基于數(shù)據(jù)挖掘探討榮大奇教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組方規(guī)律*

武 偉,賈明遠(yuǎn),沈鑫鑫,張立敏,王穎航

(1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué),吉林 長(zhǎng)春 130117;2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春 130021)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種病因尚未明確,以慢性、對(duì)稱性、侵襲性的方式損害全身多關(guān)節(jié)為特征的慢性自身免疫性疾病[1]。晨僵、關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)功能障礙等為其主要臨床表現(xiàn),失治誤治或病情遷延不愈可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形和關(guān)節(jié)功能喪失[2]。RA并存多種疾病影響預(yù)后,且具有較高的致殘率和累及多臟器受損,可使患者身心受巨大威脅[3]。

榮大奇教授為吉林省名老中醫(yī),致力于風(fēng)濕免疫疾病的臨床與教學(xué)工作五十年,在注重臨床實(shí)踐的同時(shí),深入研究不同流派的中醫(yī)文獻(xiàn)與各醫(yī)家的思想,形成了較為成熟的理論體系及學(xué)術(shù)思想。臨床上擅長(zhǎng)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎等風(fēng)濕免疫性疾病。本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)v2.5,對(duì)榮教授門診治療RA的臨證首診處方建立數(shù)據(jù)庫(kù),進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析,總結(jié)榮大奇教授臨床用藥規(guī)律分析,為中醫(yī)藥治療RA傳承經(jīng)驗(yàn)提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)科專家門診2021年3月—2021年12月的臨床醫(yī)案,診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,累計(jì)病例完整患者173人,共866診次。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2010年ACR/EULAR提出的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》提出的尪痹診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],中醫(yī)證型參考《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合指南》中的辨證論治分型[7]。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并其他嚴(yán)重的原發(fā)性疾病、精神病患者。(2)病例收集不完整者,如姓名、年齡及主訴。(3)治療配合度低下者。

1.2.4 中藥名稱規(guī)范 參照2015年《中國(guó)藥典》[8],將中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化統(tǒng)一。如大貝規(guī)范為浙貝母,旱蓮草規(guī)范為墨旱蓮,伏龍肝規(guī)范為灶心土等。對(duì)于沒有明確炮制方法的中藥,如陳皮、麻黃、黃芪等均算做生藥,用藥需經(jīng)炮制的中藥,如澤瀉與鹽澤瀉需明確藥物的炮制方法。

1.3 研究方法

1.3.1 篩選數(shù)據(jù)與建立數(shù)據(jù) 由專業(yè)人員將醫(yī)案按照納排標(biāo)準(zhǔn)篩選后,運(yùn)用中醫(yī)傳成輔助平臺(tái)V2.5打開“臨床醫(yī)案”功能,將有效醫(yī)案錄入,為了保證其準(zhǔn)確性,錄入后再次打開“平臺(tái)管理”功能核對(duì)醫(yī)案。

1.3.2 分析數(shù)據(jù) 運(yùn)用中醫(yī)傳成輔助平臺(tái)V2.5的“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”,選擇“醫(yī)案統(tǒng)計(jì)”中進(jìn)行分析,可得出所用處方中的藥物性味歸經(jīng)特點(diǎn)。打開“數(shù)據(jù)分析”功能方可得出分析結(jié)果中藥頻次以及核心藥物組成等信息。按照以上方法,提取分析結(jié)果,利用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法挖掘出常用藥對(duì)及網(wǎng)絡(luò)展示圖[9]。

2 結(jié) 果

2.1 本次研究收集病案資料173份,患者女性164例,男性9例。最大年齡83歲,最小年齡21歲,平均年齡48.99歲。

2.2 藥物使用頻數(shù)分析 處方共173首,涉及中藥139味,≥100次的中藥有21味,排列如下。見表1。

表1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)情況

2.3 藥物性味、歸經(jīng)分析 對(duì)運(yùn)用計(jì)算分析中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)分析,發(fā)現(xiàn)四氣中溫性藥物使用頻次最多,高達(dá)1588次,其次味平味藥物;五味中苦性藥物最多可達(dá)2184次,甘味僅此之有2023次;歸經(jīng)中歸肝經(jīng)藥物使用頻次最多,其次是脾經(jīng)與腎經(jīng)。見圖1～圖3。

圖1 藥物四氣的頻次分布

圖2 藥物五味的頻次分布

圖3 藥物歸經(jīng)的頻次分布

2.4 藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對(duì)于數(shù)據(jù)庫(kù)的中藥進(jìn)行提取分析,設(shè)支持度為150,置信度為0.6,根據(jù)中藥組合的頻次進(jìn)行排序,部分見表2。計(jì)算得出關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到208條規(guī)則,置信度前10位藥物組合見表3。由此得出的核心藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見圖4。

圖4 核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表2 藥物組合頻次分布

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的方劑組方規(guī)律分析 設(shè)置相關(guān)系數(shù)為5,懲罰系數(shù)為2,得出7個(gè)新處方,見表4。并將這些新處方進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示。見圖5。

圖5 基于熵層次聚類的新處方網(wǎng)絡(luò)圖

表4 基于熵層次聚類的新處方

3 討論

根據(jù)藥物頻次分析,榮教授治療痹病的173首處方中,共有139味中藥,其中雞矢藤、羌活、豨薟草、綿萆薢、茯苓、澤瀉的使用頻次均在150次以上,其他中藥使用頻次≥100次的藥物有16種,展示了藥物在使用方面相對(duì)比較集中,說明榮教授在治療痹病的方面有相對(duì)固定的臨床思路和用藥選擇。

本研究顯示歸經(jīng)多為肝、脾、腎經(jīng),在診治RA時(shí),可從肝腎經(jīng)論治,因RA起病多為正氣虧虛,外邪遏阻經(jīng)絡(luò),氣血運(yùn)化失常,日久不愈導(dǎo)致肝腎虧虛。因久病傷脾氣,藥物中加以脾經(jīng)藥物,可使脾胃運(yùn)化充養(yǎng)全身,亦為防止補(bǔ)益太過,體虛無力運(yùn)化,故疏導(dǎo)補(bǔ)益,使補(bǔ)而不滯。治療RA時(shí)榮教授認(rèn)為本虛為發(fā)病基礎(chǔ),多數(shù)患者病程日久,失治誤治,其臨床特點(diǎn)為受累關(guān)節(jié)疼痛漫腫、畸形、活動(dòng)受限,關(guān)節(jié)表面皮膚暗紅,常伴有腰酸背痛等,癥狀表現(xiàn)的病因病機(jī)緣于:(1)正虛為本,復(fù)感外邪。多與先天稟賦有關(guān)。RA的發(fā)病具有遺傳易感因素。正氣不足使體內(nèi)臟腑經(jīng)絡(luò)功能下降,腎為先天之本,腎精不足無以化氣,氣虛致臟腑虛衰,外邪趁虛使經(jīng)絡(luò)痹阻而發(fā)病。(2)病程日久,肝腎虧虛。痹病經(jīng)久不愈,內(nèi)傳入里,損及肝腎。肝主筋,腎主骨。肝腎虧虛,筋脈失濡,骨萎失充。(3)地域和復(fù)感。地域分布與季節(jié)轉(zhuǎn)換與RA發(fā)病有著密切關(guān)系?！夺t(yī)學(xué)源流論》云:“人秉天地之氣以生,故其氣隨地不同?！蹦I為寒水之臟,通于冬季,懼于寒冷。東北地區(qū)多為寒冷之地,易于疾病的加重,溫煦失司致筋脈關(guān)節(jié)不利,治療多以溫、平性藥物為主,溫類藥物補(bǔ)氣養(yǎng)血,濡養(yǎng)臟腑,性平類藥物多有緩和藥性的功效。寒性藥物針對(duì)治療因虛致實(shí)產(chǎn)生的關(guān)節(jié)紅腫漫痛等癥狀。在藥物的五味中,多用苦、甘、辛等性味,以苦燥濕之余,還有充實(shí)肢體、營(yíng)養(yǎng)臟腑,加強(qiáng)腎的閉藏功能[10]。以甘補(bǔ)益,其化學(xué)成分多以糖類、蛋白質(zhì)、氨基酸類等,補(bǔ)益功能較為明顯,還有抗炎止痛的功效[11]。以辛行散止痛,多帶有溫?zé)崴幮?散結(jié)疏滯,溫通氣血[12]。以上藥物四氣五味中可得以驗(yàn)證榮教授治療RA的思路。

對(duì)于藥物組合分析的展示中,挖掘出高頻藥對(duì)的數(shù)據(jù)與榮教授常用藥物一致。常用高頻藥物中羌活散寒止痹病、秦艽清虛熱、緩攣急。羌活與秦艽多同用,羌活升散之性,秦艽可升可降,二藥合同一升一降,可祛除關(guān)節(jié)筋骨中的風(fēng)寒濕等外邪,可有善祛風(fēng)散寒利濕熱之痹痛,又防辛苦太過生熱傷津。現(xiàn)代研究表明:萆薢、秦艽、羌活均較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用[13-14],核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖展示了榮教授治療痹病最核心的藥物組合,在對(duì)痹病的核心組合分析中提取了10個(gè)組方,這10個(gè)組方為綿萆薢,羌活、綿萆薢,豨薟草、澤瀉,茯苓、綿萆薢,澤瀉、羌活,秦艽、雞矢藤,豨薟草、羌活,雞矢藤、秦艽,豨薟草,頻次均在150以上,組合中藥物以祛風(fēng)除濕、強(qiáng)筋壯骨、通痹止痛的治法切合了痹病的基本治療原則。《素問注證發(fā)微·痹論》曰:“六腑之成痹者,先從內(nèi)傷為本,而外邪從乘之”,邪氣侵內(nèi),合而為病,氣血痹阻,致全身關(guān)節(jié)疼痛不適,甚者腰痛膝軟、肢體麻木。綿萆薢既利下焦?jié)駸帷⒂纸庾阆ケ酝搓P(guān)節(jié)寒濕。萆薢總皂苷可能與抑制炎性因子 IL-1β、IL-18 和 PGE2 合成與釋放有關(guān)[15]。豨薟草性苦寒入肝腎,治療周身麻痹骨節(jié)疼痛,現(xiàn)代研究[16]表明具有腎臟保護(hù)、抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫及抗骨質(zhì)疏松等方面療效顯著;配伍羌活苦能泄甘能合,舒而不斂雄而能散,可驅(qū)經(jīng)絡(luò)更甚,二藥合用可祛風(fēng)勝濕強(qiáng)筋壯骨。澤瀉性甘、寒。茯苓性甘、平,二者同歸腎經(jīng),茯苓健脾利水而不傷氣,澤瀉可行骨間死水;榮教授多配以熟地、山藥取地黃湯之義,補(bǔ)益肝腎;配以柴胡、升麻佐以助陽(yáng),使陽(yáng)氣旺盛,寒散通絡(luò)以治其本;配以豨薟草、雞矢藤通四肢麻痹、強(qiáng)筋壯骨、止痛之力尤佳以治其標(biāo)。榮教授認(rèn)為RA發(fā)病之標(biāo)為風(fēng)寒濕邪蘊(yùn)結(jié),損傷筋骨。發(fā)病之本為邪氣趁虛傷及臟腑。如眾多醫(yī)家所言,治則以祛邪而不忘扶正,當(dāng)以標(biāo)本兼治為原則。

這些新方組合的中藥均來自于榮教授173個(gè)臨證處方中的139味中藥,也是本研究通過利用熵層次聚類分析可提取出中藥新方核心的來源。處方1方中酸棗仁、合歡花養(yǎng)肝寧心,理氣活絡(luò),升麻、澤蘭用于升陰中之陽(yáng),引清氣上行,攜濕濁下行,用于可用于濕熱之邪偏勝,疼痛劇烈,難以久臥者。處方2中鹿銜草、骨碎補(bǔ)、威靈仙祛風(fēng)濕、壯筋骨,桑枝、天麻祛風(fēng)通絡(luò)、木瓜舒筋化濕、通經(jīng)活絡(luò),現(xiàn)代研究表示:木瓜醇提取物可利于增生的滑膜組織的修復(fù),六味中藥共奏補(bǔ)肝腎利關(guān)節(jié)舒筋攣之功效。處方3方中石斛、密蒙花、菊花,杏仁可養(yǎng)陰清熱明目,可用于肝腎陰虛內(nèi)熱,肝血耗損導(dǎo)致眼干眼澀者。處方5中桑寄生、葛根、姜黃補(bǔ)益肝腎,通絡(luò)止痹,白芍、甘草柔肝解痙止痛,亦是《傷寒論》中芍藥甘草湯的組成。現(xiàn)代研究表明[17]芍藥甘草湯具有解痙鎮(zhèn)痛、保肝、抗炎,以及免疫調(diào)節(jié)等作用,其中鎮(zhèn)痛作用較為突出。可用于病邪襲踞經(jīng)絡(luò)痹阻之重證。處方6方的葛根、藁本、姜黃、延胡索、白芷、蔓荊子,榮教授根據(jù)痹病所患的部位隨癥加減,如葛根藁本多用于項(xiàng)肩背部疼痛,姜黃多用于上肢疼痛等[18]。處方7中浙貝母、酸棗仁、升麻、合歡花安神可用于痹病之關(guān)節(jié)煩疼虛熱,夜不安枕者。浙貝母泄降定風(fēng)配伍升麻益氣升陽(yáng),一升一降,氣機(jī)通調(diào),酸棗仁與合歡花合用加強(qiáng)安神之效,另外酸棗仁《本經(jīng)逢原》中道能治療血痹,可疏利肝、脾之血脈。以上新方組合功效涉及補(bǔ)肝腎、解痙攣、溫里散寒、安神理氣等,進(jìn)一步說明痹病與肝腎不足的關(guān)系密切。因病程纏綿,長(zhǎng)期服用藥物如免疫抑制劑等,雖能改善癥狀但不良反應(yīng)較大,可損傷正氣及脾胃,故診治中秉扶正固本,兼以祛邪的同時(shí),應(yīng)顧護(hù)脾胃?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》道:“北方者,天地所閉藏之地也,……臟寒生慢病……”。由于季節(jié)、氣候、地區(qū)和患者體質(zhì)和病邪性質(zhì)的不同。用藥也有所不同,輔以散寒通絡(luò)、活血化瘀、溫陽(yáng)理氣等,佐些許行泄溫通的中藥,如干姜、木香等,諸藥合用。既可以有效減少治療RA藥物的毒副作用,也能夠根據(jù)不同的患者的體質(zhì)而穩(wěn)定病情。

本研究借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件對(duì)榮教授治療RA的醫(yī)案進(jìn)行了分析整理,初步總結(jié)了用藥特點(diǎn)和組方規(guī)律為深入挖掘奠定了基礎(chǔ)。通過數(shù)據(jù)結(jié)果體現(xiàn)了RA與肝腎不足的重要關(guān)系,為在治療時(shí)從肝腎論治且顧兼證提供了新思路,為廣大醫(yī)師治療提供了參考,以數(shù)據(jù)支持的角度對(duì)榮教授的經(jīng)驗(yàn)傳承提供了有力的支撐,為新藥研發(fā)奠定了初步基礎(chǔ)。