解析病原體與宿主相互作用機(jī)制 應(yīng)對(duì)全球新發(fā)突發(fā)傳染病挑戰(zhàn)

謝建平，肖永紅，周鋼橋

前 言

解析病原體與宿主相互作用機(jī)制 應(yīng)對(duì)全球新發(fā)突發(fā)傳染病挑戰(zhàn)

謝建平1，肖永紅2，周鋼橋3

1. 西南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院現(xiàn)代生物醫(yī)藥研究所，重慶 400715 2. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院, 傳染病重癥診治全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州 310003 3. 軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院輻射醫(yī)學(xué)研究所，醫(yī)學(xué)蛋白質(zhì)組全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心，北京 100850

瘟疫與人類文明如影隨形。整個(gè)人類文明進(jìn)程中，病原體與人類不斷相互適應(yīng)。雖然疫苗、抗生素的廣泛使用極大改善了人類健康，但是傳染病仍然是全球人口死亡的主要因素之一。當(dāng)現(xiàn)有的傳染病尚未得到完全控制時(shí)，突發(fā)的新傳染病又進(jìn)一步威脅著人類健康。人類活動(dòng)也增加了自然壓力的強(qiáng)度和頻率，產(chǎn)生新的壓力，改變病原體-宿主相互作用，又加大了新發(fā)傳染病風(fēng)險(xiǎn)。構(gòu)建健康的人類命運(yùn)共同體，首先要應(yīng)對(duì)來(lái)自不同病原體和傳染病的挑戰(zhàn)。深入研究病原體與宿主相互作用的分子機(jī)理，尤其是作用的途徑和網(wǎng)絡(luò)、免疫保護(hù)的分子事件等，是研發(fā)傳染病控制新措施的基礎(chǔ)，而遺傳學(xué)的發(fā)展則為傳染病相關(guān)研究提供了諸如多維組學(xué)分析的技術(shù)和方法，可以減輕風(fēng)險(xiǎn)、降低成本、節(jié)約時(shí)間，快速找到保護(hù)的免疫標(biāo)志物。因此，《遺傳》特別策劃出版了本期“傳染病的遺傳基礎(chǔ)與分子診治”?？?，內(nèi)容涉及細(xì)菌、病毒以及人體遺傳與免疫應(yīng)答關(guān)鍵分子和信號(hào)通路相關(guān)研究以及遺傳學(xué)相關(guān)技術(shù)在傳染病研究和診治中的應(yīng)用，旨在為應(yīng)對(duì)傳染病的全球性挑戰(zhàn)提供理論方面的借鑒和參考。

CRISPR 基因組編輯技術(shù)在基因操作和傳染病研究等方面展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景，對(duì)于有效控制和治愈傳染病具有重要價(jià)值。通過(guò)其構(gòu)建的細(xì)胞、類器官和動(dòng)物疾病模型，為探索傳染病相關(guān)分子機(jī)制提供了極大便利。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院和軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院輻射醫(yī)學(xué)研究所的楊臻嶸等[1]《CRISPR基因組編輯技術(shù)在傳染病致病機(jī)理研究和防診治中的應(yīng)用》一文綜述了CRISPR 基因組編輯技術(shù)在傳染病致病機(jī)理研究、診斷和防治中的應(yīng)用，并以多種典型傳染病為例，介紹了該技術(shù)在疾病模型制備、傳染病風(fēng)險(xiǎn)因子篩選、病原體診斷和傳染病防治中發(fā)揮的作用，以期為后續(xù)傳染病的研究和防診治提供參考。

新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染人體后，個(gè)體間存在顯著不同的新冠肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)臨床癥狀。機(jī)體遺傳因素在新冠病毒感染后的臨床轉(zhuǎn)歸過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。以全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies, GWAS)為代表的遺傳關(guān)聯(lián)研究方法，已成功鑒定了多個(gè)與新冠肺炎相關(guān)的易感基因，為新冠肺炎防診治措施的研發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院輻射醫(yī)學(xué)研究所李元豐等[2]《新冠肺炎遺傳易感基因的研究進(jìn)展》一文綜述了新冠肺炎遺傳易感基因的研究進(jìn)展，包括多種表型、多個(gè)人群、多種遺傳變異類型的新冠肺炎全基因組關(guān)聯(lián)研究以及易感基因區(qū)域的精細(xì)定位研究等，為新冠肺炎遺傳易感基因的后續(xù)研究提供參考。

甲型流感病毒宿主廣泛，傳染性強(qiáng)，可引起人畜共患病，嚴(yán)重威脅人類健康和公共衛(wèi)生安全。甲型流感病毒可以通過(guò)基因突變和基因重配等機(jī)制不斷變異，如果新毒株打破宿主限制獲得在人類傳播的能力，有可能造成流感大流行。解析流感病毒突破種間屏障的遺傳學(xué)基礎(chǔ)和分子機(jī)制，是科學(xué)界亟待解決的問(wèn)題，對(duì)有效監(jiān)控和預(yù)防潛在流感大爆發(fā)的具有重要的提示作用。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所孫婷婷等[3]的《甲型流感病毒宿主適應(yīng)的分子基礎(chǔ)及其相關(guān)宿主因子的研究進(jìn)展》一文總結(jié)了目前流感病毒宿主適應(yīng)的分子決定因素，特別是病毒本身的遺傳變異以及和病毒相互作用的宿主因子的作用，這為應(yīng)對(duì)下次流感大流行提供了理論儲(chǔ)備，方便尋找抵抗流感的新策略。

細(xì)胞焦亡是一種由Gasdermin家族蛋白介導(dǎo)的新型程序性細(xì)胞死亡。當(dāng)宿主細(xì)胞感應(yīng)病原體感染或其他危險(xiǎn)信號(hào)時(shí)，Gasdermin家族蛋白被切割活化并誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。細(xì)胞焦亡過(guò)程往往伴隨大量炎性細(xì)胞因子釋放，這些炎性細(xì)胞因子在宿主清除病原體過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要作用，而病原體在與宿主長(zhǎng)期“博弈”過(guò)程中也進(jìn)化出抑制細(xì)胞焦亡的策略以實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。深入理解細(xì)胞焦亡的發(fā)生及調(diào)控機(jī)制，可揭示相關(guān)感染性疾病的發(fā)病機(jī)制并將助于開(kāi)發(fā)有效的抗感染治療策略。重慶醫(yī)科大學(xué)感染性疾病分子生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的楊茂藝等[4]《病原體逃逸宿主固有免疫的新策略：抑制細(xì)胞焦亡》一文介紹了細(xì)胞焦亡的發(fā)現(xiàn)歷程及其在抗感染免疫中的重要功能，總結(jié)了病原體抑制細(xì)胞焦亡的多種新策略及其相關(guān)研究進(jìn)展。

干擾素誘導(dǎo)基因15 (interferon-stimulated gene 15,)的表達(dá)受I型干擾素誘導(dǎo)，該基因編碼的蛋白ISG15可以分別通過(guò)E1、E2和E3酶的作用共價(jià)修飾靶蛋白，此過(guò)程被稱為ISG化(ISGylation)。宿主蛋白的ISG化廣泛參與天然免疫例如宿主的抗病毒過(guò)程。泛素特異性蛋白酶18 (ubiquitin-specific protease 18, USP18)作為一種去泛素化酶(deubiqui-tinase, DUB)可以去除靶蛋白偶聯(lián)的ISG15，并通過(guò)抑制I型干擾素信號(hào)通路來(lái)抑制宿主的免疫應(yīng)答。ISG15介導(dǎo)的ISG化和USP18介導(dǎo)的去ISG化(deISGylation)建立的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有重要影響。此外，同ISG15一樣，USP18也廣泛參與病毒感染和宿主細(xì)胞抗病毒反應(yīng)，多種先天性免疫疾病和免疫信號(hào)通路都受到USP18的調(diào)節(jié)。西南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院現(xiàn)代生物醫(yī)藥研究所的張其奧等[5]《USP18介導(dǎo)的蛋白質(zhì)去ISG化及其在結(jié)核病等傳染病中的作用》一文總結(jié)了ISG15和USP18相關(guān)的研究進(jìn)展，特別是ISG15介導(dǎo)的ISGylation和USP18介導(dǎo)的去ISG化在結(jié)核病及其他重要疾病中的調(diào)控作用，為靶向宿主蛋白的結(jié)核病等重要疾病防治提供新的策略。

鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白(guanylate-binding proteins，GBP)是一類干擾素誘導(dǎo)蛋白，在宿主對(duì)細(xì)菌、病毒、衣原體以及寄生蟲(chóng)等病原體感染的應(yīng)答中發(fā)揮作用，影響感染性疾病的發(fā)展和結(jié)局。國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院全舒婷等[6]《鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白家族在感染性疾病中調(diào)控炎癥小體活化的研究進(jìn)展》一文總結(jié)了GBP 家族成員結(jié)構(gòu)、進(jìn)化特征以及炎癥小體的經(jīng)典和非經(jīng)典活化途徑，特別是 GBP 蛋白調(diào)控炎癥小體活化的分子機(jī)理。

錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair, MMR)是生物體DNA復(fù)制后的一種常見(jiàn)修復(fù)系統(tǒng)，對(duì)于維持基因組穩(wěn)定性至關(guān)重要，其關(guān)鍵步驟由MutS和MutL蛋白家族的成員執(zhí)行，盡管這種修復(fù)途徑十分重要，但在許多古菌和放線菌基因組中并不存在MutS或MutL的同源蛋白。這類細(xì)菌(例如分枝桿菌等)采用另一種非典型的MMR途徑，由核酸內(nèi)切酶EndoMS/ NucS發(fā)揮關(guān)鍵作用，與典型MMR蛋白(MutS/MutL)相比沒(méi)有結(jié)構(gòu)同源性。EndoMS/NucS介導(dǎo)的非典型錯(cuò)配修復(fù)在分枝桿菌DNA修復(fù)、突變和同源重組以及抗生素耐藥等方面發(fā)揮重要作用。西南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院現(xiàn)代生物醫(yī)藥研究所向莎莎等[7]《分枝桿菌非典型錯(cuò)配修復(fù)及其在抗生素耐藥中的研究進(jìn)展》一文比較了典型MMR途徑和非典型MMR途徑的異同，總結(jié)分枝桿菌EndoMS/NucS介導(dǎo)的非典型MMR途徑及其最新進(jìn)展，為分枝桿菌抗生素研發(fā)提供靶標(biāo)的線索。

艱難梭菌(, CD)是醫(yī)療機(jī)構(gòu)感染性腹瀉最常見(jiàn)的病原之一，并被美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心列為需要緊急和積極應(yīng)對(duì)的耐藥威脅。許多耐藥基因可在醫(yī)療機(jī)構(gòu)、社區(qū)和自然環(huán)境中不同菌種間轉(zhuǎn)移，隨著新耐藥機(jī)制的產(chǎn)生與獲得，CD的抗微生物藥物耐藥性(a ntimicrobial resistance, AMR)也在不斷演變。CD的耐藥機(jī)制多種多樣，包括化學(xué)修飾造成失效、藥物靶點(diǎn)的修飾以及藥物的主動(dòng)外排等。既往CD對(duì)大環(huán)內(nèi)脂類和喹諾酮類藥物耐藥性及耐藥機(jī)制研究較為充分，但對(duì)甲硝唑、萬(wàn)古霉素等艱難梭菌感染(infection, CDI)治療藥物的耐藥機(jī)制研究尚處于起步階段。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，一些既往CD研究中未考慮的機(jī)制如質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥，同樣可能在艱難梭菌AMR中發(fā)揮重要作用。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所胥騰等[8]《艱難梭菌抗菌藥物耐藥機(jī)制研究進(jìn)展》一文總結(jié)了CD對(duì)甲硝唑、萬(wàn)古霉素和非達(dá)霉素等治療用抗菌藥物的耐藥機(jī)制研究進(jìn)展，為CDI的防治和與新抗菌藥物和新耐藥菌檢測(cè)試劑盒的研發(fā)提供參考。

環(huán)狀RNA (circular RNA, circRNA)是一類缺乏5′-帽子和3′-poly(A)尾巴的非編碼 RNA，可以參與多種人類疾病的生物學(xué)過(guò)程。然而，對(duì)其在活動(dòng)性肺結(jié)核(active pulmonary tuberculosis，ATB)中的診斷和功能價(jià)值卻知之甚少。復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院章金怡等[9]《hsa_circ_0007460通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的自噬和凋亡影響細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的存活》一文研究了hsa_circ_0007460功能及其能否作為ATB患者的潛在診斷生物標(biāo)志物。hsa_circ_0007460在32例ATB患者的外周血以及牛結(jié)核分枝桿菌的減毒株——BCG (bacillus Calmette-Guerin)感染的THP-1人源巨噬細(xì)胞中顯著上調(diào)。通過(guò)RNase R消化和放線菌素D抑制實(shí)驗(yàn)證實(shí)hsa_circ_0007460相較于其線性mRNA更加穩(wěn)定，提示其有作為ATB的診斷生物標(biāo)志物的潛力。hsa_circ_0007460能調(diào)控巨噬細(xì)胞凋亡和自噬。

高毒力肺炎克雷伯菌(hypervirulent Klebsiella pneumoniae，HvKP)造成侵襲性感染已在全球范圍內(nèi)被廣泛報(bào)道，其感染者主要集中在患有糖尿病(diabetes mellitus，DM)、慢性肝病等基礎(chǔ)疾病的社區(qū)人群，且容易發(fā)生全身遷徙性感染。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院和傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的葉靜等[10]《糖尿病與非糖尿病患者社區(qū)獲得性高毒肺炎克雷伯菌肝膿腫臨床及病原學(xué)特征比較》一文總結(jié)了該院2013年1月～2018年12月社區(qū)獲得性肺炎克雷伯菌肝膿腫患者377名的信息，其中男性 65.8%。49.6%有DM。DM患者易發(fā)生眼部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)感染，治療過(guò)程中更需要持續(xù)的局部膿腫引流，其中血糖控制差的患者繼發(fā)血流感染(bloodstream infections，BSI)的比率更高。共獲得 HvKP菌株219株，K1/K2血清型占總數(shù)81.7%，K2型患者發(fā)生BSI的比率高于K1型。PCR檢測(cè)結(jié)果表明，毒力基因(rmpA、areo、kfu、allS、iroN、magA、uge、wcaG)在K1/K2型菌株的攜帶率明顯高于non-K1/K2型，ST23和ST65是最常見(jiàn)的多位點(diǎn)序列分型(multilocus sequence typing, MLST)，分別屬于K1及K2血清型。該文分析了社區(qū)獲得性高毒肺炎克雷伯菌的病原學(xué)特征和患者臨床特征，可對(duì)臨床及科研工作起到一定參考價(jià)值。

發(fā)熱伴血小板減少綜合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS)是一種新發(fā)傳染病，主要通過(guò)蜱蟲(chóng)叮咬傳播，其病原體為發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒(severe fever with thrombocy-topenia syndrome virus, SFTSV)。人際傳播引發(fā)的SFTS聚集性疫情在國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道，人們重點(diǎn)關(guān)注了人際傳播的感染途徑，然而SFTS聚集性疫情和病毒基因型之間的相關(guān)性研究卻未見(jiàn)報(bào)道。軍事醫(yī)學(xué)研究院微生物流行病研究所和病原微生物生物安全全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的楊鑫等[11]的《兩起發(fā)熱伴血小板減少綜合征聚集性疫情流行病學(xué)及病原學(xué)分析》一文報(bào)道了2022～2023年河南省信陽(yáng)市發(fā)生的兩起SFTS聚集性疫情，探討了SFTSV出現(xiàn)人際傳播感染的可能途徑，并對(duì)SFTS聚集性疫情與病毒基因型進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析。通過(guò)4例確診患者的病毒序列分析，發(fā)現(xiàn)兩起聚集性疫情中的2組SFTSV分別聚集在隸屬于不同基因型的兩個(gè)分支。人際傳播病例報(bào)道的SFTSV涉及3種基因型，提示SFTS聚集性疫情的發(fā)生可能和病毒基因型無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。本研究表明血液接觸感染可能是SFTS聚集性疫情發(fā)生的主要傳播途徑，為揭示SFTS聚集性疫情的人際傳播鏈提供了遺傳學(xué)證據(jù)，為SFTS的人際傳播防控提供了科學(xué)數(shù)據(jù)支撐。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin- resistant Staphylococcus aureus，MRSA)是威脅全球的公共衛(wèi)生問(wèn)題，給社會(huì)和患者造成嚴(yán)重的安全威脅，因此明確MRSA耐藥性和時(shí)空分布的多態(tài)性對(duì)于其感染的診治和防控至關(guān)重要。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院/傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的朱云穎等[12]《杭州地區(qū)2012～2018年耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的分子流行病學(xué)特征及其變化趨勢(shì)》一文收集本院162株MRSA菌株，將所有菌株根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分為社區(qū)獲得性(community-associated) MRSA (CA-MRSA)和醫(yī)院獲得性(hospital-associated) MRSA (HA-MRSA)，分析了杭州地區(qū)不同年份(2012～2018年) MRSA菌株的分子特征。結(jié)果共發(fā)現(xiàn)16種ST型和30種spa型。ST型以ST5型為主(96/162, 59.3%)，spa分型以t311型為主(83/162,51.2%)。發(fā)現(xiàn)5種SCCmec分型，以SCCmec II型最為常見(jiàn)(101/162,61.7%)，ST5-II-t311是本地區(qū)的第一優(yōu)勢(shì)MRSA克隆。2014～2018年，ST5型MRSA的患病率逐漸下降，而ST59型MRSA的患病率上升。

限于期刊容量和時(shí)間等問(wèn)題，非常遺憾本期內(nèi)容未涉及真菌傳染病內(nèi)容，而真菌感染在腫瘤后期患者或者免疫功能缺陷患者的診治中日益受到關(guān)注。此外，新的技術(shù)突破，例如CRISPR與病毒載體結(jié)合進(jìn)行編碼區(qū)定點(diǎn)刪除，避免CRISPR引起的雙鏈斷裂和DNA重組修復(fù)等弊端的Retroelement基因組編輯工具也未能涉及。但不可否認(rèn)的是，傳染病作為全人類公敵，仍然需要人們?nèi)プ龈玫拿嫦蚋顚哟蔚幕A(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究，希望本期專刊能夠?yàn)榛A(chǔ)、臨床、產(chǎn)業(yè)及公眾等多界人士提供一扇了解傳染病研究和診治的窗口。

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2023-11-10

謝建平，博士，研究員，研究方向：結(jié)核分枝桿菌等重要病原致病耐藥機(jī)理與新防控措施研發(fā)。E-mail: georgex@swu.edu.cn

肖永紅，博士，教授，研究方向：傳染病學(xué)。E-mail: xiao-yonghong@163.com

周鋼橋，博士，研究員，研究方向：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)。E-mail: zhougq114@126.com

10.16288/j.yczz.23-277