劉 洋
(齊齊哈爾市第一醫(yī)院兒科,黑龍江 齊齊哈爾 161005)
性早熟根據(jù)臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)理大致可分為兩類:中樞性性早熟和外周性性早熟,其中特發(fā)中樞性性早熟是促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖的提前啟動所造成的,多見于女童中,雖然目前特發(fā)中樞性性早熟的發(fā)病機(jī)制尚未明確,但與性激素分泌存在一定相關(guān)性。特發(fā)中樞性性早熟具有完整的性發(fā)育程序性過程,主要是由于提前激活的下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)會導(dǎo)致內(nèi)外生殖器提早發(fā)育,而胰島素樣生長因子(IGF-1)在青春期的啟動和發(fā)育過程中可能起著重要作用,可以通過直接或間接的方式影響GnRH 脈沖的釋放[1]。肥胖也屬于兒童內(nèi)分泌疾病常見病,脂肪堆積是性早熟的促進(jìn)因素,其中肥胖與性腺軸也存在一定相關(guān)性,目前,有研究對特發(fā)性中樞性性早熟的病因進(jìn)行了分析,結(jié)果顯示,快速增長的體質(zhì)量在嬰幼兒期不僅可以改變早期的激素環(huán)境,對性成熟的啟動年齡和速率產(chǎn)生影響,同時(shí)也增加了兒童肥胖和青春期前腎上腺激素水平升高的風(fēng)險(xiǎn)[2]。維生素D 在骨骼代謝中承擔(dān)關(guān)鍵的角色,并且被認(rèn)為參與了調(diào)節(jié)性成熟和生殖功能的過程。此外,有研究表明維生素D 水平缺乏是性成熟發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[3]。但目前關(guān)于維生素D 與BMI 的相關(guān)性研究較少。鑒于此,本研究納入60 例特發(fā)中樞性性早熟女童進(jìn)行研究,旨在探討特發(fā)中樞性性早熟女童血清IGF-1、維生素D 與BMI 的相關(guān)性,以便為臨床治療提供參考依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 一般資料選取2022 年7 月至12 月于齊齊哈爾市第一醫(yī)院完成GnRH 激發(fā)試驗(yàn)的特發(fā)中樞性性早熟女童60 例進(jìn)行前瞻性研究,根據(jù)BMI 分為正常體質(zhì)量組和肥胖組,各30 例;同期選取30 例同齡性發(fā)育正常女童作為對照組。對照組研究對象年齡6~10 歲,平均(8.32±1.02)歲;身高116~151 cm,平均(129.28±6.42)cm。正常體質(zhì)量組研究對象年齡6~12 歲,平均(8.49±1.06)歲;身高118~152 cm,平均(129.45±6.46)cm。肥胖組研究對象年齡6~11 歲,平均(8.36±1.03)歲,身高116~150 cm,平均(128.98±6.48)cm。3 組研究對象一般資料組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。特發(fā)性中樞性性早熟研究對象納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②女童,6~12 歲,均于8 歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育;③骨齡提前1 年,身高年增長≥7 cm。所有研究對象納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥6 歲;②無重大疾病。排除標(biāo)準(zhǔn):①近期受到精神刺激;②合并糖尿病、惡性血液系統(tǒng)疾?。虎勰[瘤、甲狀腺功能異常。本次研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批號2022-KY-001-067),研究對象監(jiān)護(hù)人均已簽署知情同意書。
1.2 研究方法①骨齡、卵巢直徑。統(tǒng)計(jì)3 組研究對象骨齡、骨齡-實(shí)際年齡及左、右卵巢直徑。通過拍攝研究對象左手正位X 線片檢測患者骨齡,并計(jì)算骨齡-實(shí)際年齡;通過超聲診斷儀[美國GE,食藥監(jiān)械(進(jìn))字2014223326,型號:GE-Voluson E10]檢測研究對象左側(cè)、右側(cè)卵巢直徑,卵巢直徑正常值參考范圍:≤2 cm。②BMI、血清IGF-1、性激素及維生素D。統(tǒng)計(jì)3 組研究對象BMI。取兒童晨起空腹肘靜脈血3 mL,血標(biāo)本在室溫條件放置2 h,以3 500 r/min 離心15 min,收集上清液分裝后密封于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?,使用酶?lián)免疫法檢測血清樣本維生素D 水平,使用采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清IGF-1,使用全自動生化免疫分析儀[貝克曼庫爾特(美國)股份有限公司,型號:UniCel DxI 800 Access]檢測血清黃體生成素(LH)水平及黃體生成素峰值/促卵泡生成激素峰值(LH 峰值/FSH 峰值)。正常值參考范圍:LH ≤0.2 U/L,LH 峰值/FSH 峰值≤0.6[4]。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù),計(jì)量資料均經(jīng)K-S 法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊,以()表示,行t檢驗(yàn),多組間比較采用單因素方差分析,兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn);使用Pearson 相關(guān)性分析性早熟女童血清學(xué)指標(biāo)與BMI 的相關(guān)性。以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 3 組研究對象骨齡、卵巢直徑比較與對照組比,正常體質(zhì)量組、肥胖組研究對象骨齡、骨齡-實(shí)際年齡及肥胖組左、右卵巢直徑均更高,且肥胖組骨齡、骨齡-實(shí)際年齡高于正常體質(zhì)量組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),見表1。
表1 3 組研究對象骨齡、卵巢直徑比較()
表1 3 組研究對象骨齡、卵巢直徑比較()
注:與對照組比,*P<0.05;與正常體質(zhì)量組比,#P<0.05。
2.2 3 組研究對象BMI、血清IGF-1、性激素及維生素D水平比較與對照組比,肥胖組研究對象BMI 更高,且肥胖組高于正常體質(zhì)量組;與對照組比,正常體質(zhì)量組、肥胖組研究對象血清IGF-1、LH 更高,且肥胖組高于正常體質(zhì)量組;與對照組比,正常體質(zhì)量組、肥胖組研究對象維生素D 更低,且肥胖組低于正常體質(zhì)量組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),見表2。
表2 3 組研究對象BMI、血清IGF-1、性激素及維生素D 水平比較()
表2 3 組研究對象BMI、血清IGF-1、性激素及維生素D 水平比較()
注:與對照組比,*P<0.05;與正常體質(zhì)量組比,#P<0.05。IGF-1:胰島素樣生長因子-1;LH:黃體生成素;LH 峰值/FSH 峰值:黃體生成素峰值/促卵泡生成激素峰值。
2.3 性早熟女童血清學(xué)指標(biāo)與BMI 相關(guān)性經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可知,IGF-1、LH、LH 峰值/FSH 峰值與BMI均呈正相關(guān),維生素D 含量與BMI 呈負(fù)相關(guān),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),見表3。
表3 性早熟女童血清學(xué)指標(biāo)與BMI 相關(guān)性
兒童青春期發(fā)育是從幼稚到成熟的關(guān)鍵轉(zhuǎn)變階段,其性發(fā)育的啟動主要是基于HPGA 的激活。特發(fā)中樞性性早熟的病理生理機(jī)制表現(xiàn)為HPGA 功能的過度上升,導(dǎo)致下丘腦持續(xù)釋放GnRH,進(jìn)一步增強(qiáng)了性腺軸的生理活性,從而促進(jìn)了患兒性腺的快速成熟。同時(shí),這也促使患兒的機(jī)體發(fā)育和代謝加速,促進(jìn)了內(nèi)外生殖器官的發(fā)育,并導(dǎo)致第二性征的出現(xiàn)[5]。
當(dāng)脂肪積累超過某個臨界體質(zhì)量時(shí),青春期才會觸發(fā)。BMI 作為衡量肥胖程度的重要指標(biāo),在肥胖與性發(fā)育研究中被廣泛采用,特發(fā)中樞性性早熟產(chǎn)生的雌激素增加會導(dǎo)致體內(nèi)雌激素相關(guān)脂肪含量的增加。維生素D 是一種脂溶性類固醇衍生物,在體內(nèi)以25-羥維生素D3的形式活動。肥胖和性早熟之間存在著復(fù)雜的內(nèi)在聯(lián)系。性早熟女童的骨齡普遍顯示較實(shí)際年齡高,這是由于維生素D 不足導(dǎo)致血清鈣、磷濃度無法保持穩(wěn)定,從而影響骨骼的進(jìn)一步生長和發(fā)育[6]。此外,患兒常常伴有較低的維生素D 水平,會影響正常的生長發(fā)育。本研究結(jié)果顯示,肥胖組骨齡、骨齡-實(shí)際年齡均高于正常體質(zhì)量組,與對照組比,正常體質(zhì)量組、肥胖組研究對象維生素D 更低,且肥胖組低于正常體質(zhì)量組,同時(shí)維生素D 水平與BMI 呈負(fù)相關(guān),說明特發(fā)中樞性性早熟可能受維生素D 水平的影響,且BMI增加會導(dǎo)致維生素D 降低。
當(dāng)女童性腺軸啟動后,雌激素分泌增加,促性腺激素水平和性激素水平也會有所升高。且膳食因素還會引發(fā)脂肪儲存量的增加,從而引發(fā)異常的脂肪代謝或胰島素抵抗,促使體質(zhì)量增加。IGF-1 在下丘腦 -垂體軸的生長中起到了重要的介導(dǎo)作用,對血清性激素有較強(qiáng)的依賴性。在生長發(fā)育過程中,生長激素(GH)是一個不可或缺的因素,但其必須依賴于IGF-1 的介導(dǎo),這兩者通過形成GH/IGF-1軸,相互之間產(chǎn)生影響,IGF-1 對GnRH 神經(jīng)元、垂體促性腺激素等產(chǎn)生的效應(yīng)是有利于促進(jìn)性腺發(fā)育的,造成性激素水平增加[7]。因此,IGF-1 在肥胖兒童的性發(fā)育中扮演著一個重要的角色。根據(jù)相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn),攝入高脂飲食會升高體內(nèi)IGF-1 水平,從而促進(jìn)青春期的發(fā)育[8],這種現(xiàn)象是通過刺激垂體-腎上腺-性腺的成熟來實(shí)現(xiàn)的。對肥胖的兒童而言,增加的IGF-1 會刺激腎上腺產(chǎn)生雄激素,進(jìn)一步加速青春期的啟動。在青春期前,過多的雌激素在IGF-1 的作用下可能會刺激乳房的發(fā)育,并導(dǎo)致月經(jīng)初潮的提前。肥胖兒童在青春期前,其體內(nèi)的IGF-1 和性激素結(jié)合球蛋白水平較低,這會提高IGF-1 和性激素的水平和利用率。本研究結(jié)果顯示,與對照組比,正常體質(zhì)量組、肥胖組研究對象血清IGF-1 水平更高,且肥胖組高于正常體質(zhì)量組,同時(shí)血清IGF-1 水平與BMI 呈正相關(guān),說明特發(fā)中樞性性早熟女童可能受血清IGF-1 水平,且BMI增加會導(dǎo)致血清IGF-1 水平升高。
另外,正常情況下,女童進(jìn)入青春期后,其HPGA 的功能會發(fā)生變化,在下丘腦的性激素負(fù)反饋?zhàn)饔孟拢档兔舾行?,減少GnRH 的分泌,變得更加活躍。LH 主要是由垂體分泌的促性腺激素[9]。女性體內(nèi)性激素與HPGA 活動相關(guān),會出現(xiàn)升高,促進(jìn)生殖器的發(fā)育,各項(xiàng)激素水平則成為臨床診斷特發(fā)中樞性性早熟的重要標(biāo)準(zhǔn),而IGF-1 介導(dǎo)下丘腦 -垂體的生長,對血清性激素的依賴性較強(qiáng)[10-11]。本研究結(jié)果顯示,與對照組比,正常體質(zhì)量組、肥胖組研究對象LH、LH 峰值/FSH 峰值更高,且肥胖組高于正常體質(zhì)量組,同時(shí)性激素水平與BMI 呈正相關(guān),提示特發(fā)中樞性性早熟女童可能受性激素水平影響,且BMI 增加會導(dǎo)致性激素水平升高。
綜上,特發(fā)中樞性性早熟女童可能受IGF-1、維生素D、性激素水平的影響,且BMI 與維生素D 呈負(fù)相關(guān),與IGF-1、性激素水平呈正相關(guān),因此,臨床對于性早熟女童應(yīng)格外關(guān)注BMI。