肝硬化及相關(guān)不良事件進(jìn)行無創(chuàng)診斷和預(yù)測的價值

邊娜娜 王輝 孫榮榮 張心怡 王梓依 賀娜

從1990到2019年,全球肝硬化患者數(shù)量不斷增加[1],飲酒、肥胖、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)已是肝硬化最常見的四大病因。隨著肝炎病情的進(jìn)展,患者死亡風(fēng)險逐漸增加,因此,及早診斷及干預(yù)治療對患者預(yù)后及生活質(zhì)量的改善意義重大。

臨床上已有的診斷金標(biāo)準(zhǔn),如肝靜脈壓力梯度(HVPG)、肝組織活檢,因其有創(chuàng)或基層醫(yī)院無法實(shí)施的原因,在臨床上實(shí)行起來難度較大;同時由于肝組織活檢取樣誤差[2],準(zhǔn)確性受影響。與有創(chuàng)操作相比,非侵入性工具的可重復(fù)性、安全性及經(jīng)濟(jì)性,使其備受臨床醫(yī)師歡迎。本文就目前可應(yīng)用于臨床的非侵入性工具的價值進(jìn)行總結(jié)。

一、磁共振彈性成像(MRE)

MRE 2009年被FDA批準(zhǔn)為診斷性工具,2022年定量成像生物標(biāo)志物聯(lián)盟(QIBA)將MRE概況提升至“第三階段:技術(shù)確認(rèn)階段”。其健康歐洲人肝硬度<2.66 kPa,亞洲人肝硬度<2.2kPa[3],QIBA指南建議將LSM變化>19%作為肝臟硬度的顯著變化[4]。

進(jìn)食對肝臟影像學(xué)檢查的影響仍不能被克服,在進(jìn)食后,門靜脈血流增加導(dǎo)致MRE在測量肝硬度時數(shù)值增加[5, 6],這嚴(yán)重影響肝臟疾病患者的分類結(jié)果為確保分類結(jié)果的準(zhǔn)確性,建議MRE檢查前至少禁食3-4 h。然而健康患者的肝硬度值(LSM)即使受到門靜脈血流增加的影響,卻仍保持在正常范圍內(nèi)[5]。金屬對于MRE的影響不僅限于內(nèi)置異物,還包括血液中金屬離子的過量,比如肝鐵超載,因而必須排除鐵沉積相關(guān)疾病[ 7]。肝淤血、急性膽道梗阻、急性炎癥、罕見的肝臟彌漫性病(如肝臟淀粉樣病變)也會增加MRE的LSM[8],因而在進(jìn)行檢查前對患者疾病的準(zhǔn)確認(rèn)識和檢查時機(jī)的嚴(yán)格把握可提高M(jìn)RE的分類結(jié)果。呼吸運(yùn)動、BMI、肝硬化都會對LSM值產(chǎn)生影響[7, 9],相關(guān)研究指出,這可能與呼吸產(chǎn)生偽影、高BMI的患者不能進(jìn)入MRE機(jī)器等有關(guān)。

MRE價格昂貴,但是與其他影像學(xué)檢查方法(主要指瞬時彈性成像,TE)相比較,有其不可代替的優(yōu)點(diǎn),比如,MRE的采集面積大,不受皮下脂肪厚度、肝脂肪變的影響[7],大量腹水可能影響分類[7]。對需要給釓基造影劑進(jìn)行MRI檢查的患者,在給造影劑40 min后行MRE不影響MRE的LSM值[11],這對于患者及臨床工作者來說減少了檢查結(jié)果的等待時間并確保了MRE結(jié)果的準(zhǔn)確性。MRE有2個序列,在SE-EPI序列的MRE比GRE序列的MRE失敗率更低,GRE序列的MRE中使用高場強(qiáng)3.0 T的失敗率大于1.5T[9, 12]。綜上,MRE有其不可替代的價值,但結(jié)果準(zhǔn)確性有賴于對適應(yīng)證及檢查時機(jī)的嚴(yán)格把控。

之前已有研究證明MRE可診斷乙型肝炎纖維化[13],但2017年美國胃腸病學(xué)協(xié)會臨床指南指出慢性丙型肝炎(CHC)不建議使用MRE檢測肝硬化,而推薦TE,對非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者推薦使用MRE檢測肝硬化[14]。隨著研究發(fā)現(xiàn),MRE可以預(yù)測各種病因的未來肝硬化、失代償、死亡和肝移植的發(fā)展[15],利于臨床工作者提前識別這類患者進(jìn)行提前干預(yù)治療。但根據(jù)一項(xiàng)meta分析顯示,MRE在診斷NAFLD任何階段的纖維化及肝硬化時,表現(xiàn)出良好的性能,但仍未達(dá)到總敏感性的80%,因此不能自信的認(rèn)為它是肝活檢的替代方法[16]。 MRE系統(tǒng)不可測量肝臟脂肪變性,需借助質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(MRI-PDFF)技術(shù)來評估肝臟脂肪變[17]。

二、基于超聲的肝硬度測量方法:瞬時彈性成像(TE)和聲輻射力脈沖(ARFI)

TE和ARFI統(tǒng)稱剪切波彈性成像(SWE)。與MRE影響因素類似,SWE也可被進(jìn)食、呼吸、急性炎癥、膽汁淤積等因素影響[2,18],但是相較于MRE, SWE檢查時間短、床邊即可進(jìn)行,價格低廉,對于不能久臥、行動不便患者來說仍可獲得寶貴臨床資料。但是這一技術(shù)對檢查者要求高,操作者需選取無血管、膽道、肋骨區(qū)域進(jìn)行檢查[2],操作視野狹小、周邊影響因素多,增加了檢查難度。

(一)聲輻射力脈沖(ARFI) ARFI主要有點(diǎn)剪切波彈性成像(pSWE)和二維剪切波彈性成像(2D-SWE)兩種方式,3D-SWE正在研究中,前二者最大區(qū)別是2D-SWE測量區(qū)域大于pSWE的測量區(qū)域。不似TE需要專門的橫波成像機(jī)器,ARFI可在傳統(tǒng)超聲上執(zhí)行,并可使用B模式直接可視化肝組織,選擇無大血管及擴(kuò)張膽管的區(qū)域[2]。有研究指出,對健康患者進(jìn)行評估時要考慮性別、年齡、BMI、皮脂厚度對ARFI的影響,而對CHB中度纖維化(S≥2)患者可不再考慮以上因素對ARFI的影響[19]。

ARFI對肝纖維化有一定診斷能力,效能劣于Fibroscan而優(yōu)于血清學(xué)模型[20-22],在預(yù)測肝臟不良事件(食管胃底靜脈出血)時,測量脾臟硬度比測量肝臟硬度表現(xiàn)出更好的預(yù)測能力[23]。但是臨床上應(yīng)用ARFI測量肝臟硬度較少,多用于評估甲狀腺、乳腺等病變。

(二)瞬時彈性成像(TE) TE所采集的樣本區(qū)域是肝活檢樣本量的100倍[24],它不僅增大了采集范圍,在測量LSM的同時也可以通過受控衰減參數(shù)(CAP/UAP)測量肝臟脂肪變性程度,這一優(yōu)勢ARFI無法獲得,但相比ARFI可視化肝組織的優(yōu)點(diǎn),TE卻無法獲取。有研究指出,TE受生化指標(biāo)、腹水、營養(yǎng)、代謝性疾病、肝病類型等因素的影響[24],因而在對肝病患者進(jìn)行LSM測定時,可根據(jù)患者自身?xiàng)l件選擇TE和MRE中適合患者的檢查方法。

Fibrotouch、Fibroscan是目前臨床上被應(yīng)用于測量肝臟硬度的主要無創(chuàng)方法。Ng等[25]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)LSM為15 kpa時,FT和FS結(jié)果差異大,但當(dāng)LSM為10 kpa和20 kpa時,FT和FS結(jié)果之間只有中等程度的一致性。因此,即使FT和FS結(jié)果有相關(guān)性,但二者結(jié)果不能等同或者相互置換。然而在其他研究中,發(fā)現(xiàn)FT和FS診斷肝硬化和肝纖維化準(zhǔn)確性、靈敏度和特異性差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26, 27]。

在評估肝臟脂肪變時,通過Fibrotouch-UAP測量肝臟脂肪變似乎不可靠[25, 26],其數(shù)值是通過輸入患者身高、體質(zhì)量計(jì)算得出,而非通過超聲衰減測得[25]。TE在預(yù)測酒精性肝病(ALD)、NAFLD、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)相關(guān)不良事件的發(fā)生中也表現(xiàn)出良好的效能[28-30],但這種研究常用FS進(jìn)行,FT預(yù)測不良事件的研究極少,可見對于FT評估肝臟硬度及脂肪變的可信度有待臨床進(jìn)一步研究并得到公眾認(rèn)可。

三、血清學(xué)無創(chuàng)工具

血清學(xué)無創(chuàng)工具是血清學(xué)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物,如白蛋白、血小板、AST等,通過其與研究結(jié)果的相關(guān)性而對肝硬化、肝纖維化進(jìn)行分類。相較于成像技術(shù)測量肝硬度,血清學(xué)無創(chuàng)工具不受肥胖、腹水、呼吸、肝病原因等因素影響,且不需要專門的測量儀器,普通實(shí)驗(yàn)室檢查即可獲得相關(guān)數(shù)據(jù),因而成本效益低。但血清學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)會受治療血小板、肝功能藥物及血液疾病等非肝臟疾病的影響,因而在對其進(jìn)行分類時應(yīng)嚴(yán)格排除這些影響因素。

(一) Fibrotest可應(yīng)用于肝硬化四大病因的診斷、預(yù)測 FibroTest模型是2001年以CHC患者為基礎(chǔ)建立的評估顯著纖維化的血清模型, 計(jì)算可在其專利網(wǎng)站上進(jìn)行,輸入患者的年齡、性別、血清結(jié)合珠蛋白、α2巨球蛋白、載脂蛋白A1、 γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和膽紅素的數(shù)值,即可進(jìn)行分析。FibroTest 在CHC、CHB、ALD、NAFLD病因中診斷肝纖維化的性能相似,并且是肝活檢的有效替代方式,對四種病因的預(yù)后也有價值,這一結(jié)果在其他研究中也得到了證實(shí)[31-33]。

對于建筑工程來說，裝飾工程是提升建筑工程整體質(zhì)量，提高用戶應(yīng)用舒適度和感官享受的一項(xiàng)重要施工環(huán)節(jié)。圖紙?jiān)O(shè)計(jì)是支撐這個環(huán)節(jié)推進(jìn)的重要因素，只有圖紙?jiān)O(shè)計(jì)階段的各個環(huán)節(jié)杜絕問題的出現(xiàn)，才能最終為圖紙?jiān)O(shè)計(jì)的規(guī)范性和合理性提供保障。

(二) 針對Frons指數(shù)的研究仍需完善 Frons指數(shù)是由西班牙研究者2002年以CHC患者為基礎(chǔ)建立的,Frons=7.811-3.131×ln(PLT)+0.781×ln (GGT) +3.467×ln(Age)-0. 014×(TCH),分值 在0 ～ 10,分值< 4. 2 排除輕微或顯著的肝纖維化, >6.9有顯著纖維化。有研究指出,Frons指數(shù)在預(yù)測病毒性肝病及NAFLD晚期肝纖維化效果優(yōu)良(AUC 0.9)[35, 36],預(yù)測酒精性肝病不良事件方面劣于TE、FIB-4、2D-SWE等[28]。針對Frons的研究較少,Frons指數(shù)的價值仍需大量臨床研究證實(shí),且其界值存在灰色診斷區(qū)域,在4.2～6.9區(qū)間的患者不能被準(zhǔn)確分類。

(三) APRI指數(shù)(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板比值指數(shù))可能不能準(zhǔn)確區(qū)分肝纖維化及肝硬化 APRI指數(shù)是2003年以CHC患者為基礎(chǔ)開發(fā)出的無創(chuàng)模型,APRI 評分=[AST(U/L)/ULN]/PLT( 109/L) × 100,界值<1排除肝硬化,≥2診斷肝硬化。但在劉曉慶[37]等的研究中發(fā)現(xiàn),用APRI的傳統(tǒng)界值區(qū)分患者是否患有肝硬化及顯著肝纖維化時,22.5%有顯著纖維化患者被歸類為無顯著纖維化,42%的患者未能被區(qū)分是否患有肝纖維化,20.1%患者無法被區(qū)分是否患有肝硬化,31.7%有肝硬化患者被誤歸類為無肝硬化,可見APRI指數(shù)的錯誤分類并不僅因?yàn)槠浯嬖诨疑\斷區(qū)域,界值的重新界定也是準(zhǔn)確性提高的途徑之一。APRI對預(yù)測食管胃底靜脈曲張、肝細(xì)胞癌(HCC)風(fēng)險表現(xiàn)出良好的性能,且治療前后AST及PLT的改變并不改變APRI預(yù)測肝癌發(fā)生的能力,治療后APRI指數(shù)降低的患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險低,治療后仍高的患者肝癌發(fā)生率高,治療前后APRI指數(shù)都低的患者肝癌發(fā)生風(fēng)險最低[38, 39]。

(四)FIB-4指數(shù)(基于4因子的纖維化指數(shù))有良好的臨床應(yīng)用價值,但存在明顯灰區(qū)

FIB-4指數(shù)是2006年基于HIV/HCV合并感染患者提出的一種無創(chuàng)性評估慢性肝病患者肝纖維化的方法。FIB-4指數(shù)=[年齡(歲)×AST(U/L)]/[PLT(109/L)×ALT(U/L)1/2],慢性乙型肝炎界值<1.45無明顯纖維化或2級以下纖維化,>3.25是3～4級及以上纖維化;酒精性肝病界值<1.3是2級以下纖維化,>2.67是3～4級及以上纖維化。在其他研究中也具有肝硬化診斷價值,但性能劣于GPR[40]。Rasmussen等[28]發(fā)現(xiàn),FIB-4預(yù)測肝臟不良事件的預(yù)測價值表現(xiàn)良好(AUC 0.821),但不及TE。而在Jerome等[29]研究中,FIB-4在整組人群中預(yù)測肝臟不良事件與TE性能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(AUC 0.817&0.878),甚至在預(yù)測全因死亡率方面優(yōu)于TE(AUC 0.895&0.717)。 FIB-4指數(shù)有明顯的的灰色診斷區(qū)域,界值分別在1.45和3.25之間,1.3和2.67之間的患者不能被分類,這部分患者需要借助其他方法被重新分類。針對這一點(diǎn),在周新蘭等[40]的研究中就將FIB-4指數(shù)界值進(jìn)行了優(yōu)化, FIB-4不再有灰色診斷區(qū)域,并將不同疾病階段的患者進(jìn)行了準(zhǔn)確分類。

(五) S指數(shù)可預(yù)測肝癌手術(shù)預(yù)后 S指數(shù)是2008以CHB患者為基礎(chǔ)建立的診斷明顯肝纖維化和早期肝硬化無創(chuàng)模型。公式為:S = 1000×GGT/(PLT x Alb2)。S指數(shù)<0.1表示無明顯肝纖維化,≥0.5預(yù)測存在明顯肝纖維化;S指數(shù)<0.3預(yù)測無早期肝硬化,≥1.5預(yù)測存在早期肝硬化,雖然S指數(shù)無灰色診斷區(qū)域,且分類詳細(xì),但關(guān)于S指數(shù)的研究甚少,預(yù)測肝硬化不良事件的研究更是基本沒有。然而最新研究表示,S指數(shù)≤0.16的符合米蘭肝癌標(biāo)準(zhǔn)且合并CHB的患者,肝切除術(shù)可能達(dá)到較好的效果,5年生存率81.1%,S指數(shù)>0.16可能是等待肝移植的指征之一,即使行肝切除手術(shù),復(fù)發(fā)率也較高,患者預(yù)后差[41]。

(六) RPR(紅細(xì)胞分布寬度與血小板比)比其他血清學(xué)模型更適用于初級保健機(jī)構(gòu) RPR是在2013年,以CHB患者為基礎(chǔ)創(chuàng)立的,RPR=[RDW(%)/ 血小板 (109/L)]×100,不似以上的血清學(xué)模型,此模型最大的優(yōu)點(diǎn)就是在基礎(chǔ)保健機(jī)構(gòu)也可實(shí)行,只獲得血常規(guī)結(jié)果即可得到RPR結(jié)果。當(dāng)界值>0.1是有顯著纖維化,>0.16有肝硬化,RPR的優(yōu)良性能在之后的研究中也得到了證實(shí),RPR的準(zhǔn)確性隨著纖維化的程度增加而增加,特異性>75%,且對PBC患者的特異性巨大[43]。在肝硬化不良事件預(yù)測方面,RPR診斷HRGOV性能高于GPR、APRI、FIB-4等,與超聲提示的脾厚度序貫聯(lián)合,可使約40%患者免于胃鏡檢查,且性能可能優(yōu)于BavenoⅥ[44],這兩種方法的聯(lián)合也可用于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu),這將模型的可用性大大提高。

(七)GPR評分(谷氨酰轉(zhuǎn)移酶/血小板比值):優(yōu)化無創(chuàng)工具界值可獲得良好的肝硬化診斷性能 GPR評分是由Lemoine等[42]在2016年建立的以CHB患者為基礎(chǔ)的肝纖維化分期指標(biāo),GPR= ( GGT /ULN) × 100/PLT(109/L),預(yù)測顯著纖維化的界值是0.32,預(yù)測肝硬化的界值是0.56,被認(rèn)為性能高于ARPI、FIB-4,一些研究也認(rèn)同這一點(diǎn),研究者將GPR評分和ARPI、FIB-4等評分進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)無論在纖維化的哪一種階段(S≥2、S≥3、S=4),GPR都表現(xiàn)出優(yōu)于其他血清學(xué)模型的特點(diǎn),但是研究者將每種模型的界值都進(jìn)行了重新界定,其他模型的診斷性能優(yōu)良但劣于GPR[40]。GPR對預(yù)測任何程度的食管胃底靜脈曲張都表現(xiàn)出良好的性能(AUC均>0.7),但價值與ARPI、FIB-4相當(dāng),未表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢[38]。

四、成像技術(shù)、血清無創(chuàng)模型聯(lián)合應(yīng)用可提高診斷價值

許多研究證實(shí),將血清學(xué)無創(chuàng)工具和LSM連用可提高診斷效能,比如將GPR與FS聯(lián)合應(yīng)用診斷效能AUC值≥0.86,且隨纖維化程度的增加AUC值最高可達(dá)0.926[45];FIB-4和TE連用,通過LSM界值21 kpa和FIB-4界值2.67,將患者分為高風(fēng)險、中風(fēng)險、中低風(fēng)險和低風(fēng)險,代償性晚期慢性肝病(cACLD)患者不獲得并發(fā)癥的概率分別是 55%, 92%, 97.5%, 100%[46];將MRE與FIB-4聯(lián)合應(yīng)用可表現(xiàn)出相較于MRE和FIB-4單獨(dú)使用的優(yōu)越性[47]。也有研究提出將血清學(xué)無創(chuàng)工具相結(jié)合,比如將FIB-4和APRI聯(lián)合使用,AUC值可達(dá)0.802,敏感度為83.9%,特異度為81.2%,高于二者單獨(dú)使用[48]。

聯(lián)合使用時性能的提高,可能是因?yàn)檠鍖W(xué)無創(chuàng)工具和TE可以相互排除對方的影響因素,二者進(jìn)行互補(bǔ);某些血清學(xué)標(biāo)志存在明顯灰色診斷區(qū),如FIB-4,MRE無灰色診斷區(qū),可以對界值在灰色區(qū)域的患者進(jìn)行重分類;或者是不同模型之間對診斷結(jié)果進(jìn)行補(bǔ)充。

五、結(jié)論

就以上總結(jié)的血清學(xué)無創(chuàng)工具,大多數(shù)都存在灰色診斷區(qū),這些區(qū)間的患者不能被準(zhǔn)確分類,所以許多研究建議重新優(yōu)化其界值,但目前未取得統(tǒng)一認(rèn)可的界值標(biāo)準(zhǔn)。MRE及RPR的可用性、價值最大。MRE可克服影響TE的因素,并且對儀器沒有特殊要求,1.5T磁共振即可,因而在普通基層醫(yī)院也可使用,且界值不因儀器不同而改變,最大優(yōu)點(diǎn)是采集范圍大。而血清學(xué)模型中RPR相較于其他血清學(xué)模型的優(yōu)點(diǎn)是,血常規(guī)檢查即可得到RPR評分?jǐn)?shù)值,即使在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)也可使用。它不需要特殊的儀器及抽血檢查即可獲得結(jié)果,并且操作簡單對檢驗(yàn)人員無特殊要求,也無類似于肝穿刺的風(fēng)險,大大提高了模型的可用性及普遍性。

總之,相較于肝穿刺,成像技術(shù)和血清學(xué)無創(chuàng)模型避免了感染、出血、損傷等并發(fā)癥,且成本低、準(zhǔn)確性相對可靠,因而在臨床上更加實(shí)用。在進(jìn)行臨床分類時,我們可不局限于一種工具進(jìn)行診斷、預(yù)測,有條件可行不同原理的工具進(jìn)行臨床分類,從而提高結(jié)果準(zhǔn)確性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。