R-GemOx方案治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞淋巴瘤有效性和安全性的單臂Meta分析

黃國(guó)鑫，曹啟龍，田建洲，艾金偉，屈高靜，裴 斌

1. 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心（湖北襄陽(yáng) 441000）

2. 湖北醫(yī)藥學(xué)院公共衛(wèi)生與健康學(xué)院（湖北十堰 442000）

3. 青島海爾生物科技有限公司（山東青島 266000）

4. 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市人民醫(yī)院（湖北十堰 442000）

淋巴瘤是起源于淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，臨床癥狀以無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大為主，可伴有發(fā)熱、盜汗、消瘦等癥狀[1-2]。2021 年全球新發(fā)淋巴瘤627 439 例，死亡283 169 例，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)了極大的負(fù)擔(dān)[3]。淋巴瘤按淋巴細(xì)胞來(lái)源可分為B 細(xì)胞、T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞淋巴瘤，其中B細(xì)胞淋巴瘤為常見(jiàn)類(lèi)型[4]。隨著利妥昔單抗藥物的使用，淋巴瘤的治療效果得到了顯著的提高，但在使用過(guò)利妥昔單抗的一線治療方案患者中，仍有10%～15%的患者會(huì)出現(xiàn)原發(fā)性難治性疾病，另有20%～25%的患者會(huì)在初治后復(fù)發(fā)，而復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤患者的3 年無(wú)進(jìn)展生存率和3 年總生存率僅為37%和49%[4-5]。復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞淋巴瘤現(xiàn)有二線治療方案包括利妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑（R-GemOx）方案、R-ICE方案、R-ESHAP 方案等，目前尚無(wú)既定的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，雖然R-GemOx 方案被廣泛應(yīng)用于復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤的治療，但因地區(qū)、人種、疾病分期等不同導(dǎo)致治療效果不盡相同，得出的結(jié)論差異較大。因此本研究采用單臂Meta 分析的方法對(duì)R-GemOx 方案治療復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤的有效性和安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，以期得出更可靠的結(jié)論。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型

關(guān)于R-GemOx 方案治療復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤的試驗(yàn)性研究和觀察性研究。

1.1.2 研究對(duì)象

（1）復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤患者；（2）B 細(xì)胞淋巴瘤經(jīng)病理學(xué)證實(shí)；（3）復(fù)發(fā)指經(jīng)充分治療達(dá)到緩解后疾病進(jìn)展，至少有一種方案包含利妥昔單抗；（4）難治性指經(jīng)包含利妥昔單抗方案（聯(lián)合化療或單藥）充分治療未獲得緩解，或治療期間/充分治療結(jié)束6 個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展。

1.1.3 治療措施

試驗(yàn)性研究和觀察性研究的治療措施采用R-GemOx 方案，包含利妥昔單抗、吉西他濱、奧沙利鉑，不論劑量和療程。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

有效性指標(biāo)采用非霍奇金淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，包括：完全緩解率（complete response rate，CRR）：所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4 周的患者比例；部分緩解率（partial response rate，PRR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4 周；疾病穩(wěn)定率（stable disease rate，SDR）：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PRR，或增大未達(dá)PDR；疾病進(jìn)展率（progressive disease rate，PDR）：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？偩徑饴剩╫ver response rate，ORR）：經(jīng)過(guò)治療完全緩解和部分緩解占總治療人數(shù)的比例。臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）：經(jīng)過(guò)治療完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定占總治療人數(shù)的比例[6]。安全性結(jié)局指標(biāo)包括文獻(xiàn)中包含的所有安全性結(jié)局指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非英文和中文文獻(xiàn)；（2）學(xué)位論文、會(huì)議論文、信件；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（4）結(jié)局指標(biāo)無(wú)法提取數(shù)據(jù)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)，同時(shí)對(duì)檢索到的綜述和納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022 年9 月13 日。檢索方式采用主題詞結(jié)合自由詞，中文檢索詞包括：利妥昔單抗、美羅華、利妥昔、B 細(xì)胞淋巴瘤、B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤等；英文檢索詞包括：rituximab、rituximab CD20 antibody、mabthera、IDEC-C2B8、GP2013、rituxan、B-cell lymphomas、B cell lymphoma 等。以PubMed 為例，具體檢索策略見(jiàn)框1。

框1 PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略Box1. Search strategy in PubMed

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2 名研究者根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并進(jìn)行交叉核對(duì)，以確定最終納入文獻(xiàn)。2 名研究者運(yùn)用數(shù)據(jù)提取表分別提取相關(guān)數(shù)據(jù)，若存在爭(zhēng)議，則通過(guò)雙方討論進(jìn)行確定，必要時(shí)尋求第3 名研究者協(xié)商判斷。提取數(shù)據(jù)包括：納入文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表年份、國(guó)家、總樣本量、年齡、性別、疾病診斷、研究類(lèi)型、利妥昔單抗使用劑量及天數(shù)、吉西他濱使用劑量及天數(shù)、奧沙利鉑使用劑量及天數(shù)、治療療程、結(jié)局指標(biāo)等相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2 名研究者采用牛津評(píng)分系統(tǒng)（Jadad 量表）對(duì)納入的RCT 研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[7]，改良Jadad量表包含4 個(gè)條目，分別為隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、撤出與退出，每一條為0～2 分，1～3 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)；采用非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)（methodological index for non-randomized studies，MINORS）對(duì)單臂試驗(yàn)及回顧性研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[8]，評(píng)價(jià)指標(biāo)共12 條，每一條為0～2 分，16 分制（適用于無(wú)對(duì)照研究）和24 分制（適用于有對(duì)照組研究）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：0～8 分或0～12 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，9～12 分或13～18 分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，13～16 分或19～24 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用R 軟件（4.2.1）的Meta 包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究?jī)H分析R-GemOx 方案治療復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤單組事件發(fā)生數(shù)。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)及I2定量分析各研究結(jié)果間異質(zhì)性（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），當(dāng)P＜0.1、I2＞50%時(shí)，說(shuō)明研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，否則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并繪制森林圖。發(fā)表偏倚運(yùn)用Egger 檢驗(yàn)，如果存在發(fā)表偏倚采用剪補(bǔ)法進(jìn)一步分析。采用逐一排除法分析敏感性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)11 083 篇，排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)后剩余7 206 篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，剩余26 篇，通讀全文后納入文獻(xiàn)12 篇[9-20]，后經(jīng)過(guò)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)追溯得到1 篇[21]，共計(jì)納入文獻(xiàn)13 篇。其中英文文獻(xiàn)8 篇，中文文獻(xiàn)5篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Figure 1. Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

共納入13 篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，包括526 例復(fù)發(fā)難治性 B 細(xì)胞淋巴瘤患者。研究類(lèi)型包括回顧性研究8 篇、單臂試驗(yàn)4 篇和RCT1 篇。13 篇文獻(xiàn)中，1 篇采用Jadad 量表，評(píng)分為2 分；1 篇采用MINORS 量表（24 分制），評(píng)分為20 分；11 篇采用MINORS 量表（16 分制），1 篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)，10 篇為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 1. Characteristics of included studies and results of quality evaluation

2.3 有效性Meta分析結(jié)果

2.3.1 完全緩解率

11 項(xiàng)研究[9-12,14-18,20-21]評(píng)估了R-GemOx 方案治療復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤的CRR，其中中文文獻(xiàn)4 篇，英文文獻(xiàn)7 篇，合計(jì)患者503 人。各研究間異質(zhì)性較大（I2=62%、P＜0.01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，CRR 合并結(jié)果為37.48%[95%CI（30.25%，46.45%）]。森林圖見(jiàn)圖2。

圖2 完全緩解率森林圖Figure 2. Forest plot of complete response rate

2.3.2 部分緩解率

10 項(xiàng)研究[9,11,12,14-18,20-21]評(píng)估了R-GemOx 方案治療復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤的PRR，其中中文文獻(xiàn)4 篇，英文文獻(xiàn)6 篇，合計(jì)患者307 人。各研究間異質(zhì)性較大（I2=62%、P＜0.01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，PRR 合并結(jié)果為28.62%[95%CI（21.06%，38.90%）]。森林圖見(jiàn)圖3。

2.3.3 疾病穩(wěn)定率

5 項(xiàng)研究[14-16,20-21]評(píng)估了R-GemOx 方案治療復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤的SDR，其中中文文獻(xiàn)3 篇，英文文獻(xiàn)2 篇，合計(jì)患者165 人。各研究間異質(zhì)性較?。↖2=8%、P=0.36），故采用固定效應(yīng)模型，SDR合并結(jié)果為12.03%[95%C（I7.03%，17.93%）]。森林圖見(jiàn)圖4。

圖4 疾病穩(wěn)定率森林圖Figure 4. Forest plot of stable disease rate

2.3.4疾病進(jìn)展率

5項(xiàng)研究[14-16,18,21]評(píng)估了R-GemOx 方案治療復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤的PDR，其中中文文獻(xiàn)2 篇，英文文獻(xiàn)3 篇，合計(jì)患者205 人。各研究間異質(zhì)性較小（I2=0%、P=0.47），故采用固定效應(yīng)模型，PDR 合并結(jié)果為21.20%[95%CI（15.73%，27.22%）]。森林圖見(jiàn)圖5。

圖5 疾病進(jìn)展率森林圖Figure 5. Forest plot of progressive disease rate

2.3.5總緩解率

11 項(xiàng)研究[9-12,14-18,20-21]評(píng)估了R-GemOx 方案治療復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤的ORR，其中中文文獻(xiàn)4 篇，英文文獻(xiàn)7 篇，合計(jì)患者503 人。各研究間異質(zhì)性較大（I2=85%、P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，ORR 合并結(jié)果為62.19%[95%CI（52.25%，74.02%）]。森林圖見(jiàn)圖6。

圖6 總緩解率森林圖Figure 6. Forest plot of over response rate

2.3.6 臨床獲益率

5 項(xiàng)研究[14-16,20-21]評(píng)估了R-GemOx 方案治療復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤的CBR，其中中文文獻(xiàn)3 篇，英文文獻(xiàn)2 篇，合計(jì)患者165 人。各研究間異質(zhì)性較小（I2=25%、P=0.25），故采用固定效應(yīng)模型，CBR 合并結(jié)果為79.40%[95%CI（72.49%，85.62%）]。森林圖見(jiàn)圖7。

圖7 臨床獲益率森林圖Figure 7. Forest plot of clinical benefit rate

2.4 安全性分析

6 項(xiàng)研究[9,12,14-17]按照發(fā)生人數(shù)/總?cè)藬?shù)報(bào)道了安全性結(jié)局指標(biāo)，主要包括腎膀胱副反應(yīng)（2/20）、感染（15/67）、粒細(xì)胞減少（54/274）、惡心/嘔吐（93/145）、肝功能受損（13/99）、末梢神經(jīng)感覺(jué)異常（6/32）、白細(xì)胞減少（50/67）、血小板減少（74/145）、貧血（57/113）、神經(jīng)性毒性（89/242），若安全性指標(biāo)相關(guān)的研究數(shù)為3 篇及以上，則對(duì)其進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果見(jiàn)表2。4 項(xiàng)研究[13,16,18,21]按照發(fā)生不良事件周期次數(shù)/總治療周期次數(shù)報(bào)道了安全性結(jié)局指標(biāo)，主要包括感染（40/162）、粒細(xì)胞減少（519/749）、惡心/嘔吐（116/359）、肝功能受損（2/45）、白細(xì)胞減少（40/45）、血小板減少（325/794）、貧血（50/162）、神經(jīng)性毒性（50/587），若安全性指標(biāo)相關(guān)的研究數(shù)為3 篇及以上，則對(duì)其進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 安全性Meta分析結(jié)果Table 2. Meta-analysis results of safety

2.5 發(fā)表偏倚及敏感性分析

發(fā)表偏倚運(yùn)用Egger 檢驗(yàn)。有效性結(jié)局指標(biāo)中CRR、PRR、SDR、PDR、ORR、CBR 發(fā)表偏倚Egger 檢驗(yàn)P值分別為0.22、0.24、0.28、0.28、0.25、0.10。安全性結(jié)局指標(biāo)中貧血I-II 度和惡性/嘔吐發(fā)表偏倚Egger 檢驗(yàn)P值小于0.05，采用剪補(bǔ)法進(jìn)行分析后P值依然小于0.05，沒(méi)有發(fā)生逆轉(zhuǎn)，因此合并結(jié)果穩(wěn)健。敏感性分析采用逐一排除法，結(jié)果性質(zhì)均未發(fā)生明顯變化。

3 討論

R-GemOx 方案是治療復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤眾多方案中應(yīng)用最為廣泛的方案之一，于2004 年首次被應(yīng)用于耐藥性套細(xì)胞淋巴瘤患者，并取得了一定的療效[22]，已被寫(xiě)入相關(guān)指南和專(zhuān)家共識(shí)[23-24]。復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤在缺乏有效治療的情況下，患者生存時(shí)間短，大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則會(huì)導(dǎo)致可能有效的藥物被應(yīng)用于臨床的時(shí)間周期較長(zhǎng)，急需有效新治療的患者難以接受，而單臂試驗(yàn)可有效的縮短療效評(píng)估時(shí)間，促進(jìn)新的有效的治療方法被應(yīng)用于臨床，因此復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤多以單臂研究或回顧性研究為主。目前，R-GemOx 方案治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞淋巴瘤的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，故本研究采用了單臂Meta 分析的方法對(duì)R-GemOx 方案治療復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤的有效性和安全性進(jìn)行分析。

R-GemOx 方案中利妥昔單抗是一種采用基因工程技術(shù)合成的人鼠嵌合單克隆抗體[25]；吉西他濱是新一代的嘧啶類(lèi)抗代謝物，具有廣譜抗腫瘤活性[26-27]；奧沙利鉑是鉑類(lèi)抑制DNA 合成藥物，是繼順鉑和卡鉑之后的第3 代鉑類(lèi)抗癌藥[28]。本研究結(jié)果顯示，有37.48%[（95%CI（30.25%，46.45%）]的患者可以得到完全緩解，28.62%[95%CI（21.06%，38.90%）]的患者可以得到部分緩解，79.40%[95%CI（72.49%，85.62%）]的患者可以獲得臨床獲益，但仍有21.20%[95%CI（15.73%，27.22%）]的患者病情繼續(xù)進(jìn)展，可見(jiàn)R-GemOx 方案治療復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤是一種有效的治療方案，但依然有大部分患者未取得完全緩解，急需新的治療方案被應(yīng)用于復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤的治療中。安全性方面，納入研究多以發(fā)生人數(shù)和發(fā)生周期次數(shù)方式進(jìn)行報(bào)道，主要集中在血小板減少、粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、肝功能受損、惡心/嘔吐、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等方面，大致可概括為血液系統(tǒng)毒性、消化系統(tǒng)毒性和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，因此臨床醫(yī)生在使用治療方案時(shí)需重點(diǎn)關(guān)注該三類(lèi)系統(tǒng)藥物毒性。對(duì)研究數(shù)為3 篇及以上安全性指標(biāo)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，按發(fā)生人數(shù)合并結(jié)果顯示，惡心/嘔吐發(fā)生率最高，為66%，提示需提前給予護(hù)胃止吐類(lèi)藥物進(jìn)行預(yù)防，其次為血小板減少I(mǎi)-II 度（38%）、粒細(xì)胞減少I(mǎi)II-IV 度（38%）、神經(jīng)性毒性（37%）等；按發(fā)生周期次數(shù)合并結(jié)果顯示，發(fā)生率最高的前三項(xiàng)為粒細(xì)胞減少I(mǎi)II-IV 度（55%）、血小板減少I(mǎi)-II 度（24%）、血小板減少I(mǎi)II-IV 度（24%），故在給予R-GemOx 方案治療中，預(yù)防血液系統(tǒng)毒性和神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物也需要提前運(yùn)用，避免患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。同時(shí)，感染情況的發(fā)生也值得關(guān)注。R-GemOx 方案治療復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤雖然存在較多的不良反應(yīng)，但大部分不良反應(yīng)均可耐受，因此針對(duì)部分不良反應(yīng)應(yīng)提前做好預(yù)防工作，給予對(duì)癥治療。

復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤現(xiàn)有二線治療方案包括R-GemOx 方案、R-DHAP 方案（利妥昔單抗、順鉑、阿糖胞苷、地塞米松）、R-ESHAP 方案（利妥昔單抗、順鉑、依托泊苷、甲基潑尼松龍、阿糖胞苷）、R-ICE 方案（利妥昔單抗、吉西他濱、地塞米松、順氯氨鉑）、R-GDP 方案（利妥昔單抗、吉西他濱、順鉑、地塞米松）等。前期研究中，R-DHAP 方案在治療復(fù)發(fā)或難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者中顯示，PRR為30.2%，SDR為7.5%，PDR 為24.5%[29]；在治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤患者中顯示，CRR 為43.5%，ORR為73.9%，PDR 為13%，安全性主要以骨髓抑制為主[30]。R-ESHAP 方案在治療復(fù)發(fā)/難治性侵襲性B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者中顯示，CRR 為54%，PRR 為23%，ORR 為77%，安全性最常見(jiàn)的為中性粒細(xì)胞減少和血小板減少[31]。R-ICE 方案治療復(fù)發(fā)彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤患者顯示，CRR為36%，PRR 為28%，SDR 為8%，PDR 為26%，安全性方面75%的患者至少有一次嚴(yán)重程度為Ⅲ級(jí)或更高不良事件[32]。王瀟瀟等研究了利妥昔單抗聯(lián)合多種挽救化療的治療效果，其中CRR 最高的為R-DHAP 方案（71.4%），其次為R-ICE方案（36.3%）、R-GemOX 方案（33.3%）；PRR最高的為R-GDP方案（100%）、R-GemOX 方案（66.6%）和R-ICE 方案（63.6%）[20]。相較于R-GemOx 方案，R-DHAP 方案、R-ESHAP 方案、R-ICE 方案、R-GDP 方案在有效性方面均優(yōu)于R-GemOx 方案，但相關(guān)方案的文獻(xiàn)均為一次研究，未檢索到治療復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤的Meta 分析文獻(xiàn)，同時(shí)B 細(xì)胞淋巴瘤所包含的類(lèi)型也存在差異，進(jìn)而導(dǎo)致可比性較差，需要進(jìn)一步研究以明確不同方案的治療效果。安全性方面，R-GemOx 方案的不良事件相對(duì)于其他方案反應(yīng)程度輕，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度低，對(duì)于腫瘤患者具有較好的耐受性，較少因嚴(yán)重的不良反應(yīng)導(dǎo)致患者無(wú)法或拒絕接受治療，因此，R-GemOx 方案是治療復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤眾多方案中應(yīng)用最為廣泛的方案之一。

本研究存在一定局限性。受限于納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，未能對(duì)復(fù)發(fā)和難治性患者分開(kāi)進(jìn)行分析；部分文獻(xiàn)的淋巴瘤包含有多種病理分類(lèi)，無(wú)法提取到具體的復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤數(shù)據(jù)；納入的文獻(xiàn)間存在一定的異質(zhì)性，受限于納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)限制，對(duì)異質(zhì)性較大的結(jié)局指標(biāo)未能進(jìn)行亞組分析，以探索其異質(zhì)性來(lái)源。

綜上所述，R-GemOx 方案治療復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤可使37.48%患者達(dá)到完全緩解，28.62%患者達(dá)到部分緩解，79.40%患者獲得臨床獲益。安全性方面以血液系統(tǒng)毒性、消化系統(tǒng)毒性和神經(jīng)系統(tǒng)毒性為主，因此R-GemOx 方案是一種有效、藥物毒性可耐受的治療方案，但仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或隊(duì)列研究對(duì)結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證。