丙氨酰-谷氨酰胺聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療重癥腦卒中臨床觀察*

談 劍，張炤杰，李晶晶，敖 丹

（江蘇省南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院·東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院溧水分院，江蘇 南京 211200）

重癥腦卒中（SCA）為腦部血管阻塞或破裂導(dǎo)致的重癥腦血管疾病，具有高致殘率、高致死率［1］。神經(jīng)功能缺失是SCA 患者的主要特征，盡管多數(shù)SCA 患者早期可獲得積極治療，但因該病病因復(fù)雜，部分患者神經(jīng)功能缺失狀況仍可持續(xù)進(jìn)展［2］。受疾病影響，SCA 患者多無(wú)法正常進(jìn)食，且其分解代謝亢進(jìn)，物質(zhì)、能量過(guò)度消耗，免疫功能持續(xù)降低，若處理不當(dāng)，常易致多種嚴(yán)重后遺癥，甚至死亡［3］。丙氨酰-谷氨酰胺為免疫增強(qiáng)型營(yíng)養(yǎng)素，不僅可直接為機(jī)體提供物質(zhì)和能量，增強(qiáng)機(jī)體免疫，還可參與多種生命活動(dòng)，促進(jìn)重癥患者康復(fù)［4］。SCA 的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)高度激活密切相關(guān)，基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白Sestrin 2、硫氧還蛋白（Trx）、過(guò)氧化還原酶1（PRDX1）可反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平，檢測(cè)上述指標(biāo)血清水平對(duì)于評(píng)價(jià)患者的機(jī)體氧化應(yīng)激水平具有重要意義［5-6］。本研究中擬探討丙氨酰-谷氨酰胺聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療SCA 的臨床療效及對(duì)患者免疫、氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)腦血管病一級(jí)預(yù)防指南2015》［7］中腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，且格拉斯哥昏迷量表（GCS）評(píng)分≤8 分。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：顱腦疾病或有顱腦損傷史；消化系統(tǒng)疾病；感染性疾??；免疫性疾??；惡性腫瘤；肝腎功能異常；依從性差。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2018年12月至2022年11月收治的SCA患者103例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（52例）和對(duì)照組（51例）。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均予基礎(chǔ)治療，包括降低顱內(nèi)壓，維持酸堿平衡及生命體征，糾正水電解質(zhì)紊亂，控制血壓、血糖；并予注射用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051486，規(guī)格為每瓶100 mg）100 mg，溶于0.9%氯化鈉注射液（蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025057，規(guī)格為每瓶250 mL∶2.25 g）250 mL，靜脈滴注，每天1次，持續(xù)2周；調(diào)整神經(jīng)節(jié)苷脂鈉劑量為40 mg，靜脈滴注，每天1 次，持續(xù)6 周。觀察組患者加用丙氨酰- 谷氨酰胺注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046391，規(guī)格為每瓶50 mL∶10 g）0.5 g/（kg·d），鼻飼給藥，持續(xù)2周。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)：采集兩組患者治療前后空腹靜脈血，以免疫比濁法檢測(cè)血清白蛋白（Alb）、前白蛋白（PAB）等營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)水平；以速率散射比濁法檢測(cè)免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）等免疫功能指標(biāo)水平；以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清MMP-9，Sestrin 2，Trx，PRDX1 等氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)；采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）［8］及改良Rankin 量表（mRS）［9］評(píng)價(jià)患者的神經(jīng)功能；以Barthel指數(shù)（BI）［10］評(píng)價(jià)患者的日常生活能力。

安全性：觀察治療期間患者寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較（，g/L）Tab.2 Comparison of nutritional indicators between the two groups（，g / L）

表2 兩組患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較（，g/L）Tab.2 Comparison of nutritional indicators between the two groups（，g / L）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。表3至表5同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05 （for Tab.2 - 5）.

治療后0.34±0.05*0.31±0.04*3.358 0.001組別觀察組（n=52）對(duì)照組（n=51）t值P值A(chǔ)lb治療前31.76±3.40 31.82±3.43 0.089 0.929治療后39.08±4.27*36.85±3.96*2.747 0.007 PAB治療前0.25±0.03 0.26±0.04 1.437 0.154

表3 兩組患者氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較（）Tab.3 Comparison of oxidative stress indicators between the two groups（）

表3 兩組患者氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較（）Tab.3 Comparison of oxidative stress indicators between the two groups（）

組別觀察組（n=52）對(duì)照組（n=51）t值P值MMP-9（μg/L）治療前528.95±55.02 522.54±54.98 0.591 0.556治療后85.67±8.86*90.64±9.37*2.766 0.007 Sestrin 2（ng/mL）治療前15.46±1.84 15.41±1.81 0.139 0.890治療后8.26±0.86*8.74±0.92*2.736 0.007 Trx（μg/L）治療前15.93±1.82 15.89±1.79 0.112 0.911治療后10.94±1.29*11.78±1.44*3.120 0.002 PRDX1（ng/mL）治療前10.97±1.31 10.92±1.28 0.196 0.845治療后6.85±0.71*7.29±0.77*3.016 0.003

表4 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（，g/L）Tab.4 Comparison of immune function indicators between the two groups（，g / L）

表4 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（，g/L）Tab.4 Comparison of immune function indicators between the two groups（，g / L）

組別觀察組（n=52）對(duì)照組（n=51）t值P值IgA治療前1.65±0.18 1.67±0.20 0.534 0.595治療后2.82±0.30*2.65±0.28*2.972 0.004 IgG治療前8.78±0.90 8.81±0.92 0.167 0.868治療后11.62±1.33*10.92±1.23*2.774 0.007 IgM治療前1.27±0.14 1.29±0.16 0.676 0.501治療后2.31±0.25*2.15±0.23*3.378 0.001

表5 兩組患者神經(jīng)功能評(píng)分比較（，分）Tab.5 Comparison of neurological function scores between the two groups（，point）

表5 兩組患者神經(jīng)功能評(píng)分比較（，分）Tab.5 Comparison of neurological function scores between the two groups（，point）

組別NIHSS評(píng)分治療前23.78±2.67 23.70±2.64 0.153 0.879治療后12.95±1.51*13.86±1.73*2.846 0.005 mRS評(píng)分治療前4.93±0.52 4.90±0.50 0.298 0.766 BI治療前2.49±0.27 2.52±0.29 0.544 0.588治療后1.97±0.21*2.10±0.23*2.997 0.003觀察組（n=52）對(duì)照組（n=51）t值P值治療后8.24±0.86*7.74±0.81*3.036 0.003

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

神經(jīng)中樞損傷、腸黏膜功能失常、物質(zhì)能量嚴(yán)重缺乏、免疫抑制等是影響SCA 患者預(yù)后的關(guān)鍵［11］?；A(chǔ)治療盡管可降低SCA 患者顱內(nèi)壓，維持正常代謝，改善臨床癥狀，挽救生命，但卻難以為患者提供必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，致使SCA 患者出現(xiàn)不同程度的物質(zhì)能量缺乏狀態(tài)，影響臨床療效。因此，臨床需予SCA 患者有效的營(yíng)養(yǎng)支持，以快速提供機(jī)體所需的物質(zhì)和能量，改善負(fù)氮平衡，增強(qiáng)機(jī)體免疫，避免并發(fā)癥發(fā)生，為機(jī)體恢復(fù)奠定基礎(chǔ)［12］。

本研究中，觀察組患者治療后的血清Alb，PAB，IgA，IgG，IgM 水平及BI 均高于對(duì)照組，NIHSS 評(píng)分、mRS 評(píng)分均低于對(duì)照組，說(shuō)明加用丙氨酰- 谷氨酰胺可進(jìn)一步改善SCA 患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，提高其機(jī)體免疫功能、神經(jīng)功能及日常生活能力。丙氨酰-谷氨酰胺為谷氨酰胺的前體物質(zhì)，在體內(nèi)不但可分解為丙氨酰及谷氨酰胺，參與機(jī)體代謝，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，還具有耐熱性好，水溶性高等優(yōu)點(diǎn)［13］；營(yíng)養(yǎng)缺乏狀態(tài)下，其可減少機(jī)體能量消耗，增強(qiáng)機(jī)體免疫；可通過(guò)多種途徑參與蛋白質(zhì)合成，增強(qiáng)SCA 患者營(yíng)養(yǎng)，為機(jī)體免疫提供必需蛋白質(zhì)［14］；還可改善機(jī)體酸堿平衡，維持氨、氮運(yùn)輸及三羧酸循環(huán)正常進(jìn)行［15］；并可調(diào)節(jié)腸道菌群，加快腸黏膜修復(fù)，恢復(fù)其正常功能，有效抑制腸道細(xì)菌移位，避免腸源性感染發(fā)生［16］；且可有效保護(hù)組織器官，避免其發(fā)生氧化損傷，維持組織器官正常功能，促進(jìn)SCA 患者神經(jīng)功能恢復(fù)［17］。SU 等［18］證明，丙氨酰-谷氨酰胺可有效提高膿毒癥患者血清PAB，Alb 及免疫球蛋白水平，增強(qiáng)其營(yíng)養(yǎng)代謝和免疫反應(yīng)。陳文杰［19］研究發(fā)現(xiàn)，丙氨酰-谷氨酰胺聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療SCA 可有效提高臨床療效，增強(qiáng)患者的神經(jīng)功能，改善其體液免疫，與本研究結(jié)果一致。

本研究中，觀察組患者治療后的血清MMP - 9，Sestrin 2，Trx，PRDX1 水平均顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明加用丙氨酰-谷氨酰胺可進(jìn)一步緩解SCA 患者機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)。MMP - 9 可經(jīng)促進(jìn)降解細(xì)胞外基質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞、組織損傷，破壞血管壁結(jié)構(gòu)和功能，發(fā)生SCA 后，顱腦局部炎性反應(yīng)可誘導(dǎo)生成MMP-9，進(jìn)而導(dǎo)致腦血管通透性增加，血腦屏障功能損傷［20］。Sestrin 2 為機(jī)體應(yīng)激條件下表達(dá)的蛋白質(zhì)，可經(jīng)蛋白激酶信號(hào)通道抑制顱腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡，保護(hù)神經(jīng)組織，避免神經(jīng)功能損傷；還可經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫緩解SCA 患者顱腦過(guò)度的炎性反應(yīng)，避免神經(jīng)組織損傷［21］。SCA 導(dǎo)致的機(jī)體應(yīng)激可促進(jìn)Sestrin 2 表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激及細(xì)胞毒性，在神經(jīng)損傷的病理進(jìn)程中發(fā)揮保護(hù)作用［22］。PRDX1 可有效清除多種過(guò)氧化物，維持機(jī)體氧化還原平衡［23］。Trx 為機(jī)體調(diào)節(jié)蛋白，不僅能調(diào)節(jié)機(jī)體氧化還原反應(yīng)，維持機(jī)體氧化還原穩(wěn)態(tài)，還可參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡等生理活動(dòng)［24］。腦損傷可導(dǎo)致劇烈的氧化應(yīng)激，致使氧自由基及過(guò)氧化物大量生成，誘導(dǎo)PRDX1和Trx大量生成。丙氨酰-谷氨酰胺可提高機(jī)體免疫力，緩解顱腦炎性反應(yīng)，減少M(fèi)MP - 9 生成，保護(hù)血腦屏障［25］；并可在誘導(dǎo)生成抗氧化物的同時(shí)抑制產(chǎn)生氧自由基，緩解機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，避免Sestrin 2 等過(guò)度產(chǎn)生［26］。此外，本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較輕微，經(jīng)對(duì)癥處理后均未影響后續(xù)治療，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明加用丙氨酰-谷氨酰胺不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，丙氨酰- 谷氨酰胺聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療SCA，可改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，緩解機(jī)體的氧化應(yīng)激，降低血清氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)水平，提高患者的神經(jīng)功能及日常生活能力。