藥物治療進展性纖維化性間質(zhì)性肺疾病的新進展與思考

丁達慶，孔曉梅

（1.山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院；2.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，山西 太原 030001）

間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung diseases，ILD）是指一組累及肺泡腔、肺間質(zhì)的肺部病變，主要是由于肺實質(zhì)發(fā)生炎癥或纖維化，損傷肺泡-毛細血管功能單位造成的。但部分ILD 患者在經(jīng)過常規(guī)的診療后仍會發(fā)生與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）相似的進行性纖維化，IPF 屬于特異性的、慢性進行性纖維化間質(zhì)性肺炎的一種，其發(fā)病機制為持續(xù)、反復的上皮細胞損傷、異常修復導致肺部纖維化[1]。臨床上將與IPF 的病理機制及臨床病程特點相似的這部分ILD 患者定義為進展性纖維化性間質(zhì)性肺疾?。╬rogressive fibrosing interstitial lung disease，PF-ILD），主要表現(xiàn)為進行性呼吸困難、肺功能惡化、早期死亡，PF-ILD 還具有發(fā)病率高、預后差等相關不良表現(xiàn)[2]。現(xiàn)階段，臨床對PF-ILD 患者使用的治療措施較少，仍缺乏有效的診治方式，且激素、免疫抑制劑、生物制劑、抗纖維化藥物等藥物治療療效尚不明確?；诖?，本文旨在對PF-ILD 激素、免疫抑制劑、生物制劑、抗纖維化藥物等藥物治療措施相關進展進行整理分析，現(xiàn)綜述如下。

1 PF-ILD 的介紹

1.1 PF-ILD 的定義及診斷標準PF-ILD 在理論上是指以IPF 為代表的一組慢性、進行性纖維化ILD，該病的基礎是肺纖維化。但臨床關于纖維化進展的診斷標準并沒有一個統(tǒng)一的解釋，因此臨床對PF-ILD 診斷比較困難。PF-ILD 的概念是首次在2018 年由ELLS 等[3]公開提出的，用來囊括發(fā)生與IPF 患者類似臨床疾病的非IPF 的PF-ILD。2020 年ILD 醫(yī)師專家組在間質(zhì)性肺疾病國際峰會上對PF-ILD 的診斷達成共識，提出接受治療后的24個月內(nèi)，滿足以下一條標準即可診斷為PF-ILD：①用力肺活量（FVC）下降≥10%；②FVC 下降≥5%，肺對一氧化碳的彌散能力（DLCO）下降≥15%；③FVC 下降≥5%，高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）顯示患者肺纖維化加重；④FVC 下降≥5%，并伴有呼吸癥狀惡化；⑤HRCT 顯示患者肺纖維化加重，并伴有呼吸癥狀惡化[4]。而在2022 年的一項由歐洲呼吸學會、美國胸科學會、拉丁美洲協(xié)會和日本呼吸學會共同發(fā)表的指南中，建議使用進行性肺纖維化（progressive pulmonary fibrosis，PPF）進行命名，并對PPF 的診斷標準進行了更新，在過去1 年內(nèi)滿足以下三條標準中至少兩個即可診斷為PF-ILD：①呼吸道癥狀惡化；②疾病進展的生理證據(jù)（滿足以下任意一條）：a.隨訪1 年內(nèi)DLCO 絕對值下降≥ 10%；b.隨訪1 年內(nèi)FVC 絕對值下降>5%；③疾病進展的放射學證據(jù)（滿足以下任意一條）：a.牽引性支氣管擴張和細支氣管擴張的范圍或嚴重程度增加；b.新的毛玻璃混濁伴牽引支氣管擴張；c.新的精細網(wǎng)狀結構；d.網(wǎng)狀異常程度增加或粗糙度增加；e.新發(fā)或增加的蜂窩影；f.肺葉體積損失增加[5]。

由于PF-ILD 病因多樣，因此對患者的治療方案不同，療效及預后也不相同，PF-ILD 的定義會使很多學者對患者病因的診斷進行忽視，不利于對發(fā)病機制的探究。

1.2 PF-ILD 的發(fā)病機制PF-ILD 在肺纖維化發(fā)病的臨床特征及機制方面均有一定的共性：細胞會受到重復性慢性上皮或血管損傷導致的破壞，并不能正常修復，而纖維化與異常修復和持續(xù)損傷均有關[6]。有研究表明，PF-ILD 患者和IPF 患者機體中均存在促纖維化介質(zhì)異常升高的表現(xiàn)，促纖維化介質(zhì)包括：轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、血小板衍生生長因子（PDGF）、細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）等，其中起主要作用的效應細胞為成纖維細胞，來源不同的成纖維細胞大量增殖并遷移到損傷部位，并受到激活變?yōu)榧〕衫w維細胞，肌成纖維細胞大量分泌細胞外基質(zhì)，且因疾病機體基質(zhì)降解減少，基質(zhì)在肺組織中聚集進一步造成肺泡組織功能損傷，并增加組織纖維化程度[7]。此外，淋巴細胞和巨噬細胞在損傷部位大量聚集，導致促纖維化介質(zhì)大量釋放，進一步加快活化成纖維細胞，從而導致肺功能受損，而患者肺容量隨著纖維化程度提升而降低，易造成呼吸困難和氣促，進一步使患者發(fā)展成呼吸衰竭。

1.3 PF-ILD 的危險因素近年來，PF-ILD 發(fā)病率呈逐年上升趨勢[8]，在趙鐵梅等[9]學者的一項前瞻性研究中，對58 例纖維化性間質(zhì)性肺疾病患者實施1 年隨訪，58 例患者中，診斷為IPF 的有35 例（60.34%），診斷為結締組織病相關間質(zhì)性肺病的有14 例（24.14%），診斷為其他原因所致的肺纖維化有9 例（15.52%），發(fā)展為PF-ILD 的患者有12 例（20.69%），有8 例（13.79%）患者死亡（其中死于纖維化急性加重的患者有6 例），對所有患者進行單因素分析結果表明，診斷為IPF、HRCT 網(wǎng)格影評分及蜂窩影評分高是發(fā)展為PF-ILD 的風險因素，6 min 步行距離短、加利福尼亞大學圣地亞哥分校呼吸困難問卷（SOBQ）評分高是患者死亡的風險因素，且6 min步行距離<300 m 的患者死亡率更高，對其進行多因素分析結果顯示，HRCT 網(wǎng)格影評分高是發(fā)展為PF-ILD 的獨立危險因素，而診斷為IPF、HRCT 網(wǎng)格影評分及蜂窩影評分高的患者發(fā)展為PF-ILD 的風險更高，6 min 步行距離<300 m、SOBQ 評分高的患者死亡風險更高。由此可見，PF-ILD 的發(fā)病率不僅高，且還具有較高的致死率，嚴重威脅患者的生命安全。

ILD 的發(fā)生發(fā)展與各種藥物都有關系，相關研究顯示，磺胺類、呋喃妥因等抗菌藥，奧沙利鉑、博來霉素等抗腫瘤藥，胺碘酮心血管藥物均能引起患者肺纖維化，引起患者病情發(fā)生發(fā)展；其中磺胺類、呋喃妥因等會引起患者慢性肺損害且具有不可逆的肺纖維化特征[10]。目前，奧沙利鉑、博來霉素等抗腫瘤藥物在臨床對肺纖維化動物模型進行誘導方面應用廣泛，在陳佳音等[11]學者的一項目的為探究奧沙利鉑相關性肺損傷的發(fā)生特點、臨床治療及轉(zhuǎn)歸等情況研究中顯示，對收集到29 篇文獻的32 例個案報道進行分析，患者發(fā)生肺損傷的中位時間為（7.5±4.5）個化療周期，呼吸困難、發(fā)熱及咳嗽為患者主要臨床癥狀，影像學特征表現(xiàn)為彌漫性浸潤、磨玻璃影等，32 例均表現(xiàn)為間質(zhì)性肺疾病，其中肺纖維化發(fā)生有13 例，經(jīng)治療后得到緩解的有19 例，死亡的有13 例，占比為40.6%，結果表明奧沙利鉑的肺毒性罕見但致死率高。胺碘酮屬于廣譜抗心律失常藥的一種，肺纖維化是該藥的主要不良反應，該藥會對細胞內(nèi)磷脂的轉(zhuǎn)運過程進行抑制，從而使磷脂大量聚集在細胞內(nèi)，并通過免疫機制及細胞毒性引發(fā)患者肺纖維化[12]。因此藥物毒性也是肺纖維化進展的危險因素。

O'DWYER 等[13]的研究中，對68 例IPF 患者肺泡灌洗液中的肺部微生物群進行檢測，結果顯示在IPF 患者中，肺部細菌負荷情況可預測纖維化進展，微生物多樣性和組成與肺泡促纖維化細胞因子增加相關，證明了肺部微生物群促進IPF 的進展，由此可得，肺部細菌、病毒、真菌感染等均是肺纖維化進展的危險因素。此外國內(nèi)研究表明，年齡越大，PF-ILD 發(fā)病率越高，生存率隨著年齡的增大也越來越低，因此，年齡較大也是肺纖維化進展的危險因素[14]。

2 PF-ILD 患者的藥物治療

2.1 免疫抑制劑治療現(xiàn)階段，臨床治療過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonia，HP）、結締組織疾病相關性ILD（connective tissue disease-associated interstitial lung disease，CTD-ILD）的一線藥物為免疫抑制劑，免疫抑制劑能對ILD 患者早期免疫炎性反應進行抑制，從而對患者病情發(fā)展進行控制，延緩患者疾病進入肺泡壁、氣道和血管等發(fā)生不可逆纖維化進程。臨床常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺（CYC）、硫唑嘌呤（AZA）、甲氨蝶呤（MTX）等，其中CYC 屬于氮芥類烷化劑的一種，能直接對機體內(nèi)B 細胞及T 細胞的異常增殖起到抑制的作用，并能預防纖維化和減輕炎癥，但使用CYC 治療時間過長，會導致患者發(fā)生中性粒細胞減少、血尿及白細胞減少等與免疫相關的不良反應；AZA 屬于嘌呤拮抗劑的一種，能對B細胞及T 細胞的異常增殖進行抑制，對HP 患者的肺功能進行改善，但該藥會導致患者發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高、感染等不良反應；MTX 是抗葉酸類抗腫瘤藥物的一種，最初被用來治療初期彌漫性系統(tǒng)性硬皮病，該藥起效時間長，能對病情進展進行控制，并起到抗炎作用，但其在PF-ILD 患者的治療中療效并不確定，且該藥易引起患者發(fā)生惡心、消化不良、腹痛等胃腸道不良反應，還會導致患者肝酶升高，因此大部分患者具有較差的耐受性。

在IPF 患者中使用免疫抑制劑進行治療，患者的治療效果并不總是很理想，且患者耐受性也較差[15]?，F(xiàn)階段，關于免疫抑制劑治療PF-ILD 患者的臨床療效的論點只是來自少量觀察性研究和回顧性數(shù)據(jù)，因此，在臨床使用免疫抑制劑對IPF 患者進行治療時應謹慎選擇。

2.2 抗纖維化藥物治療現(xiàn)階段，臨床常用的抗纖維化藥物有吡非尼酮和尼達尼布，其均具有耐受性良好優(yōu)勢，且均能對PF-ILD 患者的FVC 進行改善，并對病情發(fā)展進程進行有效延緩。

其中吡非尼酮能對膠原沉積、膠原蛋白的合成進行阻斷，并抑制TGF-β 生成，從而起到抗氧化、抗纖維化、抗炎的作用。有研究證實，吡非尼酮抑制TGF-β 誘導肺成纖維細胞膠原合成是通過對p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信號通路進行抑制實現(xiàn)的[16]。而在梁春聯(lián)等[17]學者的研究中也對吡非尼酮能對患者病情發(fā)展進程進行有效延緩這一觀點進行了證實，研究中將60 例IPF患者分為對照組（單純使用常規(guī)治療）和試驗組（常規(guī)治療的基礎上加上吡非尼酮治療），結果顯示治療后試驗組患者DLCO 降低，試驗組患者用力肺活量占預計值的百分比（FVC% pred）、第1 秒用力呼氣量占預計值的百分比（FEV1% pred）、重組人趨化因子配體18（CCL18）治療前后差值小于對照組，治療后患者血清21 號微小核糖核酸（miR-21）水平低于對照組，表明吡非尼酮能延緩IPF 患者肺功能下降，降低血清miR-21 水平。

尼達尼布對纖維細胞的增殖、遷移和成熟進行抑制的機制有兩種，一種是通過對機體肥大細胞的激活進行抑制，另一種是對PDGF、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和成纖維細胞生長因子（FGF）的下游信號通路進行抑制[18]。此外在王旖然等[19]學者的一項Meta 分析中對尼達尼布能有效延緩患者病情發(fā)展進程進行了證實，此研究納入了4 項隨機對照試驗和1 項隊列研究，結果顯示與安慰劑組相比，尼達尼布組IPF 患者FVC 年下降的絕對值減少平均130 mL/年，F(xiàn)VC 占預計值百分比變化值較基線下降平均減少3.84%，尼達尼布組發(fā)生首次急性加重風險顯著降低47%，表明尼達尼布能夠延緩IPF 患者病情進展，且大多數(shù)患者對尼達尼布耐受良好。吡非尼酮和尼達尼布在ILD的治療中作用顯著，但抗纖維化藥物在使用過程中還會存在聯(lián)合使用策略與潛在的藥物相互作用、藥物選擇與藥物療程、藥物干預的時機等問題，因此，臨床在選擇抗纖維化藥物進行治療時應結合患者具體情況選擇用藥。

2.3 激素治療早在20 世紀中葉，臨床治療IPF 患者就開始使用糖皮質(zhì)激素，往往單獨使用或聯(lián)合免疫抑制劑使用，并在2000 年的一次IPF 國際專家共識上，成為IPF治療的推薦藥物。但隨著臨床研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤加N-乙酰半胱氨酸的三聯(lián)治療會加重患者病情，因此在2015 年的IPF 指南中強烈不推薦使用糖皮質(zhì)激素單藥及含有糖皮質(zhì)激素的三聯(lián)療法。此外，國內(nèi)研究證實，對非纖維化型HP 患者使用糖皮質(zhì)激素治療，能對患者肺功能進行一定改善，而對纖維化型的患者治療效果并不理想；此外，患者長期使用糖皮質(zhì)激素治療還會增加患者心血管事件、骨質(zhì)疏松癥、白內(nèi)障、糖尿病、體重增加等情況發(fā)生的風險[20]。且近幾年，并沒有與糖皮質(zhì)激素治療PF-ILD 患者的相關研究，因此，臨床在對患者使用糖皮質(zhì)激素治療時，應針對患者病情及身體狀況選擇性的使用。

2.4 生物制劑治療目前，臨床治療ILD 患者常用的生物制劑包括托西珠單抗（TCZ）和利妥昔單抗（RTX），兩種藥物均可能會對患者病情發(fā)展進行干預，但臨床對其具體療效均無相關研究明確說明。

TCZ 屬于白細胞介素6（IL-6）受體拮抗劑的一種，具有抗炎和免疫抑制作用。單核細胞及血管內(nèi)皮細胞均能分泌IL-6，當患者機體中血清IL-6 水平異常升高時，會直接損傷血管內(nèi)皮細胞，促進炎癥反應加劇，導致血管內(nèi)皮細胞損傷加重，最終導致患者肺部發(fā)生纖維化。現(xiàn)階段，TCZ 聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）治療類風濕關節(jié)炎肺間質(zhì)病變（rheumatoid arthritis pulmonary interstitial disease，RA-ILD）患者應用廣泛，不僅具有較高的安全性，且在穩(wěn)定患者肺功能方面具有一定效果，但患者仍有進展性纖維化性惡化的風險，這與國外學者YAMAKAWA 等[21]研究結論相一致。TCZ 雖能對病情進展起到延緩，但對PF-ILD 的療效還需深入研究。

RTX 抑制纖維細胞向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化及膠原蛋白的產(chǎn)生，是通過清除B 淋巴細胞介導抗體依賴細胞的細胞毒作用和補體依賴的細胞毒作用實現(xiàn)的，B 淋巴細胞表面的跨膜蛋白CD20 是RTX 的靶向目標。在臨床對RA-ILD患者的治療中，RTX能起到改善和穩(wěn)定患者肺功能作用，且對于非IPF 的ILD 患者，其也具有一定的效果，但對RTX 治療PF-ILD 效果還未有研究明確其結果。

3 非藥物治療

臨床除了對ILD 患者進行藥物治療，還往往使用非藥物方式對患者進行治療，其中被認為是治愈ILD 包括PF-ILD 患者的唯一方法就是肺移植。對于病情迅速惡化、肺功能嚴重受損、現(xiàn)有藥物治療效果較差、日常生活較為困難、且預期壽命只有1～2 年，而無其他重要臟器衰竭的IPF 患者，可考慮進行肺移植。臨床研究已經(jīng)證實，肺移植在改善患者生活質(zhì)量及延長IPF 患者生存時間方面作用顯著，且患者經(jīng)肺移植治療后5 年生存率在40%左右[22]。但患者需符合下列標準才能進行：①6 個月內(nèi)FVC 下降>10%；②6 min 步行測驗中患者的血氧飽和度下降最低可達至88%以下；③肺一氧化碳彌散量<39%；④胸部HRCT存有蜂窩狀改變（纖維指數(shù)>2）。此外，進行肺移植具有BMI 限制、供體來源困難等各種問題，其中糖皮質(zhì)激素治療受患者BMI 的影響，這是由于激素治療會導致患者發(fā)生肥胖，且患者在肺移植之前使用激素治療會使患者發(fā)生明顯的不良反應。因此，臨床在對患者選擇合適治療方式時應考慮各方面存在的問題，謹慎選擇。

4 小結與展望

現(xiàn)階段，臨床研究中還未發(fā)現(xiàn)能安全有效的治療PF-ILD 患者的靶向藥物或可行性方式。PF-ILD 在臨床特征及肺纖維化發(fā)病的機制方面與IPF 共性較高，因此，臨床治療PF-ILD 患者的方式仍借鑒IPF 治療方案。免疫抑制劑、抗纖維化藥物、糖皮質(zhì)激素、生物制劑均能對ILD 患者病情發(fā)展進程進行抑制，但有相關研究表明只有抗纖維化藥物能抑制PF-ILD患者FVC降低，另外幾種藥物對治療PF-ILD患者的有效性及安全性仍未明確，需要進一步研究。因此臨床成功治療PF-ILD 的關鍵可能是抗纖維化藥物。此外肺移植被認為是治愈ILD包括PF-ILD患者的唯一方法，但需要面臨BMI 限制、供體來源困難等的問題也較多。

臨床現(xiàn)階段仍通過對IPF 的了解和管理經(jīng)驗來治療PF-ILD 疾病，未來還應對PF-ILD 發(fā)病機制及早期危險因素進行更深入研究，并以早期抗纖維化或抗炎、抗纖維化聯(lián)合治療為側重點，對能抗纖維化藥物及能預測纖維化進展的生物標志物進行詳細探究。