晚期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)PD-1抑制劑治療后生存預(yù)后的列線圖預(yù)測模型構(gòu)建*

李雄兵,周瑞芬,李佳麗,王漢姣,王 超,李 婧,曹 喆,舒誠榮

咸寧市中心醫(yī)院/湖北科技學(xué)院附屬第一醫(yī)院:1.腫瘤科;2.輸血科;3.內(nèi)分泌科;4.腎內(nèi)科,湖北咸寧437100

非小細(xì)胞肺癌是發(fā)生于支氣管黏膜上皮或肺泡上皮的一種惡性腫瘤,其發(fā)病率占肺癌的80%～85%,非小細(xì)胞肺癌早期癥狀不明顯,患者僅伴有咳嗽等癥狀,因此絕大多數(shù)患者確診時病情已發(fā)展至晚期,此時治療效果不佳,生存時間較短且預(yù)后較差[1-3]。目前,臨床治療非小細(xì)胞肺癌的方法以手術(shù)切除為主,放射治療與化學(xué)治療為輔,這對早期或中期患者治療效果較好,但因晚期患者病情較重,多發(fā)生全身轉(zhuǎn)移,相較于手術(shù)切除及放化療,臨床更傾向于進(jìn)行免疫治療,其治療效果更加顯著[4-6]。程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑是近年來受到廣泛關(guān)注的免疫治療藥物,能夠延長患者的生存期,但免疫治療往往給患者帶來較大的不良反應(yīng),所以,對經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的研究成為臨床關(guān)注的熱點[7-8]?，F(xiàn)階段,有關(guān)預(yù)測非小細(xì)胞肺癌免疫抑制治療預(yù)后的研究較少,并且臨床已知的腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞等標(biāo)記方法較為復(fù)雜,不便于檢測[9]。列線圖預(yù)測模型建立在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上,將多個預(yù)測指標(biāo)進(jìn)行整合,然后采用帶有刻度的線段,按照一定的比例繪制在同一平面上,從而用以表達(dá)預(yù)測模型中各個變量之間的相互關(guān)系,在臨床上被應(yīng)用于診斷或預(yù)測疾病風(fēng)險或預(yù)后[10]。因此,本研究旨在探索中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)等相關(guān)指標(biāo)對經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響并構(gòu)建列線圖預(yù)測模型,為改善患者預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年2月至2022年4月于本院接受PD-1抑制劑治療的198例晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11],經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)檢查結(jié)果核實;(2)非小細(xì)胞肺癌患者的TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期[12];(3)均接受PD-1抑制劑治療;(4)年齡≥18歲;(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者;(2)合并其他惡性腫瘤患者;(3)自身免疫性疾病患者;(4)治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)患者。符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的198例患者隨訪至2022年8月,隨訪時間4～27個月,平均隨訪時間(18.08±3.91)個月,共死亡46例(死亡組),存活152例(存活組)。

1.2臨床資料收集 收集患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、吸煙、飲酒、高血壓、高血脂、病理類型、TNM分期、美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分、NLR、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(LMR)。

1.3免疫治療 所有患者均接受PD-1抑制劑治療,均為免疫聯(lián)合治療(聯(lián)合化療、抗血管生成治療等)。根據(jù)免疫治療即PD-1抑制劑干預(yù)的時間,分為一線、二線、三線及大于三線治療。

2 結(jié) 果

2.1死亡組與存活組患者的臨床資料比較 與存活組比較,死亡組吸煙、TNM分期Ⅳ期、ECOG評分2分比例及NLR、PLR、LMR較高,見表1。

表1 死亡組與存活組患者的臨床資料比較[n(%)或

2.2ROC曲線分析 NLR、PLR、LMR預(yù)測非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的曲線下面積(AUC)分別為0.707、0.793、0.819,最佳臨界值分別為4.72%、179.21%、3.44%,見表2、圖1。

圖1 相關(guān)指標(biāo)ROC曲線

表2 ROC曲線分析結(jié)果

2.3多因素Logistic回歸分析 吸煙、TNM分期、ECOG評分、NLR、PLR、LMR是影響經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨立危險因素,見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4構(gòu)建列線圖預(yù)測模型 將吸煙、TNM分期、ECOG評分、NLR、PLR、LMR作為列線圖預(yù)測模型的預(yù)測因子,構(gòu)建經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的列線圖預(yù)測模型,結(jié)果見圖2。

圖2 經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的列線圖預(yù)測模型

2.5列線圖預(yù)測模型校正曲線及臨床凈收益 內(nèi)部驗證結(jié)果顯示,列線圖預(yù)測模型預(yù)測經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的C-index為0.847(95%CI0.769～0.902),校準(zhǔn)曲線趨于理想曲線,見圖3。列線圖預(yù)測模型預(yù)測經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的閾值>0.22,列線圖預(yù)測模型提供臨床凈收益,并且臨床凈收益均高于吸煙、TNM分期、ECOG評分、NLR、PLR、LMR,見圖4。

圖3 列線圖預(yù)測模型校正曲線

圖4 列線圖預(yù)測模型決策曲線

3 討 論

PD-1抑制劑是一種新型的抗腫瘤治療方法,區(qū)別于放化療及靶向治療,它通過克服患者體內(nèi)的免疫抑制,重新激活患者自身的免疫細(xì)胞來殺傷腫瘤[13]。晚期非小細(xì)胞肺癌患者瘤體較大,病灶附近組織器官受到癌細(xì)胞侵襲,出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,此時患者病情較重,常采用放化療方法進(jìn)行治療,但往往效果不佳且伴隨明顯的不良反應(yīng),生存期沒有明顯的延長[14],因此應(yīng)用PD-1抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌成為臨床研究的熱點[15]。研究發(fā)現(xiàn),采用PD-1抑制劑對晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行治療后效果顯著,但部分患者也存在不良反應(yīng)[16],因此探索經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的情況十分重要,但目前評估經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的方法并不全面,并且與預(yù)后相關(guān)的因素未被發(fā)掘,列線圖預(yù)測模型作為診斷或預(yù)測疾病發(fā)病或進(jìn)展的可視化圖形,暫未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于評估經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后中。所以,本研究旨在探索NLR等相關(guān)指標(biāo)對經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響并構(gòu)建列線圖預(yù)測模型,為改善患者預(yù)后提供參考。

本研究根據(jù)納入患者的臨床結(jié)局進(jìn)行分組,對比存活組與死亡組患者的相關(guān)臨床資料,經(jīng)ROC曲線、多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),吸煙、TNM分期、ECOG評分、NLR、PLR、LMR是影響經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨立危險因素。長期吸煙的患者預(yù)后較差,死亡風(fēng)險會增加,這是因為長期處于煙草環(huán)境下會刺激肺部正常細(xì)胞異變,且煙草中含有大量有害的化學(xué)物質(zhì),也會對肺部產(chǎn)生刺激,機體免疫功能也會受到一定的影響,相較于不吸煙患者,長期吸煙患者的預(yù)后較差[17]。TNM分期是反映腫瘤進(jìn)展程度的客觀指標(biāo),TNM分期越高,腫瘤浸潤度更深,侵襲及轉(zhuǎn)移能力越強,病情進(jìn)展速度越快,癌細(xì)胞擴散轉(zhuǎn)移速度越快,治療難度更大,預(yù)后較差[18]。ECOG評分與預(yù)后也密切相關(guān),ECOG評分是從患者的體力來了解其一般健康狀況和對治療耐受能力的指標(biāo),其分值越低,對治療的耐受度越好,生存期限及預(yù)后也更好,相反的,分值高則預(yù)后較差[19]。NLR、PLR、LMR是反映全身炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo),全身炎癥反應(yīng)加重與癌癥患者預(yù)后差相關(guān)。中性粒細(xì)胞經(jīng)細(xì)胞因子、趨化因子與腫瘤微環(huán)境聯(lián)系,促進(jìn)癌細(xì)胞增殖,淋巴細(xì)胞則與抗腫瘤免疫相關(guān),NLR升高多因中性粒細(xì)胞升高、淋巴細(xì)胞降低引起,提示免疫系統(tǒng)功能失調(diào),影響患者預(yù)后[20]。PLR升高是血小板增加與淋巴細(xì)胞減少,血小板增加促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子增加,利于腫瘤血管生成及炎癥因子增加,另外血小板聚集還利于癌細(xì)胞免疫逃逸,不利于預(yù)后[21]。LMR升高則多由單核細(xì)胞增加與淋巴細(xì)胞減少導(dǎo)致,單核細(xì)胞增加后釋放的巨噬細(xì)胞也增加,其釋放的其他因子促進(jìn)癌癥進(jìn)展及腫瘤血管新生[21]。

本研究通過多因素Logistic回歸分析確定了吸煙、TNM分期、ECOG評分、NLR、PLR、LMR是影響經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨立危險因素,以此6個指標(biāo)作為預(yù)測因子構(gòu)建了列線圖預(yù)測模型,相較于傳統(tǒng)回歸方程的抽象難懂、不便使用,列線圖預(yù)測模型更易于臨床醫(yī)生對患者進(jìn)行個體化評估,也更便于患者及家屬理解預(yù)后情況[19-20]。除此之外,在列線圖預(yù)測模型繪制過程中對經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的各個獨立危險因素進(jìn)行賦分,并將各個獨立危險因素的分?jǐn)?shù)相加得到總分,繼而轉(zhuǎn)化為預(yù)測概率,其具有較高的預(yù)測評估效能,可為臨床醫(yī)生提供參考,辨別經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的情況,可盡早對患者的預(yù)后情況做出評估并制訂個性化干預(yù)措施,盡可能地延長晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生存時間,改善預(yù)后。但本研究也有不足之處,首先,本研究納入的晚期非小細(xì)胞肺癌患者病例數(shù)不多;其次,該列線圖預(yù)測模型未進(jìn)行外部數(shù)據(jù)集驗證;另外,臨床上影響經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的潛在危險因素復(fù)雜多樣,該列線圖預(yù)測模型可能錯過其他重要的危險變量;最后,本研究是一項單中心研究,該列線圖預(yù)測模型的推廣可能還需要進(jìn)一步驗證。

綜上所述,本研究基于吸煙、TNM分期、ECOG評分、NLR、PLR、LMR構(gòu)建的預(yù)測經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的列線圖預(yù)測模型有助于醫(yī)生對患者的預(yù)后情況進(jìn)行個體化評估,可借助其對患者的治療措施進(jìn)行干預(yù)調(diào)整,改善患者預(yù)后,降低病死率,延長生存期。