàn),注射貝伐單抗2 d 后,眼內(nèi)IL-6、IL-8 明顯升高,推測玻璃體內(nèi)注射抗VEGF 藥物可增加炎癥細胞因子水平。而炎癥因子迅速增加可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)進一步加重,導(dǎo)致棉絨斑迅速進展。
由于RVO 疾病過程中可能伴發(fā)棉絨斑,該例患者初次就診時視網(wǎng)膜顳上方可見1 處棉絨斑,在抗VEGF 治療1 周后出現(xiàn)棉絨斑增多,是否是本身疾病自然進程,而恰好在1 周復(fù)查時觀察到,誤認為抗VEGF 治療后的改變,這種巧合也可能存在。這2 例患者的棉絨斑增多只在初次接受抗VEGF 治療之后發(fā)生,這與Kida[6]的觀察是一致的,在其觀察的23 例出現(xiàn)棉絨斑增多的病例中,在繼續(xù)接受抗VEGF 治療后,視網(wǎng)膜棉絨斑并沒有反復(fù)增多,并且所觀察患者的黃斑水腫、視網(wǎng)膜出血、視力都有所改善。
無論棉絨斑增多與VEGF 的過度抑制有無直接因果關(guān)系,我們都應(yīng)重視這種情況的出現(xiàn),它可能表明視網(wǎng)膜缺血狀態(tài)的進一步惡化;另外還需積極排除是否合并系統(tǒng)性疾病或其他局部因素造成棉絨斑的發(fā)展。這例女性患者在發(fā)病2 年后發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病,接受了全身的免疫治療,這也提示我們雖然患者有明確的高血壓、糖尿病病史、血液高粘狀態(tài)這些可能導(dǎo)致RVO 發(fā)生的直接因素,但是對于棉絨斑增多的情況,仍然不能忽視自身免疫功能的檢查。Seo 等[12]報道了一例潰瘍性結(jié)腸炎的患者,右眼發(fā)生CRVO 伴有棉絨斑但是不合并黃斑水腫發(fā)生的情況,最終采取玻璃體腔注射地塞米松緩釋劑病情得到了控制。Trese 等[13]報道一例血清陰性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者,左眼發(fā)生CRVO 伴有棉絨斑出現(xiàn)、黃斑水腫發(fā)生,最終接受了系統(tǒng)性激素治療和眼部的抗VEGF 治療,眼部癥狀得到改善??筕EGF 治療是RVO-ME 的首選方案,多項Meta 分析表明,抗VEGF聯(lián)合激素治療RVO-ME 較單一使用抗VEGF 藥物具有起效快、注射次數(shù)少、經(jīng)濟效益好等特點[14-16]。但是對于RVO 伴有棉絨斑增多的患者,必須要仔細查體、詢問病史、完善相關(guān)檢查,尋找棉絨斑發(fā)生的原因,及時的激素治療可能會對病情控制有較好的效果。