大劑量、常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素治療新型冠狀病毒感染重癥臨床對比觀察

張鴿，蘇琳，吳雯雯，喬青，高順翠，張彥梅，張艷

濟南市第四人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，濟南 250000

新型冠狀病毒感染是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV2）引起的大流行感染。2020年1月12日該新型冠狀病毒被世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）命名為“2019 新型冠狀病毒（2019 nCoV）”［1］。自2019年12月，該疾病的第一例病例在中國武漢出現(xiàn)，并迅速蔓延至全球，感染了數(shù)百萬人［2］?；谖覈滦凸跔畈《靖腥救巳夯鶖?shù)較大，高危人群多，重型、危重型新型冠狀病毒感染救治問題亟需關(guān)注。研究［3-4］顯示，“細胞因子風(fēng)暴”被認為是新冠嚴重程度的關(guān)鍵發(fā)病機制，這也是免疫調(diào)節(jié)劑用于新冠治療的原因。2023年1月5日及13日，國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳發(fā)布了《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》［5］、《新型冠狀病毒感染重癥病例診療方案（試行第四版）》，其中對治療方案中的糖皮質(zhì)激素使用均有明確推薦。國內(nèi)外專家共識、指南也一致認可系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素在新冠病毒感染重癥患者中的療效［6］，且有多項研究［7-9］表明接受吸氧治療或更高水平呼吸支持的住院新型冠狀病毒感染患者，推薦使用皮質(zhì)類固醇，其中地塞米松（6 mg，1 次/天，療程≤10 d）為推薦的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用方案。但自2020年新型冠狀病毒感染流行以來，各研究中激素治療新型冠狀病毒感染的方案有很大差異，包括激素使用的時機、劑量、療程等始終未能達成一致。部分研究結(jié)果顯示，與常規(guī)劑量相比，應(yīng)用大劑量［地塞米松≥12 mg（1 次/天）或其他同當(dāng)量的激素］糖皮質(zhì)激素治療的新型冠狀病毒感染重癥患者獲益更多。北京協(xié)和醫(yī)院黃慧教授在最新文獻［10］中也提出，在綜合諸多關(guān)于新型冠狀病毒感染重癥的臨床試驗以及臨床實踐來看，新型冠狀病毒感染重癥患者治療中的糖皮質(zhì)激素方案亟需個體化?；诖?，我們對比觀察了在濟南市第四人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科接受大劑量和常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素治療的新型冠狀病毒感染重癥患者的臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2023年5月1日—6月20日在濟南市第四人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院的新型冠狀病毒感染重癥患者48 例。納入標準：①年齡＞18歲；②實時熒光RT-PCR 檢測新型冠狀病毒核酸陽性；③符合國家衛(wèi)生健康委員會頒發(fā)的《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》的診斷標準?；颊呔邮芨┡P位通氣、抗病毒、呼吸支持、維持水電解質(zhì)平衡、抗凝、必要時抗感染及臟器支持等標準治療。在標準治療的同時，27 例患者應(yīng)用地塞米松5～7.5 mg（或同當(dāng)量的其它激素）治療，記為對照組；21 例患者應(yīng)用地塞米松10～15 mg（或同當(dāng)量的其它激素）治療，記為觀察組。觀察組男14 例、女7例，年齡（74.90± 2.08）歲，淋巴細胞（0.67±0.06）×109/L，血糖（8.61± 0.87）mmol/L，氧合指數(shù)（201.19± 14.21）mmHg，合并高血壓8 例、冠心病10 例、糖尿病8 例。對照組男19 例、女8 例，年齡（73.93± 1.78）歲，淋巴細胞（0.79± 0.08）×109/L，血糖（8.53± 0.34）mmol/L，氧合指數(shù)（209.25±11.08）mmHg，合并高血壓14 例、冠心病13 例、糖尿病10 例，兩組患者臨床資料具有可比性（P均＞0.05）。本研究方案得到醫(yī)院倫理委員會的批準，批準文號LL20230035。

1.2 糖皮質(zhì)激素治療方案 在確診為重癥病程的第1 天，兩組患者均接受糖皮質(zhì)激素治療。對照組使用地塞米松5～7.5 mg（或同當(dāng)量的其他激素，每天一次）治療；觀察組使用地塞米松10～15 mg（或同當(dāng)量的其他激素，每天一次）治療3～5 d，繼而減量為地塞米松5～7.5 mg（或同當(dāng)量的其他激素，每天一次）治療3～5 d。根據(jù)患者病情恢復(fù)情況，決定糖皮質(zhì)激素應(yīng)用總時間及療程。為明確觀察激素的免疫抗炎作用，合并其它免疫抑制劑如妥珠單抗、巴瑞替尼者排除在外。

1.3 兩組患者臨床療效指標觀察 ①炎癥指標：采集患者應(yīng)用地塞米松治療前及治療3天后的空腹靜脈血，采用免疫透射比濁法檢測CRP，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測IL-6和鐵蛋白。②體溫恢復(fù)為正常所需要的總天數(shù)：記錄兩組患者體溫恢復(fù)為正常所需要的總天數(shù)，以體溫＜37.3 ℃為體溫恢復(fù)正常。③住院總天數(shù)：記錄患者病情好轉(zhuǎn)出院的住院總天數(shù)。④28天全因死亡率：統(tǒng)計兩組患者住院28天內(nèi)的全因死亡率，死亡率=死亡人數(shù)/入組總?cè)藬?shù)×100%。⑤住院期間合并真菌感染率：依據(jù)2019 EORTC/MSG真菌病診斷第三版指南進行臨床擬診及確診，統(tǒng)計兩組患者住院期間合并真菌感染率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件。計量資料呈正態(tài)分布時以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計量資料呈非正態(tài)分布時以中位數(shù)［M（P25，P75）］表示，比較用U檢驗；計數(shù)資料比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者治療前、治療3 天后炎癥指標比較見表1。由表1可知，與治療前相比，觀察組患者治療3天后血清CRP、IL-6 水平均降低，且觀察組治療3 天后血清CRP、IL-6水平均低于對照組（P均＜0.05）。

表1 兩組患者治療前、治療3天后炎癥指標比較

觀察組患者體溫恢復(fù)為正常所需要的總天數(shù)為（2.00± 0.46）d，對照組患者體溫恢復(fù)為正常所需要的總天數(shù)為（4.48± 1.04）d，兩組相比，P＜0.05。觀察組住院總天數(shù)為（12.19± 1.30）d，對照組住院總天數(shù)為（13.92± 1.40）d，兩組相比，P＞0.05。觀察組28天全因死亡率為4.76%，對照組28天全因死亡率為11.11%，兩組相比，P＞0.05。觀察組患者住院期間合并真菌感染率為38.10%（8/21），對照組患者住院期間合并真菌感染率為29.62%（8/27），兩組相比，P＞0.05。

3 討論

SARS-CoV-2 病毒的原始菌株及變異株已經(jīng)引起幾波COVID-19 的流行，并且可能出現(xiàn)新的變異株并引起傳播。這3年來新冠疫情時有反復(fù)，流行趨勢呈地域化聚集。新型冠狀病毒感染診療方案已更新至試行第十版，但對于重型、危重型病例的救治方案，仍需要臨床醫(yī)生重點關(guān)注。據(jù)2023年6月15日中國疾控中心發(fā)布的全國新型冠狀病毒感染疫情情況顯示，5月1日—31日，全國新增重型病例2777例，死亡164例，是比較值得警惕的數(shù)據(jù)。糖皮質(zhì)激素治療新型冠狀病毒感染重癥病例的有效性已得到明確肯定，關(guān)于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用數(shù)據(jù)相關(guān)文獻也相繼發(fā)表。Cochrane 數(shù)據(jù)庫的系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素能改善因新冠住院患者的全因病死率，大劑量［地塞米松≥12 mg（1 次/天）或其他同當(dāng)量的激素］組與低劑量［地塞米松6～8 mg（1 次/天）或其他同當(dāng)量的激素］組比較，前者能降低30 d內(nèi)的全因病死率［11-12］。PINZóN 等［13］發(fā)現(xiàn)，大劑量及長療程激素（甲潑尼龍250～500 mg，1 次/天×3 天，序貫潑尼松50 mg，1 次/天×14 天）對于氧療的COVID-19患者較接受推薦劑量地塞米松［6 mg，1 次/天×（7～10）天］的COVID-19 患者獲益更多，病情改善時間縮短，轉(zhuǎn)ICU 的機會降低，CRP 水平明顯改善。GRANHOLM 等［14］發(fā)現(xiàn)，與地塞米松6 mg 組相比，12 mg 組可使新型冠狀病毒感染重癥患者（鼻導(dǎo)管吸氧≥10 L/min）獲益更多、激素相關(guān)不良反應(yīng)更低。

在最近發(fā)表的一項住院慢性阻塞性肺病急性加重（Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD）患者的試驗［15］中，與采用固定劑量的全身糖皮質(zhì)激素相比，量身定制劑量的糖皮質(zhì)激素治療的成功率更高，這預(yù)測了在AECOPD治療中糖皮質(zhì)激素的最佳應(yīng)用方案與體質(zhì)量、既往使用糖皮質(zhì)激素、炎癥標志物、癥狀負擔(dān)相關(guān)。黃慧教授［10］認為新型冠狀病毒感染糖皮質(zhì)激素的起始量選擇也需關(guān)注多種因素，該文獻指出應(yīng)綜合關(guān)注如下因素：①人口學(xué)特征、BMI、基礎(chǔ)病、是否存在免疫抑制的基礎(chǔ)（比如使用免疫抑制劑、器官移植后抗排異治療、惡性腫瘤的系統(tǒng)性治療）；②患者肺內(nèi)病變的嚴重程度及肺炎進展的速度、全身炎癥狀態(tài)；③是否合并使用托珠單抗、巴瑞替尼等其它免疫抑制劑。本臨床研究根據(jù)炎癥因子、胸部CT 等，在基礎(chǔ)治療上觀察組初始給予10～15 mg 地塞米松（或同當(dāng)量的其它激素）治療，根據(jù)病情減量，在炎癥指標下降及體溫控制方面取得較好的效果。

新型冠狀病毒感染早期會出現(xiàn)白細胞正?；蛳陆担馨图毎嫈?shù)減少，此現(xiàn)象在新型冠狀病毒感染的診療方案中作為臨床癥狀之一。本研究中，患者基線資料顯示淋巴細胞均值［（0.67～0.79）×109/L］在正常均值［（0.8～4.0）×109/L］以下。研究［16］顯示，早期測定淋巴細胞及T 淋巴細胞亞群有助于判斷病情輕重和預(yù)后，對臨床治療有一定的指導(dǎo)價值，對T淋巴細胞亞群的影響也是本團隊以后的研究項目之一。本研究結(jié)果顯示，患者入院時合并血糖升高，平均血糖水平在8.5 mmol/L 左右，與新冠感染重癥患者合并基礎(chǔ)疾病如合并糖尿病比例高有關(guān)。另外，COVID-19 感染本身可引起血糖升高，其病理學(xué)機制尚不清楚。有文獻［17］顯示，COVID-19患者的胰島素抵抗是血糖升高的原因，另外SARS-CoV-2破壞脂肪細胞，引起脂聯(lián)素表達減少，從而導(dǎo)致血糖升高，這勢必導(dǎo)致患者住院時間延長，因此需要我們臨床醫(yī)生給予高度關(guān)注并給予及時處理。

本研究中，部分重癥病例出現(xiàn)真菌感染，特別是觀察組真菌感染發(fā)病率達38.10%，需要臨床醫(yī)生注意甄別，并做出及時的抗真菌治療方案。研究［18］顯示，感染SARS-CoV-2并表現(xiàn)出高血糖的個體住院時間更長，患急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）的風(fēng)險更高，死亡率也更高。在繼發(fā)的二重感染中，COVID-19相關(guān)肺曲霉?。–OVID-19-associated pulmonary aspergillosis， CAPA）和COVID-19 相關(guān)毛霉?。–OVID-19-associated mucormycosis， CAM）報道越來越多，新型冠狀病毒和真菌感染的共同發(fā)病機制包括SARS-CoV-2 感染后組織屏障的破壞、肺泡間隙損傷、呼吸上皮和內(nèi)皮細胞損傷以及重型COVID-19 期間高炎癥狀態(tài)及免疫失調(diào)，亦與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素相關(guān)。在多項研究［19-20］中發(fā)現(xiàn)，新冠后真菌感染與糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑應(yīng)用相關(guān)。新型冠狀病毒感染重癥患者多為高齡，病毒合并真菌感染無疑加重了治療難度，且區(qū)分COVID-19 相關(guān)肺真菌感染與同時發(fā)生的細胞因子風(fēng)暴存在一定的難度。因此及時發(fā)現(xiàn)和治療新型冠狀病毒感染同時合并的真菌感染非常重要。值得注意的是，本研究結(jié)果顯示，不同劑量糖皮質(zhì)激素對真菌感染的發(fā)生率并沒有顯著差異。

綜上所述，與常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素治療相比，接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療的新冠病毒感染重癥患者炎癥指標更低，體溫恢復(fù)正常所需時間縮短，且不增加住院總天數(shù)、28 天全因死亡率、住院期間合并真菌感染率。故對于炎癥指標升高的新型冠狀病毒感染重癥患者在治療過程中可以嘗試早期大劑量短療程使用。但由于本研究樣本量較小且觀察時間較短，其結(jié)論尚需長時間、多中心、大樣本量研究進一步驗證。