肝硬化中肌少癥性肥胖的研究進(jìn)展

趙曉宇 戴光榮 宗廷妮

肝硬化(liver cirrhosis,LC)是由多病因引起的慢性進(jìn)行性肝臟結(jié)構(gòu)和功能障礙,是造成全球肝臟相關(guān)死亡的首要因素。據(jù)統(tǒng)計(jì),LC在全球造成超過132萬例死亡,死亡人數(shù)占全球總死亡人數(shù)的2.4%[1]。LC常合并營養(yǎng)不良,肌少癥是營養(yǎng)不良的重要表現(xiàn)之一,常表現(xiàn)為骨骼肌質(zhì)量和/或力量的損失,以及皮下和內(nèi)臟脂肪量的減少。相關(guān)研究表明,肌少癥與LC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較高且獨(dú)立相關(guān),且可用于預(yù)測(cè)LC相關(guān)并發(fā)癥和預(yù)后[2]。隨著NAFLD的增加與全球肥胖癥的流行,越來越多的LC患者表現(xiàn)為超重/肥胖,因此患者可能表現(xiàn)為SO。SO是肌少癥和肥胖癥的共存,目前,圍繞LC患者肌少癥、肥胖癥或因此導(dǎo)致的SO的診斷標(biāo)準(zhǔn)幾乎沒有形成共識(shí)。橫斷面影像學(xué)雖然是最準(zhǔn)確的診斷技術(shù),但在臨床實(shí)踐中常規(guī)使用具有實(shí)際局限性。

一、肌少癥性肥胖定義

鮑姆加特納首先將肌少癥性肥胖定義為肌少癥和肥胖癥的共存,通過雙能X射線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry,DEXA)測(cè)量,描述了肥胖與肌肉減少之間,以及與體力活動(dòng)下降和能量消耗減少相關(guān)的相互作用[3]。SO是以肌肉質(zhì)量、肌肉力量和身體功能下降為主要特征的肥胖。在一般人群中,與對(duì)照組相比,SO與代謝性和心血管疾病(血脂異常、高血糖、胰島素抵抗、高血壓)、肝功能障礙、行動(dòng)障礙、虛弱和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加24%有關(guān)[4,5]。SO缺少共同指南定義,常用的診斷方法為骨骼肌指數(shù)[通過計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT,L3水平)測(cè)量的高度校正骨骼肌質(zhì)量(skeletal muscle mass,SMM)和BMI(>25或30)的聯(lián)合評(píng)估]。若LC合并肥胖,在沒有橫斷面影像學(xué)檢查的情況下,建議針對(duì)腹水進(jìn)行校正的BMI在臨床實(shí)踐中最實(shí)用,并且與非肝硬化文獻(xiàn)最一致[6]。

二、肝硬化患者肌少癥性肥胖的病理生理學(xué)

SO在LC中的發(fā)病機(jī)制是多因素的,包括胰島素抵抗、炎癥細(xì)胞因子增加、激素紊亂和體力活動(dòng)下降等。這些影響因素存在潛在的相互作用,如肌少癥可減少體力活動(dòng),導(dǎo)致能量消耗損失和肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加;同樣的內(nèi)臟脂肪的增加會(huì)誘發(fā)炎癥,從而導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。在LC患者中,肌少癥-胰島素抵抗-炎癥-氧化應(yīng)激-肥胖之間建立的惡性循環(huán),使肥胖與肌少癥相互影響,這使患者很容易陷入SO。

(一)胰島素抵抗 胰島素具有促進(jìn)合成代謝和抑制營養(yǎng)素分解代謝的代謝作用。骨骼肌占成年人瘦體重的40%～50%,由于骨骼肌是胰島素的靶器官,占全身胰島素刺激葡萄糖處理的大部分,因此肌肉質(zhì)量是葡萄糖和能量穩(wěn)態(tài)的重要因素。SMM丟失是胰島素抵抗的原因之一,肌少癥會(huì)減少可用的胰島素反應(yīng)性骨骼肌的質(zhì)量,從而促進(jìn)胰島素抵抗、肥胖和代謝綜合征的發(fā)生[7]。

(二)炎癥細(xì)胞因子增加 研究表明,泛素-蛋白酶體途徑(UPP)可增加肌肉自噬,其通過炎癥細(xì)胞因子水平的增加而上調(diào)。而LC是一種已知的促炎性疾病,并且部分炎癥介質(zhì)驅(qū)動(dòng)的靜息能量消耗增加,使蛋白質(zhì)消耗增加,導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生[8]。脂肪量增加與脂肪細(xì)胞肥大也可誘發(fā)慢性全身性炎癥狀態(tài),其特征是脂聯(lián)素降低和C反應(yīng)蛋白、瘦素、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等水平升高。脂聯(lián)素具有改善全身胰島素敏感性的能力,脂聯(lián)素在LC中起到抗纖維化和抗炎作用,肥胖誘導(dǎo)的脂聯(lián)素抑制導(dǎo)致肌肉組織持續(xù)性慢性炎癥,一項(xiàng)橫斷面研究表明脂聯(lián)素水平與LC患者肌少癥獨(dú)立相關(guān)[9]。

(三)激素紊亂 肌肉生長抑制素具有抑制骨骼肌蛋白質(zhì)合成的作用。肌肉生長抑制素水平升高與肥胖和胰島素抵抗均相關(guān)。在LC患者中,由于肝功能不全和門體分流,血清氨濃度趨于增加。研究表明,肌肉生長抑制素可以通過人類骨骼肌中的高氨血癥使轉(zhuǎn)錄上調(diào),導(dǎo)致骨骼肌中肌肉生長抑制素表達(dá)增加,并且證實(shí)與LC患者的不良臨床結(jié)局相關(guān)[10]。

三、肝硬化患者肌少癥性肥胖的預(yù)后

有研究表明SO既是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,也是其進(jìn)展到更晚期階段和LC的標(biāo)志[11]。Montano-Loza等研究表明,與對(duì)照組相比,SO患者的生存率明顯較低,并且與LC患者的死亡明顯相關(guān)[12]。研究報(bào)告稱,在接受肝切除術(shù)的肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者中,術(shù)前SO是HCC切除術(shù)后死亡和HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。另一項(xiàng)LC患者接受肝移植評(píng)估的研究表明,非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)型LC與SO顯著相關(guān),NASH型LC患者進(jìn)展為SO的概率增加了6倍[14]。

四、肝硬化患者肌少癥性肥胖干預(yù)

(一)營養(yǎng)干預(yù) LC患者因腹水、門脈高壓引起的胃腸動(dòng)力受損、食欲下降等,都可導(dǎo)致蛋白質(zhì)攝入不足。由于肝臟儲(chǔ)存、合成和動(dòng)員碳水化合物儲(chǔ)存的能力降低,LC患者僅禁食6～10 小時(shí)相當(dāng)于健康人的2～3天,LC患者應(yīng)避免禁食超過6小時(shí)。最近的一項(xiàng)meta分析報(bào)道,LC患者在深夜吃零食(如富含支鏈氨基酸)以改善LC患者的肝功能儲(chǔ)備,這是一種有效的干預(yù)措施,可逆轉(zhuǎn)合成代謝抵抗和肌少癥[15]。但是,針對(duì)SO型LC患者的營養(yǎng)管理建議很少。對(duì)于SO型LC患者,應(yīng)遵循LC患者的一般營養(yǎng)管理方案,這些患者營養(yǎng)管理的目標(biāo)是增加骨骼肌質(zhì)量和肌肉力量。肥胖患者飲食限制導(dǎo)致的體重減輕主要是脂肪量減少(約占體重減輕的3/4),而肌肉質(zhì)量減輕約占體重減輕的1/4,在飲食限制期間也可能發(fā)生肌肉質(zhì)量流失。LC患者對(duì)禁食的耐受性差。因此,在這組患者中,建議避免積極的能量限制(<1000 kcal/d),并使用基于BMI=25的理想干體重,對(duì)能量攝入進(jìn)行分層,推薦的能量攝入目標(biāo)為20～40 kcal/(kg·d)[16]。

(二)運(yùn)動(dòng)干預(yù) 運(yùn)動(dòng)作為預(yù)防或治療肥胖癥的策略經(jīng)常在文獻(xiàn)中報(bào)道,美國肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)對(duì)NAFLD患者的實(shí)踐指導(dǎo)建議,每周至少進(jìn)行150分鐘的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)[17]。阻力訓(xùn)練已被證明會(huì)影響SO患者的身體成分和身體功能,并可用于預(yù)防肌肉質(zhì)量損失和SO老年人的身體問題[18]?？棺韬陀醒踹\(yùn)動(dòng)的結(jié)合可有效改善體重減輕和瘦體重增加等SO生物標(biāo)志[19]。然而運(yùn)動(dòng)也會(huì)增加肌肉氨的產(chǎn)生和門靜脈壓力,這兩者都可能對(duì)LC患者產(chǎn)生不利影響。但有研究顯示在進(jìn)行超過14周的鍛煉計(jì)劃后,門靜脈壓力反而降低。除了這種益處之外,生活質(zhì)量、肌肉質(zhì)量、心肺功能和營養(yǎng)狀況等代謝狀況也得以改善[20]。然而,目前尚無針對(duì)SO型LC患者的運(yùn)動(dòng)建議。對(duì)于全身狀況較差的 LC 患者,如Child-Pugh B級(jí)或C級(jí),一般運(yùn)動(dòng)能力下降,在給予運(yùn)動(dòng)干預(yù)的同時(shí),應(yīng)當(dāng)仔細(xì)考慮跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。

(三)藥物干預(yù)

1.支鏈氨基酸補(bǔ)充劑:有研究提出降氨治療可使血液和骨骼肌氨顯著降低、瘦體重增加、握力提高、骨骼肌質(zhì)量和直徑增加,以及治療的2型纖維增加[21]。支鏈氨基酸補(bǔ)充劑已被證明可以預(yù)防脂肪分解和蛋白質(zhì)水解,并改善氮平衡、肌肉質(zhì)量、營養(yǎng)狀況。

2.肌肉生長抑制素抑制劑:肌肉生長抑制素具有多種生理作用,如能促進(jìn)肌肉肥胖,包括肌肉質(zhì)量下降、體脂增加和骨骼肌胰島素抵抗,并產(chǎn)生惡性循環(huán)[22]。而肌肉生長抑制素抑制劑可以直接抑制肌肉損失。肌肉生長抑制素抑制劑可減少肌肉生長抑制素在有氧運(yùn)動(dòng)和阻力運(yùn)動(dòng)中的表達(dá)[23]。建議考慮并進(jìn)一步研究肌肉生長抑制素抑制劑作為改善SO的潛在候選藥物。

3.白藜蘆醇:白藜蘆醇是一種天然多酚,存在于許多植物中,具有廣泛的健康益處,包括抗氧化、抗炎、抗腫瘤和抗肥胖特性。一項(xiàng)關(guān)于白藜蘆醇對(duì)老年大鼠高脂肪飲食誘導(dǎo)的SO的研究表明,白藜蘆醇可防止肌肉損失和肌纖維大小的減小,提高了握力,并消除了過多的脂肪堆積[24]。因此,白藜蘆醇在預(yù)防和治療SO可能有潛在的用途。

4.人參漿果提取物:最近一項(xiàng)對(duì)小鼠的研究指出人參漿果提取物(ginseng berry aqueous extract,GBE)顯著降低了食物效率比、血清脂質(zhì)、胰島素水平、脂肪組織重量和脂肪細(xì)胞大小,增加了握力、肌肉質(zhì)量和肌纖維橫截面積,并抑制了肌肉組織中炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。GBE減輕了肥胖和肌少癥[25]。因此,GBE是預(yù)防或治療SO的潛在藥物。

5.睪酮:對(duì)于肌少癥,最接近臨床實(shí)踐中使用的是睪酮補(bǔ)充劑,在一項(xiàng)男性LC和低血清睪酮患者中肌內(nèi)注射睪酮的1年臨床對(duì)照試驗(yàn)表明,睪酮治療可安全地增加肌肉質(zhì)量、骨量和血紅蛋白,并減少脂肪量和糖化血紅蛋白。這是LC中肌少癥的第一個(gè)循證療法[26]。另外一項(xiàng)隨機(jī)單盲對(duì)照試驗(yàn)顯示,補(bǔ)充β-羥基-β-甲基丁酸鹽可促進(jìn)代償性LC患者肌肉性能的改善[27]。

(三)減肥手術(shù) 對(duì)于許多患有嚴(yán)重肥胖癥的人來說,僅通過改變生活方式來持續(xù)減肥仍然很困難,因此減肥手術(shù)(metabolic and bariatric surgery,MBS)變得越來越普遍。最近的一項(xiàng)針對(duì)LC減肥手術(shù)安全性的薈萃分析顯示,在肥胖和LC患者中,MBS患者術(shù)中和肝臟相關(guān)病死率總體較低,術(shù)后并發(fā)癥和肝臟相關(guān)并發(fā)癥的總體水平高于非LC患者,袖狀胃切除術(shù)顯示術(shù)后并發(fā)癥低于Roux-en-Y胃旁路術(shù)[28]。已有研究表明,減肥手術(shù)對(duì)無明顯門靜脈高壓的代償性LC患者是安全有效的,但并發(fā)癥發(fā)病率較高。在等待肝移植和/或嚴(yán)重門靜脈高壓患者中,發(fā)病率和病死率明顯較高[29]。美國胃腸病學(xué)協(xié)會(huì) (AGA) 發(fā)布的關(guān)于LC患者M(jìn)BS的臨床實(shí)踐指南,建議在選定的代償性LC患者中可以考慮 MBS,但只有在仔細(xì)評(píng)估和管理肝外合并癥及評(píng)估門靜脈高壓后才能進(jìn)行。LC患者的最佳減肥外科手術(shù)為腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)。最佳時(shí)機(jī)由肝病的分期決定。在失代償性肝病中,目前唯一可接受的選擇是與肝移植同時(shí)或之后進(jìn)行減肥手術(shù)[30]。

五、小結(jié)

SO的發(fā)病機(jī)制尚未完全清晰,目前缺乏對(duì)SO型LC患者的統(tǒng)一定義和既定干預(yù)措施。SO的病死率高于單純肌少癥或肥胖癥,近年來肥胖的LC患者一直在增加。在LC患者中,肌少癥、肥胖和生態(tài)失調(diào)之間存在潛在的相互作用。SO可能是LC的預(yù)后不良因素,但在LC患者中,應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待肌少癥進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)并減輕體重。應(yīng)使用適當(dāng)?shù)脑u(píng)估工具監(jiān)測(cè)建議減肥的患者是否改變身體成分和肌肉力量/表現(xiàn)的變化。對(duì)于全身狀況不佳的 LC患者,給予運(yùn)動(dòng)干預(yù)的同時(shí)應(yīng)考慮跌倒等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。目前還沒有批準(zhǔn)用于SO的藥物治療,也缺乏針對(duì) SO型LC患者的藥物治療評(píng)估數(shù)據(jù)。其管理的基石是減肥和足夠的蛋白質(zhì)攝入與運(yùn)動(dòng)相結(jié)合,這種聯(lián)合治療即使在沒有肌肉質(zhì)量增加的情況下也對(duì)身體功能有益。本文綜述了LC與SO在病理和臨床上的關(guān)系及干預(yù)措施,為SO型LC患者的管理提供了一個(gè)框架。另外,臨床試驗(yàn)是必要的,以獲得證據(jù)來支持SO型LC患者的營養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)和藥物治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。