益母草顆粒聯(lián)合阿立哌唑?qū)ε跃穹至寻Y患者高泌乳素血癥的治療效果研究

孫福剛，嚴(yán)新鳳，陳雪蓮，周海文

（深圳市龍華區(qū)慢性病防治中心臨床心理科，廣東 深圳 518110）

研究發(fā)現(xiàn)，長期服用抗精神病藥物會引起高泌乳素血癥，且多見于女性，嚴(yán)重時可增加患者乳腺癌及前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險[1]。阿立哌唑是一種非典型抗精神病藥物，其主要通過與多巴胺和5-羥色胺受體的親和力改變神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)元之間的傳遞，同時拮抗多巴胺D2 受體，有效抑制催乳素的分泌，但其可能會導(dǎo)致患者出現(xiàn)消化不良、焦慮等癥狀[2]。在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，精神分裂癥屬癲、狂、郁癥，患者表現(xiàn)為情志不暢、陰陽失衡、氣血不通，因而需要清熱、活血、安神、理氣。益母草顆粒主要成分為益母草，其作為一種活血調(diào)經(jīng)藥，具有祛瘀、生新、調(diào)經(jīng)活血的作用[3]。鑒于目前尚未見有關(guān)臨床益母草顆粒治療合并高泌乳素血癥的精神分裂癥的相關(guān)報道，故本研究旨在探討益母草顆粒聯(lián)合阿立哌唑?qū)ε跃穹至寻Y患者的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以隨機(jī)數(shù)字表法將深圳市龍華區(qū)慢性病防治中心2020 年1 月至12 月收治的合并高泌乳素血癥的女性精神分裂癥患者90 例分為3 組，各30 例。對照組患者年齡25～47 歲，平均（37.87±6.67）歲；初中及以下26 例，高中4 例，大專及以上0 例。干預(yù)1 組患者年齡21～57 歲，平均（36.17±9.39）歲；初中及以下21 例，高中8 例，大專及以上1 例。干預(yù)2 組患者年齡20～49 歲，平均（38.13±7.95）歲；初中及以下21 例，高中6 例，大專及以上3 例。3 組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)《臨床診療指南：精神病學(xué)分冊》[4]與中醫(yī)《中醫(yī)神志病診療指南》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②血清泌乳素>26.53 ng/mL；③未合并其他因素導(dǎo)致的月經(jīng)異常（少經(jīng)、閉經(jīng)）或溢乳。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對益母草顆粒過敏或過敏體質(zhì)；②氣血兩虛伴有頭暈心悸，疲乏無力；③伴有器質(zhì)性疾病。深圳市龍華區(qū)慢性病防治中心醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)該研究，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法所有患者按照入組前治療方案接受抗精神藥物治療，錐體外系反應(yīng)給予苯海索口服，出現(xiàn)焦慮、抑郁或睡眠障礙，臨時給予苯二氮?類、抗焦慮抑郁類藥物。在此基礎(chǔ)上，給予對照組患者阿立哌唑口崩片（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060521，規(guī)格：5 mg/片）口服治療，5 mg/次，1 次/d。給予干預(yù)1 組患者益母草顆粒聯(lián)合阿立哌唑治療，給予益母草顆粒[葵花藥業(yè)集團(tuán)（襄陽）隆中有限公司，國藥準(zhǔn)字Z19993061，規(guī)格：15 g/袋]口服治療，1 袋/次，2 次/d；阿立哌唑治療同對照組。干預(yù)2 組僅給予益母草顆粒口服治療，服用方式同干預(yù)1 組?；颊呔B續(xù)服用6 個月。

1.3 觀察指標(biāo)①陽性和陰性癥狀量表（PANSS）[6]：分別于治療前及治療3、6 個月后評定患者癥狀嚴(yán)重程度，量表共30 項，包括陽性、陰性（各7 項，分值范圍為7～49分）和一般精神病理量表（16 項，分值范圍為16～112分），總分為各項目得分之和，分值范圍為30～210 分，采用7 級評分法，得分與癥狀嚴(yán)重程度成正比。②泌乳素：采集患者空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測泌乳素水平。③不良反應(yīng)：采用藥物副作用量表（TESS）[7]評估藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，將其中34 項癥狀歸納為6 組癥狀，各項癥狀評分時分嚴(yán)重程度（0～4 級評分）和處理（0～6 分）兩部分內(nèi)容，最后計算總評的單項分，分值越高不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法以SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，經(jīng)S-W 法檢驗證實符合正態(tài)分布的計量資料以()表示，多組間計量資料比較采用單因素方差分析，不用時間點(diǎn)比較采用重復(fù)測量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者PANSS 評分比較與治療前比，治療3、6 個月后3 組患者陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神癥狀及PANSS 總分均降低，且干預(yù)1 組較對照組、干預(yù)2 組更低，干預(yù)2 組一般精神癥狀及PANSS 總分較對照組更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

表1 3 組患者PANSS 評分比較(分，)

表1 3 組患者PANSS 評分比較(分，)

注：與治療前比，*P<0.05；與治療3 個月后比，#P<0.05；與對照組比，△P<0.05；與干預(yù)2 組比，▲P<0.05。PANSS：陽性和陰性癥狀量表。

2.2 3 組患者泌乳素水平比較與治療前比，治療3、6 個月后，3 組患者泌乳素水平均降低，且干預(yù)1 組較對照組、干預(yù)2 組更低，干預(yù)2 組治療3 個月后泌乳素水平較對照組更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

表2 3 組患者泌乳素水平比較(ng/mL，)

表2 3 組患者泌乳素水平比較(ng/mL，)

注：與治療前比，*P<0.05；與治療3 個月后比，#P<0.05；與對照組比，△P<0.05；與干預(yù)2 組比，▲P<0.05。

2.3 3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較與治療前比，治療3、6 個月后3 組患者TESS 評分均升高，但干預(yù)1 組、干預(yù)2 組均較對照組更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

表3 3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(分，)

表3 3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(分，)

注：與治療前比，*P<0.05；與治療3 個月后比，#P<0.05；與對照組比，△P<0.05。TESS：藥物副作用量表。

3 討論

精神分裂癥需要接受較長期的抗神經(jīng)病藥物治療，但典型抗精神病藥物多會通過阻斷多巴胺受體而促進(jìn)催乳素的分泌，導(dǎo)致高泌乳素血癥的發(fā)生。而相對來說，阿立哌唑能夠抑制垂體前葉細(xì)胞的催乳素分泌，從而降低血清中的催乳素水平，但見效較慢，會影響患者治療的依從性。

中醫(yī)認(rèn)為，長期服用抗精神病藥物造成襲擾肝經(jīng)，引起濕從熱化，疏泄阻滯，對腎之藏瀉功能造成影響，證見月經(jīng)數(shù)月不行、情志抑郁、煩躁易怒，少腹脹痛拒按，胸脅脹滿，應(yīng)以去瘀通經(jīng)、理氣活血為治療原則。益母草顆粒作為一種中成藥物，其主要成分為益母草，具有活血化瘀、利水消腫、調(diào)經(jīng)止痛的作用[8]?！侗静輦湟诽岢?，益母草歸肝、心包、膀胱經(jīng)，除了調(diào)經(jīng)解毒外，還可通行瘀血，生新血，消水行血。本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前比，治療3、6 個月后3 組患者陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神癥狀及PANSS 總分均降低，且干預(yù)1 組較對照組、干預(yù)2 組更低，干預(yù)2 組一般精神癥狀及PANSS 總分較對照組更高，這表明單獨(dú)采用西藥或中藥治療均可以在治療6 個月內(nèi)改善患者精神癥狀，但聯(lián)合給藥的優(yōu)勢更加顯著。這可能是因為，阿立哌唑作為一種多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，主要通過對多巴胺和D2受體的結(jié)合產(chǎn)生阻斷作用，從而發(fā)揮抗精神病效果。而益母草顆粒中益母草可能通過抑制神經(jīng)元Gray Ⅰ型突觸的突觸活性區(qū)長度、突觸后致密結(jié)構(gòu)厚度及突觸小泡數(shù)量增加，來減少神經(jīng)遞質(zhì)生成，進(jìn)而抑制了興奮性神經(jīng)毒性過程，起到維護(hù)突觸正常結(jié)構(gòu)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，從而提高對精神疾病的治療效果[9]。

泌乳素的分泌主要受多巴胺和5-羥色胺遞質(zhì)調(diào)節(jié)，可抑制垂體和卵巢促性腺激素的作用；此外，高泌乳素還會對反饋調(diào)節(jié)機(jī)制造成影響，降低雌激素水平，削弱雌激素保護(hù)骨質(zhì)作用，進(jìn)而形成骨質(zhì)疏松。既往有研究發(fā)現(xiàn)，含有益母草調(diào)配的調(diào)肝補(bǔ)腎方可明顯改善高泌乳素血癥患者月經(jīng)不調(diào)、乳房疼痛、泌乳等癥狀，有效降低患者體內(nèi)泌乳素水平[10]。本研究通過觀察各組間泌乳素水平發(fā)現(xiàn)，與治療前比，治療3、6 個月后，3 組患者泌乳素水平均降低，且干預(yù)1 組較對照組、干預(yù)2 組更低，干預(yù)2 組治療3 個月后泌乳素水平較對照組更低，表明阿立哌唑與益母草顆粒均會改善患者機(jī)體泌乳素水平，但聯(lián)合用藥效果更好。這可能是因為，一代抗精神病藥物通常是多巴胺受體拮抗劑，會導(dǎo)致泌乳素水平升高；而阿立哌唑主要是通過與多巴胺和5-羥色胺受體的親和力改變神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)元之間的傳遞，且其對5-羥色胺受體同時具有激動與拮抗作用，在多巴胺活動過度時可減少其傳遞，進(jìn)而抑制泌乳素的分泌。益母草顆粒可以在生殖、內(nèi)分泌及免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮多種作用，考慮其對泌乳素調(diào)節(jié)的機(jī)制可能是因為，其主要成分為一些活性化合物，如黃酮類、皂苷類等，對多巴胺的分泌和釋放具有一定的調(diào)節(jié)作用，從而改善患者的泌乳素水平，但這一觀點(diǎn)還有待進(jìn)一步考察。另外，本研究中，與治療前比，治療3、6 個月后3 組患者TESS評分均升高，但干預(yù)1 組、干預(yù)2 組均較對照組更低，表明加用益母草顆粒可進(jìn)一步減少藥物的不良反應(yīng)。這可能是因為，益母草具有活躍淋巴微循環(huán)的作用，可通過加強(qiáng)淋巴管的舒縮作用促進(jìn)淋巴液的生成和回流，利于機(jī)體內(nèi)環(huán)境的衡定及免疫力的提升，從而減少服用藥物所造成的不良反應(yīng)。

綜上，益母草顆粒聯(lián)合阿立哌唑應(yīng)用于女性精神分裂癥患者高泌乳素血癥，能夠明顯降低泌乳素水平，緩解臨床癥狀，減輕不良反應(yīng)，為進(jìn)一步研究益母草顆粒的藥理機(jī)制和療效提供了啟示和方向。但本研究各組樣本量較小，可能限制了研究的統(tǒng)計和結(jié)果，且本研究除了對泌乳素水平和癥狀評分外，未對其他生物標(biāo)記物進(jìn)行評估，未來臨床可作進(jìn)一步的深入研究。