肝細(xì)胞癌圍手術(shù)期系統(tǒng)治療的進(jìn)展與展望

邵衛(wèi)青 欽倫秀

肝細(xì)胞癌(簡(jiǎn)稱肝癌)是高發(fā)病率、高死亡率的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,每年全球有90.6萬(wàn)新發(fā)病例數(shù)和83.0萬(wàn)死亡病例數(shù),我國(guó)的這一數(shù)據(jù)分別為37.0萬(wàn)和32.6萬(wàn)[1, 2]。外科手術(shù)是肝癌最主要的根治性手段。然而,肝癌術(shù)后短期復(fù)發(fā)率較高,5年復(fù)發(fā)率高達(dá)80%[3]。此外,我國(guó)約七成肝癌患者初診時(shí)已屬于中晚期,不宜首選手術(shù)切除[4]。因此,經(jīng)新輔助治療或轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)切除,以及術(shù)后行輔助治療,有望擴(kuò)大手術(shù)指征,降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),延長(zhǎng)生存期。

近年來,肝癌治療新藥層出不窮,以抗血管生成藥物為代表的靶向治療和以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療均取得一系列進(jìn)展[5]。靶向、免疫等系統(tǒng)治療在圍手術(shù)期的應(yīng)用已成為創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會(huì)、降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要途徑。

一、化不可切為可切

如前所述,我國(guó)肝癌以中晚期為主,絕大多數(shù)患者喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)。針對(duì)這一難題,我國(guó)專家對(duì)肝癌轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域進(jìn)行了積極探索,并于近幾年形成了初步的共識(shí)[6-8]。轉(zhuǎn)化治療旨在消除肝癌不可切除因素,達(dá)到能夠安全施行R0切除的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。其主要包括兩個(gè)內(nèi)涵:一是向外科可切除性的轉(zhuǎn)化,二是向腫瘤學(xué)獲益的轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化治療的具體策略包括消融、經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)、經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療(HAIC)等局部治療和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)、ICI等系統(tǒng)治療以及各種治療手段的聯(lián)合應(yīng)用。以下將對(duì)肝癌轉(zhuǎn)化治療的關(guān)鍵問題進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

(一)AATD聯(lián)合ICI為晚期肝癌的轉(zhuǎn)化帶來希望 近年來,AATD和ICI在多種腫瘤中取得了令人鼓舞的治療效果,索拉非尼、侖伐替尼、阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、度伐利尤單抗聯(lián)合替西單抗等治療方案憑借其良好的治療效果已被我國(guó)指南推薦作為晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[9]。多項(xiàng)研究證實(shí),AATD聯(lián)合ICI可達(dá)到“1+1>2”的治療效果,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的靶免聯(lián)合方案治療不可切除的中晚期肝癌,客觀反應(yīng)率(ORR)達(dá)33.2%～46.0%,遠(yuǎn)超AATD或ICI單獨(dú)應(yīng)用的ORR[10, 11]。此外,一項(xiàng)前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn),侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗和TACE的靶免聯(lián)合局部治療方案ORR達(dá)78.9%,轉(zhuǎn)化切除率(CRR)高達(dá)50.7%。盡管還需要大樣本、前瞻性、高級(jí)別的證據(jù)支持,AATD聯(lián)合ICI已然成為目前晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療最具前景的明星方案。

(二)轉(zhuǎn)化治療反應(yīng)的評(píng)估 影像學(xué)檢查是評(píng)估腫瘤治療反應(yīng)的核心依據(jù),mRECIST更適用于晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療的影像學(xué)評(píng)估。對(duì)肝癌而言,肝臟強(qiáng)化MRI檢查具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),而18F-FDG PET是評(píng)估肝外轉(zhuǎn)移病灶的重要依據(jù)。動(dòng)脈期強(qiáng)化完全消失是提示腫瘤病灶完全壞死的決定性特征。據(jù)此,應(yīng)優(yōu)先選擇腫瘤進(jìn)展率低、暴露時(shí)間短、緩解程度深、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的轉(zhuǎn)化治療方案。甲胎蛋白(AFP)和異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)明顯下降提示轉(zhuǎn)化治療有效,下降至正常并長(zhǎng)期維持提示病灶可能壞死。一項(xiàng)納入76例初治肝癌患者的臨床研究發(fā)現(xiàn),侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗治療早期(2～3周),AFP或PIVKA-Ⅱ減少超過50%可作為肝癌患者接受靶免聯(lián)合治療客觀緩解的預(yù)測(cè)標(biāo)志[12]。

(三)轉(zhuǎn)化后手術(shù)的指征 轉(zhuǎn)化治療后外科手術(shù)是達(dá)到根治目的的重要保證,可以使患者獲得更長(zhǎng)的無(wú)瘤生存期和總生存期;同時(shí),轉(zhuǎn)化后切除可減少藥物暴露,減少耐藥性及藥物不良反應(yīng);此外,術(shù)后病理檢查可以明確轉(zhuǎn)化治療效果,并指導(dǎo)后續(xù)輔助治療。因此,轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除是必要的,當(dāng)晚期肝癌降期至CNLC-Ⅰ或已轉(zhuǎn)化為技術(shù)可切除且連續(xù)2次評(píng)估不能進(jìn)一步影像學(xué)獲益時(shí)應(yīng)考慮手術(shù)切除。術(shù)前是否需要停用AATD和ICI尚無(wú)定論,一般建議根據(jù)藥物半衰期提前停藥,并在術(shù)后1個(gè)月開始參考原方案繼續(xù)給予輔助治療6～12個(gè)月。

轉(zhuǎn)化治療的發(fā)展為晚期肝癌治療提供了新的思路,ICI聯(lián)合AATD方案單獨(dú)或聯(lián)合適合的局部治療有望進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化治療的成功率,使不可切除的晚期肝癌患者獲得根治性手術(shù)機(jī)會(huì),改善長(zhǎng)期生存。

二、新輔助治療:降低術(shù)后復(fù)發(fā)

新輔助治療是指對(duì)于技術(shù)上可切除[R0切除、剩余肝臟體積(FLR)足夠]、具有高危復(fù)發(fā)因素的肝癌患者,在術(shù)前先進(jìn)行系統(tǒng)治療或局部治療等以縮小腫瘤,盡早消滅不可見微小病灶或增加手術(shù)切緣,從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。作為肝癌術(shù)前治療的重要組成部分,新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療的根本區(qū)別在于治療目標(biāo)不同,因此,二者在患者人群、治療方案上均有差別。我國(guó)專家在肝癌新輔助治療領(lǐng)域進(jìn)行了有益的探索,并形成了初步共識(shí)。以下將對(duì)肝癌新輔助治療的關(guān)鍵問題進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

(一)新輔助治療患者人群 新輔助治療以降低復(fù)發(fā)為目標(biāo)。由于目前肝癌新輔助治療高級(jí)別證據(jù)有限,我國(guó)專家共識(shí)推薦CNLC Ⅰ期和部分Ⅱa期可直接實(shí)現(xiàn)R0切除的患者不建議行新輔助治療,CNLC Ⅱb期、 Ⅲa期技術(shù)可切除的患者因存在明確高危復(fù)發(fā)因素,建議新輔助治療后進(jìn)行手術(shù)治療,以減少術(shù)后復(fù)發(fā)。明確的肝癌高危復(fù)發(fā)因素包括:肉眼癌栓、微血管侵犯(MVI)、多個(gè)腫瘤、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[13]。隨著CNLC分期的上升,術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)升高[14]。術(shù)前應(yīng)綜合多種檢測(cè)手段對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于高危復(fù)發(fā)的患者人群,建議新輔助治療來改善患者預(yù)后。

(二)AATD聯(lián)合ICI為肝癌新輔助治療提供了新的思路 自從AATD聯(lián)合ICI方案成為晚期肝癌標(biāo)準(zhǔn)治療以來,將其應(yīng)用于肝癌術(shù)前新輔助治療的探索從未停止。日趨豐富的治療組合已然成為肝癌新輔助治療的新選擇,其研究熱度已超過經(jīng)典的介入治療和放療。更低的疾病進(jìn)展(PD)率是新輔助治療選擇方案的重要依據(jù)。研究表明,侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗、貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗等靶免聯(lián)合方案PD率為12.2%～20.0%,提示AATD聯(lián)合ICI作為肝癌術(shù)前新輔助治療方案安全可行[10]。

在新輔助治療的過程中,患者可能會(huì)因病情進(jìn)展或嚴(yán)重的毒副作用等手術(shù)禁忌證而錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)。因此,應(yīng)嚴(yán)格限制治療周期(一般推薦1.5～3個(gè)月),選擇相對(duì)安全、對(duì)手術(shù)影響較小的治療方案。

三、輔助治療:降低術(shù)后復(fù)發(fā)

外科手術(shù)是肝癌最主要的根治手段。術(shù)后高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率是制約肝癌治療效果的一大瓶頸,有效的術(shù)后輔助治療有助于降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),延長(zhǎng)患者生存。如前所述,肉眼癌栓、MVI、多個(gè)腫瘤、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均為術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[13]。目前,全球尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案,抗病毒藥物、介入治療、化療、免疫治療和靶向治療以及中醫(yī)藥治療等多種輔助治療正在肝癌中積極探索[9]。

隨著AATD聯(lián)合ICI方案成為晚期肝癌標(biāo)準(zhǔn)治療,靶免聯(lián)合治療在肝癌術(shù)后輔助治療領(lǐng)域的探索也日漸活躍。IMbrave 050研究顯示,與主動(dòng)監(jiān)測(cè)相比,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗輔助治療已被證明可改善手術(shù)切除或消融后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)肝癌患者的RFS,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降28%,這一方案有望成為肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案[15]。本中心牽頭的一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究(LACE研究)發(fā)現(xiàn),侖伐替尼聯(lián)合TACE是一種有前景的肝癌術(shù)后輔助治療策略,可為術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的肝癌患者提供更好的生存獲益(12.0個(gè)月vs.8.0個(gè)月)和可控的安全性[16]。

目前我們對(duì)肝癌術(shù)后輔助治療的了解仍十分匱乏,以AATD聯(lián)合ICI方案為代表的各種輔助治療方案組合正在積極研究中,包括新輔助治療結(jié)合術(shù)后輔助治療的嘗試。期待這些研究的成果可以為肝癌術(shù)后輔助治療提供新的參考。

四、結(jié)語(yǔ)

肝癌是高發(fā)病率、高死亡率的惡性腫瘤,嚴(yán)重威脅國(guó)人健康。低手術(shù)切除率和術(shù)后高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率是制約肝癌治療效果的重要瓶頸。以AATD和ICI為代表的系統(tǒng)治療進(jìn)展迅速,已成為晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。近年來,靶向、免疫等系統(tǒng)治療在圍手術(shù)期的應(yīng)用已成為創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會(huì)、降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要途徑。轉(zhuǎn)化治療、新輔助治療和輔助治療的相關(guān)研究有望改寫肝癌治療規(guī)范,改善肝癌患者生存獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。