分析針灸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的作用機制

曹軍，吳堅

上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200082

糖尿病周圍神經(jīng)?。╠iabetic peripheral neuropathy, DPN）是最常見的糖尿病并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者主要的致殘原因，有研究調(diào)查顯示，發(fā)生神經(jīng)病變的糖尿病患者約占糖尿病患者的50%，且其發(fā)病率與糖尿病病程呈正相關性[1]。目前常認為糖脂代謝異常、高凝、氧化應激等因素皆可能導致DPN[2]。目前西醫(yī)治療多以控制血糖、營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)為主，雖然有一定的療效，但仍存在局限性。

中醫(yī)作為我國的傳統(tǒng)醫(yī)學，古代文獻中并無糖尿病周圍神經(jīng)病變的病名，但此病多屬于中醫(yī)學“痹癥”“痿證”等范疇。本病主要與肝、脾、腎密切相關，屬于本虛標實之證，虛是氣血臟腑陰陽的損耗，實則為濕熱、瘀血和痰濁相壅滯，故在治療時應扶正祛邪，標本兼治。

針灸及中藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)學治療疾病的重要手段?！端貑枴らL刺節(jié)論》云：“迫臟刺背，背俞也。”提示針刺背俞穴可以治療相對應的臟腑疾病，而DPN的根本在于臟腑功能失調(diào)，因此在治療時可選取相應的背俞穴?？梢哉{(diào)節(jié)機體臟腑功能，發(fā)揮治療DPN 的作用。本文通過總結(jié)針灸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的作用，旨在探討針灸在治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的作用機制，以期為臨床施治提供指導。

1 針灸對神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)及神經(jīng)電生理的影響

DPN 的病理表現(xiàn)主要為周圍神經(jīng)的脫髓鞘改變及軸索變性，這些病理改變既能影響有髓纖維，又能影響無髓纖維。現(xiàn)代研究表明，神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)是針灸發(fā)揮治病作用的重要途徑，通過作用于機體神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)發(fā)揮促進軸突與髓鞘修復的作用，以達到治療DPN 的目的。針灸是一種傳統(tǒng)的中醫(yī)治療方法，通過插入細針刺激特定的穴位以調(diào)節(jié)人體的生理功能。研究表明，針灸可以對神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)和神經(jīng)電生理產(chǎn)生影響。在神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)方面，研究發(fā)現(xiàn)，針灸可以改變神經(jīng)纖維的密度和形態(tài)。通過光鏡和電鏡觀察，在針灸后，神經(jīng)纖維的密度可以增加，神經(jīng)細胞的形態(tài)也會發(fā)生變化。這些變化可能與針灸刺激后神經(jīng)細胞產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)有關。在神經(jīng)電生理方面，針灸可以在神經(jīng)系統(tǒng)中引起電生理的改變。通過腦電圖和神經(jīng)電生理記錄，研究發(fā)現(xiàn)，針灸可以改變神經(jīng)元之間的電信號傳遞，調(diào)節(jié)腦電波的頻率和幅度。這些改變可能與針灸對神經(jīng)遞質(zhì)的影響有關。潘鴻[3]通過“調(diào)臟通絡”電針作用于DPN 大鼠，在電鏡觀察下證實，電針和藥物干預可以改善鏈脲佐菌素誘發(fā)糖尿病大鼠所致的DPN 坐骨神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)異常，減輕DPN 大鼠坐骨神經(jīng)的病理損傷程度，從而發(fā)揮保護及干預作用，同時也認為“調(diào)臟通絡”電針可以顯著提高DPN大鼠脛神經(jīng)的傳導速度，通過改善神經(jīng)、血管的血氧供應，來保護髓鞘和軸索的結(jié)構(gòu)而發(fā)揮作用。此外，也有學者采用神經(jīng)生物化學方法，觀察電針對糖尿病（diabetes mellitus, DM）大鼠神經(jīng)NA+K+/ATP酶活性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DM 大鼠坐骨神經(jīng)NA+K+/ATP 酶活性下降，可說明電針通過影響Na+K+/ATP酶活性來改善DPN。

1.1 針灸對神經(jīng)生長因子的調(diào)控

神經(jīng)生長因子（nerve growth factor, NGF）是最早被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營養(yǎng)因子，也是被研究最透徹的一種神經(jīng)細胞的生長調(diào)節(jié)因子，具有營養(yǎng)神經(jīng)和促進突觸生長的雙重生物學功能，能在一定程度上調(diào)控神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長、再生以及功能特性的表達。研究發(fā)現(xiàn)，NGF 參與DPN 的發(fā)生、發(fā)展，其累及的軀體感覺神經(jīng)和交感神經(jīng)恰好與NGF 作用的組織結(jié)構(gòu)一致，當糖尿病周圍神經(jīng)病變時可見NGF 合成減少、逆向軸漿運輸障礙、NGF 的受體表達降低。東紅升等[4]在探討電針治療糖尿病周圍神經(jīng)病變調(diào)節(jié)作用機制的研究中發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，電針組的DPN 大鼠坐骨神經(jīng)中的NGF 的mRNA 和其蛋白表達上調(diào)，促進坐骨神經(jīng)的修復。陳丁生等[5]運用免疫組織化學法結(jié)合圖像分析大鼠脊髓水平降鈣素基因相關肽的含量變化及電針效應的研究中發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，電針可抑制糖尿病大鼠脊髓水平降鈣素基因相關肽的含量的降低，從起到治療DPN 的作用。研究表明，針灸可以通過調(diào)節(jié)NGF 的表達和功能來改善神經(jīng)系統(tǒng)的功能和健康。針灸可以促進NGF 的產(chǎn)生和釋放，從而增加神經(jīng)元的生長和再生。此外，針灸還可以增加NGF 受體的表達，增強神經(jīng)元對NGF 的感受性。通過調(diào)節(jié)NGF 的水平和功能，針灸可以對許多神經(jīng)系統(tǒng)相關的疾病和癥狀產(chǎn)生積極影響[6]。例如，針灸可以減輕神經(jīng)病變引起的疼痛和感覺障礙，改善神經(jīng)肌肉病變的恢復，緩解神經(jīng)精神病患者的癥狀。

2 針灸對糖、脂代謝紊亂的調(diào)節(jié)

當機體內(nèi)血糖長期持續(xù)升高，會導致細胞內(nèi)山梨醇含量增高、肌醇含量減少、糖化血紅蛋白產(chǎn)物增加以及脂代謝異常等現(xiàn)象，其均可引起DPN。現(xiàn)代大量研究表明，針灸在降糖方面具有很好的療效，且證實了糾正糖尿病患者血糖是治療DPN 患者的關鍵性因素之一[7]。研究表明，針灸可以提高胰島素敏感性，促進葡萄糖的利用和降低血糖水平，從而調(diào)節(jié)糖代謝。此外，針灸還可以調(diào)節(jié)脂肪代謝，降低血脂水平、體脂率和腹部脂肪堆積。針灸對糖、脂代謝的調(diào)節(jié)主要通過影響相關的神經(jīng)內(nèi)分泌途徑和調(diào)整體內(nèi)的免疫反應來實現(xiàn)。綜合來看，針灸可作為一種輔助治療手段，對糖、脂代謝紊亂具有一定的療效[8]。有研究表明，針灸可刺激胰腺，使胰島素分泌量增多，降低血糖。其機制可能是利用針灸對植物神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用，使迷走神經(jīng)興奮，而興奮的迷走神經(jīng)會刺激胰腺分泌胰島素，使胰島素含量增加，進而促進葡萄糖的轉(zhuǎn)化利用，最終達到降低血糖的目的。另一方面，針灸的有效刺激也可以改善胰島素抵抗，增加胰島素的敏感性，充分發(fā)揮胰島素的生物效應，從而改善糖代謝紊亂，有效地控制血糖水平[9]。此外，在DPN 的發(fā)生發(fā)展過程中，血清晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products, AGEs）在大分子蛋白質(zhì)上不可逆地累積，因此抑制AGEs 的生成和減少糖基化對糖尿病慢性并發(fā)癥的治療非常重要。蘇紀武等[10]研究表明，溫針灸可以提高DPN 模型SD 大鼠的坐骨神經(jīng)傳導速度，抑制坐骨神經(jīng)AGEs 和晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor of advanced glycation endproducts,RAGE）mRNA 的表達。其原因可能與抑制糖尿病大鼠神經(jīng)組織蛋白的非酶糖化和減少AGEs 在神經(jīng)組織中的積聚有關。抑制AGTs 與相關受體的結(jié)合，降低其所產(chǎn)生的生物學效應，可以減輕氧化應激損傷神經(jīng)、血管,改善神經(jīng)傳導功能，達到治療DPN 的目的。血糖持續(xù)增高會導致假性缺氧從而引起一系列的脂代謝紊亂，影響神經(jīng)細胞功能。李榮昌等[11]在針灸對脂代謝紊亂的糖尿病大鼠研究中發(fā)現(xiàn)，針灸治療能夠降低大鼠血清中已經(jīng)升高的三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇含量，說明針灸對實驗性糖尿病SD 大鼠的脂代謝紊亂有明顯改善作用。鄭蕙田等[12]研究發(fā)現(xiàn)，針藥結(jié)合補腎通絡法治療DPN 患者，可以明顯改善DPN 患者的脂代謝紊亂，為糖尿病患者周圍神經(jīng)功能的修復奠定了一定的基礎。

3 針灸對炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)

DPN 在發(fā)生發(fā)展過程中會引起細胞信號轉(zhuǎn)導異常，導致線粒體功能異常，產(chǎn)生過度的氧化應激反應，從而促使機體分泌多種炎癥介質(zhì)，引發(fā)神經(jīng)和血管等組織的功能障礙[13]，而針灸可以通過抑制相關炎癥介質(zhì)分泌以及調(diào)節(jié)炎癥信號通路來改善神經(jīng)損傷。炎癥介質(zhì)是機體在炎癥過程中產(chǎn)生的一系列化學物質(zhì)，其中包括白細胞介素、腫瘤壞死因子和白介素等。針灸能夠通過多種途徑調(diào)節(jié)這些炎癥介質(zhì)的水平。①針灸可以刺激神經(jīng)系統(tǒng)，通過神經(jīng)調(diào)節(jié)途徑影響炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放?？梢砸种蒲装Y介質(zhì)的產(chǎn)生，減少炎癥反應的程度。②針灸還可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，影響炎癥介質(zhì)的分泌。可以改善免疫系統(tǒng)的平衡，調(diào)解炎癥反應的過程。③針灸還可以促進血液循環(huán)，改善組織供氧情況，加速炎癥介質(zhì)的清除和代謝。有研究表明，針刺可以抑制部分炎癥介質(zhì)[如白細胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-8, IL-8）等]的釋放和表達，減輕神經(jīng)環(huán)境受到的炎癥浸潤，從而減少神經(jīng)損傷。Gim GT 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，通過長期電針治療，可以明顯降低血清中的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）、IL-6 及白細胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）等炎癥因子水平，通過抑制膠質(zhì)細胞的活化來降低機械性疼痛敏感性和熱性疼痛敏感性，究其原因，可能是通過抑制脂肪組織中巨噬細胞的浸潤，或抑制巨噬細胞釋放TNF-α，來降低組織炎癥水平，改善胰島素抵抗，最終減少神經(jīng)損傷。費愛華等[15]研究發(fā)現(xiàn)針灸結(jié)合基礎治療可顯著降低患者血清C-反應蛋白（C-reactive protein, CRP）及超敏C 反應蛋白水平，改善運動及感覺神經(jīng)的傳導速度，說明針灸可通過降低炎癥介質(zhì)的水平來改善周圍神經(jīng)癥狀。除調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)外，針灸還可以抑制炎癥信號通路，對DPN 產(chǎn)生保護作用。NF-κB 通路是DPN 產(chǎn)生炎癥反應的重要信號通路。它可以通過改變基因表達來調(diào)控DPN患者的免疫炎癥反應。有研究表明，針灸通過抑制NF-κB 介導的神經(jīng)元凋亡來調(diào)節(jié)NF-κB 信號通路，發(fā)揮抗炎作用。

4 討論

針灸作為一種傳統(tǒng)中醫(yī)方法，被廣泛應用于許多疾病的治療，包括糖尿病周圍神經(jīng)病變。針灸可以通過刺激特定的穴位，調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子的表達，促進受損神經(jīng)的再生和修復，改善神經(jīng)傳導功能。此外，針灸可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活動，如增加胰島素敏感性和降低血脂水平，達到控制血糖和血脂的目的，從而減輕糖尿病周圍神經(jīng)病變的癥狀?？傊?，針灸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變可能通過促進神經(jīng)再生和修復、調(diào)節(jié)血糖和血脂水平、緩解疼痛和神經(jīng)炎癥反應、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等多個方面發(fā)揮作用。

綜上所述，對于DPN 患者應用針灸療法，可針對致病因素的眾多環(huán)節(jié)，從多層次、多靶點發(fā)揮作用，取得較好的臨床療效。同時，針灸作為治療DPN 患者的重要手段，目前關于其機理探討多局限于針灸前后對相關指標的觀察，且臨床缺乏大樣本數(shù)據(jù)研究，因此，今后需要開展大樣本隨機對照臨床試驗及現(xiàn)代機理研究，完善針灸方案，使之更加系統(tǒng)化、科學化、全面化，使之更好地服務于臨床實踐。