質(zhì)子泵抑制劑對免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的影響*

王宇杰，王 純，嚴(yán) 俊，馬維娜△

（1. 上海市嘉定區(qū)南翔鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 201802； 2. 上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院，上海 201800）

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療腫瘤的療效相對傳統(tǒng)方法較好［1-2］，近年來獲得了更多關(guān)注。但需提前通過生物標(biāo)志物篩選后使用。目前，已確定與ICI 療效相關(guān)的因素有程序性死亡受體1/程序性死亡配體1（PD - 1/PD-L1）的表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷等［3］。假設(shè)的免疫破壞作用不僅依賴于藥物效應(yīng)動力學(xué)和藥物代謝動力學(xué)相互作用，還有腸道微生物組的不平衡和藥物誘導(dǎo)的免疫抑制［4-5］，如質(zhì)子泵抑制劑（PPI）對溶酶產(chǎn)生的抑制作用［6］。因此，PPI會通過改變腸道微生物組成和胃腸道pH等影響ICI的療效［7］，從而引起的免疫系統(tǒng)變化［8-9］。且ICI應(yīng)答者與無應(yīng)答者腸道微生物群的多樣性和組成存在明顯差異［4］。PPI可有效抑制胃酸分泌，在腫瘤患者中預(yù)防性使用PPI可防范各類胃腸道反應(yīng)。且消化道癌癥群體中，PPI 的使用頻次更高。然而，目前以國內(nèi)自主研發(fā)的ICI藥物及我國常住人口為主要研究對象的PPI對ICI療效影響的研究較少。本研究中對71例使用ICI治療的實(shí)體腫瘤患者進(jìn)行了單中心回顧性分析，以便為進(jìn)一步安全、有效地使用ICI提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料選取

選取上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院2021年1 月1 日至2022年12月1日行ICI治療的實(shí)體腫瘤患者?；颊吣挲g均大于18歲，且有免疫治療適應(yīng)證，并存在可用于影像學(xué)分析的實(shí)體病灶；排除無明顯病理診斷，存在免疫治療或放射治療和化學(xué)藥物治療（簡稱放化療）禁忌證及存在精神障礙，依從性差的患者。通過查閱電子病歷及臨床醫(yī)師隨訪記錄收集患者的相關(guān)信息，主要包括患者的性別、年齡、腫瘤類型、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況評分、免疫治療用藥策略、PPI使用情況等。

1.2 評價指標(biāo)

依據(jù)實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1 版），根據(jù)患者可測量病灶的醫(yī)學(xué)影像學(xué)結(jié)果將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。研究終點(diǎn)包括疾病控制（CR + PR + SD）率（DCR）、無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以例表示，行χ2檢驗(yàn)。患者的PFS 和OS 等，使用Kaplan-Meier生存曲線描述，并以Cox風(fēng)險比例回歸進(jìn)行單因素及多因素分析，以95%置信區(qū)間（CI）計(jì)算患者PD 和死亡的風(fēng)險比（HR），行Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

共納入患者71 例，其中存在因藥物耐受、藥物過敏、經(jīng)濟(jì)狀況等原因更換治療方案的情況。使用過的PPI 藥物以艾司奧美拉唑?yàn)橹?，用藥主要原因有預(yù)防藥品不良反應(yīng)、防治自身胃腸道反應(yīng)等。

根據(jù)ICI治療前后30 d內(nèi)PPI使用天數(shù)≥3 d及<3 d將患者分為PPI組（49例）和Non-PPI組（22例）。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較（例）Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups（case）

2.2 PPI 對免疫治療效果的影響

2.2.1 全體患者

Non-PPI組患者與PPI組患者的DCR相當(dāng)（77.27%比75.51%，P =0.872）。Kaplan - Meier 生存曲線顯示，Non-PPI組患者的平均PFS［20.533個月，95%CI（17.633，23.433）明顯優(yōu)于PPI 組［12.282 個月，95%CI（9.970，14.595）］（P= 0.038）；Non - PPI 組患者的平均OS［20.629個月，95%CI（17.826，23.433）］明顯優(yōu)于PPI組［14.182 個月，95%CI（10.891，17.473）］（P =0.034）。兩組患者的中位PFS及中位OS均未達(dá)到。詳見圖1。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線A.PFS B.OSFig.1 Kaplan - Meier survival curves in the two groups

單因素分析顯示，PPI 的使用對患者的PFS 存在邊緣性影響（P=0.052），對患者OS有明顯影響（P<0.05）。詳見表2（PPI是否使用的界限即分組依據(jù)，下表同）。多因素分析顯示，PPI的使用是患者PFS及OS縮短的獨(dú)立影響因素（P=0.039，0.042）。詳見表3。

表2 全體患者單因素分析結(jié)果Tab.2 Results of univariate analysis for all patients

2.2.2 肺癌患者

本研究中以肺癌患者居多（27 例），對其進(jìn)行進(jìn)一步分析討論。Kaplan-Meier生存曲線顯示，Non-PPI組肺癌患者平均PFS［13.897 個月，95%CI（10.080，17.714）］及OS［13.958 個月，95%CI（10.252，17.655）］與PPI 組［13.812 個月，95%CI（10.581，17.043）；15.896 個月，95%CI（10.947，20.844）］均相近（P =0.555，0.520）。兩組患者的中位PFS 及中位OS 均未達(dá)到。詳見圖2。

圖2 兩組肺癌患者Kaplan-Meier生存曲線A.PFS B.OSFig.2 Kaplan - Meier survival curves of lung cancer patients in the two groups

單因素分析顯示，肺癌患者的性別、年齡、是否使用PPI及治療策略對OS及PFS均無明顯影響（P>0.05）。詳見表4。多因素分析顯示，PPI 的使用有較大的縮短OS 及PFS 的風(fēng)險，但肺癌患者的性別、年齡、是否使用PPI及治療策略等對PFS及OS均無明顯影響（P>0.05）。詳見表5［由于患者數(shù)量過少，患者的年齡與治療策略的相關(guān)計(jì)算結(jié)果無實(shí)際意義（95%CI范圍為0 至無限大），以“-”表示］。

表4 肺癌患者單因素分析結(jié)果Tab.4 Results of univariate analysis for lung cancer patients

表5 肺癌患者多因素分析結(jié)果Tab.5 Results of multivariate analysis for lung cancer patients

3 討論

本研究中收集的病例以上海市常住且漢族人口為主。同時，依據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的2022年中國癌癥報告數(shù)據(jù)可知，患者患腫瘤的可能性會隨年齡增長而增加（新發(fā)病例峰值在60～79 歲），結(jié)合上海市統(tǒng)計(jì)局的相關(guān)數(shù)據(jù)（上海市常住人口中65 歲以上人口比例達(dá)16.3%），而本研究中有約2/ 3 的患者年齡≥65 歲，因此研究對象具有一定的地域代表性。而根據(jù)美國退伍軍人事務(wù)部（Department of Vetverans Affairs）等相關(guān)機(jī)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)，腫瘤患者中使用抑酸藥物的比例高達(dá)35%，其中的65%～79%為PPI［10］，PPI會通過改變胃腸pH 和與pH 無關(guān)的途徑影響藥物在患者體內(nèi)的正常溶解、吸收及患者體內(nèi)腸道微生物群。SMELICK 等［11］的研究表明，20%～30%的癌癥患者服用抑酸劑（胃腸道癌癥患者為30%～50%），且多為PPI。

CORTELLINI 等［12］的研究中，950 例患者同時使用帕博利珠單抗和PPI，表現(xiàn)出較差的OS，給藥前后30 d內(nèi)使用與不使用PPI 患者的OS 分別為10.7 個月與20.4個月［HR=1.49，95%CI（1.26，1.77），P<0.000 1］，且PPI 的使用與較高的死亡風(fēng)險顯著相關(guān)。另一項(xiàng)有4 458例患者參與的涉及阿替利珠單抗的回顧性研究［13］中，經(jīng)單變量分析［HR=1.30，95%CI（1.17，1.46），P<0.001］和調(diào)整后的分析［HR= 1.23，95%CI（1.09，1.37），P<0.001］可知，PPI 的使用與患者較差的OS 相關(guān)，且與更大的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險相關(guān)，并對ICI 的療效有不利影響。FAILING 等［14］的研究中，PPI 的使用增加了對伊匹單抗治療后部分緩解或完全緩解的概率［OR= 3.73，CI（1.26，11.04），P =0.02］。根據(jù)Kaplan-Meier 生存曲線和Cox 比例模型，使用PPI也存在改善患者PFS［HR=0.60，CI（0.34，1.06），P=0.08］和OS［HR=0.44，CI（0.17，1.15），P=0.09］的趨勢。一項(xiàng)對多種癌癥類型合并分析的回顧性研究［15］中，使用伊匹單抗前后30 d 內(nèi)使用PPI 有利于患者的OS［HR=0.80，95%CI（0.60，1.08）］。該試驗(yàn)結(jié)果與其他相關(guān)研究［16-17］結(jié)論相反，值得關(guān)注。但對隨機(jī)試驗(yàn)的事后分析顯示，與接受常規(guī)化療的患者相比，使用PPI 對接受ICI（包括PD-L1 抑制劑和CTLA-4 抑制劑）治療患者的PFS 和OS 有負(fù)面影響。ZIMMERMANN 等［18］的研究表明，腫瘤患者的部分腸道菌群增多，從而提高了伊匹單抗的有效性，而PPI會影響腸道微生物群并間接提升伊匹單抗的療效。綜上可知，如果短期內(nèi)PPI 的使用與ICI 治療同時開始，則PPI 用于治療胃腸道反應(yīng)產(chǎn)生的影響可以接受。但不建議使用ICI 治療的腫瘤患者長期使用PPI。雖然PPI的使用對ICI療效影響的研究以負(fù)面結(jié)果居多，但仍存爭議，需更多的臨床研究佐證。

綜上所述，在以中國常住人口為主的人群中連續(xù)長期使用PPI 也可能會降低腫瘤患者使用ICI 的療效，縮短腫瘤患者的PFS及OS等，并對患者產(chǎn)生不利影響。使用或計(jì)劃使用ICI 治療的實(shí)體腫瘤患者應(yīng)慎用PPI，避免長期（ICI治療前后30 d內(nèi)使用時間≥3 d）應(yīng)用。且使用ICI 前應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下盡可能排除潛在風(fēng)險，以達(dá)到預(yù)期療效，使用ICI 后出現(xiàn)不良反應(yīng)，則應(yīng)及時對癥治療，以促進(jìn)臨床合理用藥［19］。