菌群移植治療纖維肌痛臨床效果和安全性研究：一項隨機對照研究*

方洪偉楊 雨 侯千暠張 微廖麗君△ 方 浩

（1 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科，上海 200032；2 上海市東方醫(yī)院疼痛科，上海 200120；3 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院麻醉科，上海 200001；4 復(fù)旦張江研究院，上海 201203）

纖維肌痛(fibromyalgia, FM)是一種常見的以肌肉骨骼疼痛為特點的慢性疾病，據(jù)統(tǒng)計其發(fā)生率為5%，女性的發(fā)病率高于男性。病人常常以疼痛、腸道功能障礙、腸易激綜合征、焦慮和抑郁、身體疲憊、睡眠障礙和認(rèn)知癥狀為特征，導(dǎo)致病人的生活質(zhì)量嚴(yán)重受損[1～3]。FM的病理生理學(xué)機制尚不清楚，有多種假說，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)痛覺處理受損、全身炎癥變化等，其中中樞敏化被認(rèn)為是主要的病理機制[4,5]。目前，越來越多的證據(jù)表明中樞敏化與腸道菌群相關(guān)，大腦與腸道之間的復(fù)雜聯(lián)系被稱為“腸-腦軸”，腸道菌群可能影響疼痛處理和感知[6]。

近年來，越來越多的學(xué)者開始研究FM 與腸道菌群的關(guān)系。Minerbi 等[2]對77 例女性FM 病人和79 例健康對照組的腸道菌群進(jìn)行比較，與健康對照組相比，F(xiàn)M 病人有多個細(xì)菌分類群存在顯著差異并與FM 的臨床指標(biāo)相關(guān)。Clos-Garcia 等[7]發(fā)現(xiàn)FM 病人腸道菌群的多樣性降低，并且對血清的代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)：FM 病人血清中谷氨酸(glutamic acid, Glu)和色氨酸水平均降低，提示神經(jīng)遞質(zhì)的水平與FM 病情可能具有相關(guān)性。

菌群移植(fecal microbiota transplantation, FMT)是將健康供體的功能菌群移植到病人腸道內(nèi)，重建病人腸道菌群，改善菌群紊亂，從而治療腸內(nèi)外疾病的一種特殊移植方式。2012 年，Khoruts 的團(tuán)隊發(fā)表第1 篇用標(biāo)準(zhǔn)凍存菌群實現(xiàn)FMT 治療的研究。共治療43 例艱難梭狀芽孢桿菌感染，總成功率為95%[8]，說明FMT 治療已經(jīng)逐步轉(zhuǎn)向“標(biāo)準(zhǔn)化”。然而，目前臨床研究中缺少FMT 治療FM 病人的相關(guān)研究，本研究創(chuàng)新性的選擇對FM 病人進(jìn)行FMT干預(yù)，發(fā)現(xiàn)可有效緩解 FM 病人的疼痛及焦慮等臨床癥狀，進(jìn)一步探究FMT 對FM 的治療作用，可能成為FM 治療的新策略。

方 法

1.一般資料

本研究通過上海市東方醫(yī)院倫理委員會審核（倫理批號：[2021]研審第(105)號），并在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR2100053176）。所有病人均來自于上海市東方醫(yī)院疼痛科門診從2021 年12 月至2022 年5 月收治的診斷為FM 的病人。對符合條件的病人進(jìn)行基線評估，簽署知情同意書，留取前臂靜脈血樣本以及糞便標(biāo)本并完成基礎(chǔ)問卷調(diào)查，隨后采用抽簽法將病人隨機分為菌群移植 + 藥物治療（FMT 組）25 例與單純藥物治療（對照組）25 例，F(xiàn)MT 組的病人于入院后完成腸鏡檢查與導(dǎo)管留置。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80 周歲，男女不限；②符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology, ACR) 2016 診斷標(biāo)準(zhǔn)的FM 病人，同時確診達(dá)6 個月以上；③治療前兩組病人均為未服用或未規(guī)律服用（入組時未服用）度洛西?。虎苤委熐疤弁磾?shù)字分級評分法(numerical rating scale, NRS)評分≥4 分；⑤病人自愿簽署知情同意書，能配合完成問卷調(diào)查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①因各種原因不宜進(jìn)行腸鏡、靜脈麻醉、FMT 治療的病人；②有頸、胸、腰椎內(nèi)固定手術(shù)的病人；③大量失血、急性出血、貧血 (< 90 g/L)、血小板低于50×109/L、嚴(yán)重凝血功能障礙的病人；④合并嚴(yán)重心、肝、腎和代謝性疾病，有毒物使用史的病人；⑤繼發(fā)于骨關(guān)節(jié)炎、甲狀腺機能低下、惡性腫瘤等疾病的病人；⑥妊娠婦女、精神病、其他重大疾病的病人；⑦病人依從性差，不遵醫(yī)囑，隨訪不接受等。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：隨訪過程中失訪病例。

2.樣本量計算及隨機分組

由于既往沒有FMT 治療FM 病人的臨床研究數(shù)據(jù)，所以我們進(jìn)行預(yù)實驗，并根據(jù)結(jié)果（預(yù)實驗每組納入10 例病人，分別給予菌群移植 + 藥物治療和單純藥物治療，隨訪3 個月，根據(jù)NRS 評分、癥狀及局部體征等綜合評估；菌群移植 + 藥物治療組8 例病人有效，單純藥物治療組4 例病人有效），假設(shè)FMT 組有效率為80%，對照組有效率為40%，α 值取0.025，β 取0.1，假設(shè)每組失訪率為10%。計算每組最小樣本量為22 例，計劃每組各納入25 例。

采用抽簽法進(jìn)行簡單隨機化分組，制作1～120張序號，將序列號裝入不透明信封并放置于暗箱中，每名入組受試者簽署知情同意書，完成術(shù)前基線評估后進(jìn)行暗箱抽簽，抽到序列號為雙數(shù)納入菌群移植+藥物治療組（FMT 組），序列號為單數(shù)的納入單純藥物治療組（對照組）。

3.治療方法

兩組受試者入院后均予以口服度洛西汀30 mg，每日2 次，并根據(jù)病人主訴疼痛及其他臨床癥狀（包括藥物不良反應(yīng)），由1 名經(jīng)驗豐富的臨床疼痛醫(yī)師調(diào)整病人度洛西汀的藥物劑量。FMT 組病人入院后在麻醉下進(jìn)行無痛腸鏡檢查，并在內(nèi)鏡下進(jìn)行空腸置管以便于進(jìn)行后續(xù)的FMT 治療。兩組病人住院時間均為1 周。臨床試驗方案流程圖見圖1。

圖1 臨床試驗流程圖Fig.1 Flow chart of the clinical trial protocol

（1）菌群供體的選擇：①18～25 歲非孕期健康成年人，具有健康生活方式及良好飲食習(xí)慣；②3個月內(nèi)未服用抗生素、益生菌及其他微生態(tài)制劑者；③既往無慢性疾?。ㄈ绫忝亍⒛c易激綜合征、炎性腸病等），無自身免疫性疾病，未處于免疫抑制狀態(tài)，無惡性病史；④電解質(zhì)檢查、免疫球蛋白抗體 (G,A, M, E)、甲狀腺功能（甲狀腺素、T3、T4、TSH）無異常；⑤傳染病病原體檢查陰性（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、梅毒螺旋體、人類免疫缺陷病毒等）；⑥糞便檢查陰性（梭狀芽孢桿菌、志賀菌、彎曲菌及寄生蟲等）；⑦糞便耐藥菌檢測陰性（空腸彎曲菌、大腸埃希菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、耐青霉烯類腸桿菌、廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌）；⑧入組供體每2 個月復(fù)查體檢1 次，以上各項仍均無異常者，供體必須自愿；⑨入組供體每月檢測1 次糞便樣本（16S rRNA測序），保證糞便菌群的組成及多樣性穩(wěn)定可靠。

（2）菌群制備：由于人體腸道菌群的大小在0.2～30 μm 之間，本技術(shù)采用二個過濾盤，一級過濾盤的過濾膜孔徑為30 μm，二級過濾盤的過濾膜孔徑為0.2 μm。首先，用收集桶收集供體糞便(100～150 g)，后加入生理鹽水（通常為1000 ml）攪拌3 分鐘。然后，粗濾菌液循環(huán)流經(jīng)一級過濾盤，通過30 μm 膜后為精濾菌液。最后，對精濾菌液二級過濾，濾去0.2 μm 以下的顆粒及多余水分，即獲得濃縮的全腸菌液（300～400 ml 左右，每ml 為3～5×1011CFU）。

（3）FMT 治療：FMT 組病人入院后在麻醉下進(jìn)行無痛腸鏡檢查，并在內(nèi)鏡下行空腸置管，術(shù)后24 h 行FMT。治療前，囑病人右側(cè)臥位，取新鮮濃縮的全腸菌液250 ml（每支為標(biāo)準(zhǔn)試管50 ml），通過體外留置移植管路緩慢注射菌液，治療后囑病人繼續(xù)右側(cè)臥位半小時，連續(xù)治療3 天。

4.觀察指標(biāo)

（1）主要觀察指標(biāo)：疼痛NRS 評分，在10 分制的標(biāo)尺上病人根據(jù)疼痛程度進(jìn)行自我評級，0 為無痛，10 為劇烈疼痛。分別在治療前、治療后1 周、1 個月、3 個月、6 個月和12 個月各時間點評估疼痛程度。

（2）次要觀察指標(biāo)：①彌漫性疼痛指數(shù)(widespread pain index, WPI)：指病人過去1 周中19 個部位發(fā)生疼痛的數(shù)量。分別在治療前、治療后1 周、1 個月、3 個月、6 個月、12 個月進(jìn)行評估。②癥狀嚴(yán)重度評分(symptom severity, SS)：指過去1 周內(nèi)疲勞、睡醒后仍覺困乏和認(rèn)知癥狀3 個方面嚴(yán)重程度的評分（0～9 分），加上過去6 個月內(nèi)頭痛及下腹痛或絞痛等軀體癥狀總體評價(0～3)的總和。分別在治療前、治療后第6、12 個月進(jìn)行評估。③醫(yī)院焦慮抑郁量表(the hospital anxiety and depression scale, HADS)：用于評估病人焦慮抑郁程度。分別在開始前、治療后3 個月、6 個月、12 個月進(jìn)行評估，得分越高表示焦慮或抑郁癥狀越嚴(yán)重。④匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)：用于評定最近1 個月的睡眠質(zhì)量。分別在開始前、治療后1 個月、3 個月、6 個月、12 個月對病人的睡眠質(zhì)量進(jìn)行評估。包括睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能，總分范圍0～21，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。⑤血漿神經(jīng)遞質(zhì)水平檢測：對兩組病人治療前后的血漿樣本中相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平進(jìn)行檢測，神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、Glu 和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)。

（3）其他觀察指標(biāo)：①療效評價：根據(jù)NRS評分、癥狀及局部體征等進(jìn)行綜合評估。治愈：癥狀、體征基本消失，恢復(fù)原生活質(zhì)量；顯效：癥狀體征明顯緩解，生活質(zhì)量改善，但仍有間斷的可耐受性疼痛；有效：癥狀體征有所緩解，但效果不能鞏固常有反復(fù)；無效：與治療前相同。有效率=（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。②研究過程中補救鎮(zhèn)痛藥物：當(dāng)病人疼痛不耐受，輕、中度疼痛（4 ≤NRS 評分≤6）病人，口服度洛西汀加量緩解疼痛(60 mg, q12 h)；重度疼痛（NRS 評分≥7），口服曲馬多(100 mg, q12 h)。隨訪期間，病人口服曲馬多，從每晚100 mg 開始，逐漸增加劑量，以避免藥物相關(guān)的不良反應(yīng)（如頭暈、惡心和嘔吐）。出院后，按上述給藥原則給藥。分別于術(shù)后1 周、1 個月、6個月、12 個月記錄兩組給予藥物治療的病人總?cè)藬?shù)。

（4）安全性和滿意度指標(biāo)：在每次隨訪時詢問病人是否有上次訪視期間的任何不良反應(yīng)和意外醫(yī)療事件，包括靜脈麻醉下檢查和導(dǎo)管留置的相關(guān)不良反應(yīng)，高血壓或低血壓、頭暈、惡心、嘔吐、下肢麻木、尿潴留等。記錄所有的不良事件并及時報告。研究過程中病人肝、腎功能情況隨訪。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

量表數(shù)據(jù)錄入Excel 文件，導(dǎo)入SPSS 統(tǒng)計程序（IBM 22.0 版）進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。連續(xù)變量表示為均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差，分類變量以百分比表示。連續(xù)變量組內(nèi)比較采用配對t檢驗（測量次數(shù)< 3 次）或重復(fù)測量單因素方差分析（測量次數(shù)≥3 次），組間比較采用協(xié)方差分析（測量次數(shù)< 3 次）或重復(fù)測量雙因素方差分析或混合模型（測量次數(shù)≥3次）；分類變量比較采用Pearson 卡方檢驗或Fisher精確檢驗。不滿足正態(tài)分布的兩組連續(xù)變量和有序變量采用Scheierer- ray-hare 或Mann-Whitney U 檢驗。P< 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.術(shù)前病人一般資料

共45 例受試者完成試驗，F(xiàn)MT 組22 例（3 人隨訪過程中失訪）；對照組23 例（2 人隨訪過程中失訪）。所有病人術(shù)前進(jìn)行基線評估、年齡、性別構(gòu)成、體重指數(shù)(body mass index, BMI)、患病時長，NRS、WPI、SS、HADS、PSQI 評分、肝腎功能及腸功能（便秘和腹瀉）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

表1 兩組病人術(shù)前一般特征Table 1 General preoperative characteristics of enrolled patients

表1 兩組病人術(shù)前一般特征Table 1 General preoperative characteristics of enrolled patients

對照組Control group (n = 23) FMT 組FMT group (n = 22) P年齡（歲）Age (Years) 55.3±6.6 52.8±4.6 0.152體重指數(shù)(kg/m2) BMI (kg/m2) 24.6±1.9 24.9±2.3 0.62性別（男/女）Gender (Male/Female) 3/20 4/18 0.7病程（月）Duration of pain (Months) 11.8±3.0 10.6±2.5 0.157術(shù)前癥狀Preoperative symptoms NRS 評分 7.1±1.2 6.8±0.8 0.805 WPI 評分 15.4±4.0 15.3±2.7 > 0.999 SS 評分 9.3±1.1 9.9±1.1 0.157 HADS 評分 16.3±1.8 15.5±2.1 0.534 PSQI 評分 15.6±1.6 16.0±1.9 0.898肝功能（異常/正常）Liver function (Abnormal/Normal) 0/23 0/22 /腎功能（異常/正常）Renal function (Abnormal/Normal) 0/23 0/22 /腸功能Gut function便秘Constipation 11 9 0.767腹瀉Diarrhea 7 4 0.491

2.FMT 顯著改善FM 病人臨床癥狀（疼痛治療效果、睡眠及焦慮抑郁情況）

（1）主要結(jié)果

NRS 評分：與對照組相比，治療后的NRS 評分作為接受FMT 病人癥狀緩解的主要終點。兩組病人術(shù)前NRS 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與術(shù)前基線評分相比，兩組不同時間點的NRS 評分均顯著降低。術(shù)后1 周和1 個月時，F(xiàn)MT 組NRS 評分略低于對照組(P> 0.05)，術(shù)后3 個月、6 個月和12 個月時FMT 組NRS 評分明顯下降（P< 0.001，見表2）。

表2 兩組NRS 評分比較Table 2 Comparison of NRS scores between the two groups

表2 兩組NRS 評分比較Table 2 Comparison of NRS scores between the two groups

***P < 0.001，與對照組相比；***P < 0.001, compared with group control.

對照組Control group (n = 23) FMT 組FMT group (n = 22) P術(shù)前Pre-operation 7.1±1.2 6.8±0.8 0.805術(shù)后Post-operation 1 周1 Week 6.0±0.8 5.5±0.9 0.217 1 個月1 Month 4.4±0.7 4.1±0.6 0.831 3 個月3 Months 4.4±0.9 2.9±1.0 *** < 0.001 6 個月6 Months 4.8±1.1 2.5±0.7 *** < 0.001 12 個月12 Months 4.4±0.9 2.1±0.6 *** < 0.001

（2）次要結(jié)果

WPI 和SS 評分：兩組病人術(shù)前WPI 和 SS 評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。與對照組相比，F(xiàn)MT組在接受FMT 治療3 個月、6 個月和12 個月后WPI 評分顯著降低 (P< 0.001)；FMT 組在接受FMT治療6 個月和12 個月后SS 評分均顯著降低（P<0.001，見表3）。

表3 兩組WPI、SS、HADS 和PSQI 評分比較Table 3 Comparison of WPI, SS, HADS and PSQI scores between two groups

表3 兩組WPI、SS、HADS 和PSQI 評分比較Table 3 Comparison of WPI, SS, HADS and PSQI scores between two groups

*P < 0.05，***P < 0.001，與對照組相比；*P < 0.05, ***P < 0.001, compared with group control.

對照組Control group (n = 23) FMT 組FMT group (n = 22) P WPI 評分術(shù)前Pre-operation 15.4±4.0 15.3±2.7 > 0.999術(shù)后1 周Post-operation 1 week 11.2±3.5 11.0±3.4 > 0.999術(shù)后1 個月Post-operation 1 month 7.8±2.5 7.0±1.7 0.700術(shù)后3 個月Post-operation 3 months 6.3±1.9 2.5±1.0*** < 0.001術(shù)后6 個月Post-operation 6 months 5.9±1.4 1.8±0.9*** < 0.001術(shù)后12 個月Post-operation 12 months 5.3±1.4 1.5±0.5*** < 0.001 SS 評分術(shù)前Pre-operation 9.3±1.1 9.9±1.1 0.157術(shù)后6 個月Post-operation 6 months 5.2±0.8 3.2±1.0*** < 0.001術(shù)后12 個月Post-operation 12 months 6.6±1.5 2.4±0.9*** < 0.001 HADS 評分術(shù)前Pre-operation 16.3±1.8 15.5±2.1 0.534術(shù)后3 個月Post-operation 3 months 9.3±3.0 7.0±2.7* 0.041術(shù)后6 個月Post-operation 6 months 8.5±1.7 5.0±1.0*** < 0.001術(shù)后12 個月Post-operation 12 months 8.5±1.4 3.8±0.9*** < 0.001 PSQI 評分術(shù)前Pre-operation 15.6±1.6 16.0±1.9 0.898術(shù)后1 個月Post-operation 1 month 9.8±2.9 8.9±1.8 0.647術(shù)后3 個月Post-operation 3 months 9.0±2.3 6.7±1.3* 0.001術(shù)后6 個月Post-operation 6 months 8.7±1.7 4.6±1.0*** < 0.001術(shù)后12 個月Post-operation 12 months 9.3±1.5 3.9±0.9*** < 0.001

HADS 和PSQI 評分：兩組病人術(shù)前HADS 和PSQI 評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。在接受治療6 個月后，兩組病人的情緒和睡眠質(zhì)量方面均得到較大改善。與對照組相比，F(xiàn)MT 組在治療6 個月和12 個月后HADS 和PSQI 評分顯著降低（P< 0.001，見表3）。

5-HT、Glu 和GABA 血漿濃度水平：兩組病人術(shù)前5-HT、Glu 和GABA 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。在接受治療6 個月后，與對照組相比，F(xiàn)MT 組5-HT和GABA 水平顯著增加(P< 0.001)，且Glu 水平顯著降低（P< 0.001，見表4）。

表4 兩組血漿5-羥色胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸濃度變化Table 4 Plasma concentrations of 5-HT, Glu and GABA in the two groups

表4 兩組血漿5-羥色胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸濃度變化Table 4 Plasma concentrations of 5-HT, Glu and GABA in the two groups

***P < 0.001，與對照組相比；***P < 0.001, compared with group control.

對照組Control group (n = 23) FMT 組FMT group (n = 22) P 5-羥色胺5-HT (ng/ml)術(shù)前Pre-operation 800.0±192.9 838.4±221.1 0.538術(shù)后6 個月Post-operation 6 months 1058.7±198.7 1442.4±162.0*** < 0.001谷氨酸Glu (uM)術(shù)前Pre-operation 97.1±10.1 96.5±11.3 0.856術(shù)后6 個月Post-operation 6 months 79.8±5.3 59.5±4.5*** < 0.001 γ-氨基丁酸GABA (ng/ml)術(shù)前Pre-operation 7.3±2.1 7.1±1.9 0.758術(shù)后6 個月Post-operation 6 months 10.2±1.7 12.7±2.5*** < 0.001

（3）其他結(jié)果

治療效果：治療后6 個月，對照組總有效率為78.4%，F(xiàn)MT 組為94.3%（P< 0.05，見表5）。

表5 兩組病人療效評估Table 5 Efficacy assessment in patients

補救藥物：與對照組相比，F(xiàn)MT 組術(shù)后1 周、1 個月、6 個月和12 個月，度洛西汀加量和曲馬多鎮(zhèn)痛的病人較少，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表6）。

表6 兩組病人補救藥物評估Table 6 Assessment of remedial drugs usage in patients

不良反應(yīng)及肝腎功能：糞便移植的不良反應(yīng)包括輕度和自限性的腹部不適、抽筋、腹脹、腹瀉或便秘，多數(shù)在3 小時內(nèi)緩解。兩組病人術(shù)后第1 天不良反應(yīng)（惡心、頭暈、高血壓、尿潴留等）發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后12 個月，兩組病人肝、腎功能均未見異常（見表7）。

表7 兩組病人不良反應(yīng)比較Table 7 Comparison of adverse complications between the two groups

腸功能和排便滿意度：FMT 組便秘的人數(shù)明顯低于對照組(P< 0.001)，而腹瀉病人的人數(shù)高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。FMT 組病人的排便滿意度明顯高于對照組（P< 0.01，見表7）。腸道FMT 可以改善功能性腸道病病人的腸功能和排便滿意度。

討 論

本研究探究FMT 治療FM 病人的臨床效果。共納入50 例病人，隨機分為FMT 組與藥物治療對照組，F(xiàn)MT 組在試驗中共有3 人在隨訪過程中失訪，對照組有2 人失訪。最終FMT 組共納入22 例病人，藥物治療對照組納入23 例病人。FMT 組病人在臨床癥狀、情緒、睡眠質(zhì)量方面均較對照組有明顯改善。兩組病人均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，術(shù)后隨訪肝腎功能及腸功能未發(fā)現(xiàn)異常。

腸道微生物群的改變與多種疼痛疾病相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)M 病人有腸道菌群紊亂和腸道通透性增高的特點[2,9]，并且大多數(shù)FM 病人同時伴有腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)[1]。FMT 可改善腸道菌群豐度，影響慢性疼痛的發(fā)生，其多種發(fā)病機制被提出，包括與致病菌的競爭、保護(hù)腸屏障或調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)[10]。

色氨酸代謝產(chǎn)生的5-HT 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵信號分子[11]。相關(guān)動物實驗表明，腸道菌群是腸道5-HT 產(chǎn)生的主要參與者，5-HT 的減少主要因腸道菌群的分泌和代謝異常所致[12]。此外，無菌小鼠海馬中5-HT 及其代謝前體色氨酸的濃度降低，表明腸道菌群可能在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5-HT 信號通路中發(fā)揮作用[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)M 病人在接受FMT 后，血漿5-HT 水平較治療前明顯增高。神經(jīng)遞質(zhì)水平的改變可能是FMT 改善FM 病人癥狀的作用途徑。

不止5-HT，Glu、GABA 和去甲腎上腺素(noradrenaline, NE)都在疼痛的產(chǎn)生與傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用[14]。Glu 和GABA 分別是人體內(nèi)最廣泛的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，無論是Glu 的過度增高或者是GABA 的釋放減少都會導(dǎo)致中樞敏化的發(fā)生[15]。腸道中的雙歧桿菌和乳酸桿菌參與Glu 向GABA 的轉(zhuǎn)化[16]。FM 病人的腸道菌群紊亂可能導(dǎo)致Glu 代謝的紊亂，從而導(dǎo)致體內(nèi)Glu 含量增高，GABA 含量降低，這可能是FM 病人發(fā)生中樞敏化的因素之一。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)M 病人在接受FMT 治療后，血漿中Glu 含量減少，GABA 增高，可能是由于FMT 治療之后病人腸道菌群豐度發(fā)生改變。

本研究納入的FM 病人中大多伴有情緒問題。Smith 等[17]在一項臨床研究中發(fā)現(xiàn)，焦慮使疼痛增加10.13%，而抑郁使疼痛增加5.41%，可見焦慮和抑郁均可加重疼痛。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與宿主的神經(jīng)功能以及焦慮、抑郁等情緒行為密切相關(guān)[18,19]。抑郁和焦慮都與應(yīng)激通路有關(guān)，如下丘腦-垂體-腎上腺（HPA 軸），而腸道菌群對HPA 軸有很大的影響[20]。應(yīng)激狀態(tài)下的大腦和腸道菌群之間的聯(lián)系是雙向的，因為慢性應(yīng)激與腸道菌群的組成和功能的持久改變相關(guān)，這在另一項對生命早期經(jīng)歷與母親分離的恒河猴體內(nèi)乳桿菌減少與后代隨后應(yīng)激相關(guān)行為增加的研究中得到證實[21]。多項隨機雙盲臨床試驗證明，菌群移植改善供體的焦慮、抑郁等情緒調(diào)節(jié)障礙效果非常顯著，充分證實情緒調(diào)節(jié)障礙與腸道菌群紊亂密切相關(guān)[22～24]。這與本研究結(jié)果一致，F(xiàn)M 病人在接受FMT 治療后，臨床癥狀減輕的同時，情緒也得到改善。

本研究存在的局限性：納入的病人樣本量較少，未觀察FM 在接受FMT 前后菌群的變化，并且隨訪時間較短，無法確定FMT 是否能夠達(dá)到治愈FM的目的，對于FMT是否會導(dǎo)致遠(yuǎn)期并發(fā)癥尚不清楚。

綜上所述，本研究證實FMT 改變FM 病人體內(nèi)疼痛相關(guān)的遞質(zhì)水平，間接證實FM 與腸道菌群代謝產(chǎn)物之間的相互關(guān)系，證實FMT 可有效改善FM 的臨床癥狀，但FM 病人是由于菌群紊亂導(dǎo)致疾病的發(fā)生還是疾病導(dǎo)致菌群的改變尚不清楚。FMT 改變FM 病人體內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)水平，這可能成為FM 病人的全新治療靶點。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。