胃食管反流病診療進展

季鋒,汪忠鎬,2

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院 消化內科,河南 鄭州 450052;2.首都醫(yī)科大學附屬宣武醫(yī)院 血管外科,北京 100053)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是由胃內容物反流入食管或以上部位,進入口腔(包括咽部)或肺引起的癥狀或并發(fā)癥[1]。GERD在全球患病率較高(2.5%～51.2%)[2]。我國發(fā)病率低于歐美國家,但近年來國內也呈現出逐年升高的態(tài)勢。因反流發(fā)生的初始部位以及典型癥狀是在上消化道,所以一直以來國內醫(yī)學界認為GERD主要是消化內科的疾病,由GERD導致的咽喉、口腔、鼻腔、鼻竇、中耳、氣管、肺、心腦血管、皮膚、血液和免疫系統(tǒng)等部位的癥狀和體征長久以來在我國并未得到充分的重視。近10年來人們對GERD的關注較多,對其認識也不斷加深,更多的GERD相關性疾病被發(fā)現和認知,相關概念和診療方案均有較大程度的更新,使得國內醫(yī)學界對GERD的認知有了極大的提升。GERD相關性疾病眾多,隱匿性很強,影響面極廣,傷害性極大,若其得不到科學合理的控制輕者引起生活質量下降,重者導致嚴重并發(fā)癥甚或威脅生命,所以科學診治GERD十分必要。本文就GERD發(fā)病機制、診斷和治療3個方面進行綜述。

1 發(fā)病機制

GERD的發(fā)病機制涉及消化道內、外,GERD發(fā)生源于食管內,部分患者又通過直接侵襲、神經或免疫機制導致食管外組織的損傷[3-5]。消化道內的發(fā)病機制包括抗反流屏障結構或功能異常和反流物對食管黏膜損傷,其他因素包括胃排空延遲、心理因素、肥胖癥、妊娠和不良飲食生活習慣等。(1)抗反流屏障結構異常反應在食管胃結合部(esophagogastric junction,EGJ)抗反流屏障上,功能異常體現為食管清除能力和食管黏膜對反流物的抵抗力下降。(2)反流物對食管黏膜損傷:多數情況下酸反流是導致GERD出現癥狀和并發(fā)癥的主要原因。食管遠端異常酸暴露可直接或間接通過炎性介質刺激食管黏膜內的感覺神經纖維末梢引起癥狀。在某些情況下,特別是在非糜爛性GERD和食管外癥狀患者中,非酸反流、氣體和固體反流也可引起或加重GERD[6],這些研究的發(fā)現彌補了內鏡或單純pH監(jiān)測診斷GERD的不足,亦提示食管外癥狀發(fā)生的可能機制。(3)胃排空延遲使胃內壓升高,當胃內壓超過食管下括約肌(low esophageal sphincter,LES)壓力時即會引起LES開放而出現反流;胃排空延遲時胃容量增加而致胃擴張,會使腹腔食管段縮短,抗反流功能降低導致反流。研究發(fā)現20%～40%的GERD患者存在胃排空延遲,近端胃排空延遲的GERD患者餐后酸暴露和24 h酸反流明顯增加[7],從而證實了胃排空延遲使近端胃擴張,進一步誘發(fā)一過性食管下括約肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxations,TLESR)導致胃食管反流的機制,提示臨床治療GERD時要整體把握食管、胃動力的異常問題,從而提升療效。(4)心理因素。精神心理疾病可具有某些GERD癥狀表現,或加重原有GERD癥狀并導致質子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)療效不佳,形成惡性循環(huán)。焦慮、抑郁等情感障礙會導致血清中5-羥色胺減少,導致胃排空減慢而引起胃食管反流[8]。軀體的不適癥狀容易使GERD患者產生焦慮、抑郁等不良情緒,不良心理因素使患者神經敏感性增加又加重了患者的反流癥狀,兩者互相影響、互為因果,容易導致難治性GERD發(fā)生[9]。(5)肥胖癥。有研究顯示,腹型肥胖與反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)存在正相關[10]。有研究發(fā)現每增加1個單位的體重指數,胃內壓就會升高約10%,食管內膜長時間間歇性暴露于胃食管反流的可能性就會增加[11]。肥胖合并GERD患者可能僅需恢復正常體重即能達到治療GERD的目的。(6)妊娠是誘發(fā)GERD的常見因素,其原因尚未完全明確,可能與妊娠時孕酮和雌激素水平升高有關[12],孕酮為LES松弛介質,而雌激素為啟動因子,兩者共同作用使得LES壓力下降造成GERD。此外,子宮增大引起腹內壓升高、胃排空延遲等也是GERD的誘發(fā)因素[13]。既然妊娠期GERD發(fā)生無法避免,但需重點關注如何減少孕期GERD發(fā)生的次數和程度,以提高孕婦的生活質量,減少GERD并發(fā)癥的發(fā)生。(7)不良飲食生活習慣。食物是刺激胃酸分泌的主要因素,GERD是酸相關疾病,進食有可能加重GERD癥狀。油膩食物是通過刺激十二指腸延緩胃排空而引起胃食管反流的誘發(fā)因素[14]。飽餐是較為公認的GERD危險因素,進食過多使胃內壓升高引起GERD[15]。針對日本男性GERD的研究結果顯示,吸煙是GERD的危險因素,吸煙者的GERD患病率是非吸煙者的1.35倍[16]。推測尼古丁可致LES壓力下降,咳嗽時腹壓增高致反流次數增多均可引起反流加重。GERD食管外癥狀產生的可能機制包括反流物對與消化道相通器官(口、鼻、咽喉、氣管、肺,或經咽鼓管影響中耳)的直接侵襲作用,或通過神經反射或免疫介導使食管外器官間接受累。國內外相關的研究均較少,以何機制為主目前還無令人信服的一致性證據進行支撐。

2 診斷

(1)依據癥狀及相關量表診斷。對咽喉反流的評估[17]臨床上多采用反流癥狀指數量表(reflux symptom index,RSI)和反流體征評分表(reflux finding score,RFS),RSI>13分為陽性;RFS根據喉鏡下改變評分,將RFS≥7分判定為異常。兩種量表簡便易行,RSI和RFS均可提供初步診斷的依據,對于評估病情和判斷療效也是一種有效的工具。GERD問卷調查表是評估GERD最方便有效的工具,能幫助患者進行病情的自我評估和管理[18]。依照癥狀診斷GERD的敏感性和特異性均不高,回顧性研究提示燒心癥狀有異質性[19]。因此,建立在癥狀基礎上的GERD問卷量表不被推薦作為獨立或準確診斷GERD的工具,但是可以作為擬診工具。(2)胃鏡是GERD的最基本檢查手段之一,對疾病嚴重程度、抗反流屏障功能、患者預后和制定治療方案及其他病因評估有重要的價值。多推薦用于癥狀加重、PPI治療效果不佳、吞咽困難和有GERD并發(fā)癥(如RE、食管炎性狹窄、Barrett食管和腫瘤等)風險的患者。胃鏡發(fā)現RE、Barrett食管和食管炎性狹窄即可確診為GERD。胃黏膜異位與GERD的相關性目前仍存在爭議,有研究認為前者為先天發(fā)育異常[20],也有持不同觀點者認為其為后天因素損傷導致,非條件多因素logistic回歸分析顯示,飲酒、合并Barrett食管或RE均為胃黏膜異位的獨立危險因素[21],Barrett食管和胃黏膜異位抑或是同一病理改變在食管不同位置的展現。胃食管閥瓣(gastroesophageal flap valve,GEFV)是位于EGJ的具有抗反流屏障功能的結構,可用于評價賁門的松弛形態(tài)以及合并食管裂孔疝(hiatus hernia,HH)的情況,標準胃鏡下其可分為Ⅰ～Ⅳ級[22-23],該分級預測GERD狀態(tài)簡單、有效。有研究發(fā)現異常GEFV與酸暴露時間百分比有關,分級越高酸暴露時間越長[22]。GEFV的提出增加了內鏡醫(yī)生鏡下評估GERD存在與否及嚴重程度的一個手段。(3)上消化道造影不能作為診斷GERD的直接證據[24],但其可發(fā)現食管炎性狹窄并確定狹窄范圍和程度,亦可發(fā)現HH、胃下垂、十二指腸淤積等疾病,同時可明確HH的類型和大小,所以對于特殊的GERD群體其仍有較大的臨床應用價值。(4)高分辨率食管壓力測定(high resolution manometry,HRM)有助于了解EGJ的解剖生理功能,食管上下括約肌的壓力、收縮、舒張情況,食管蠕動波壓力變化和持續(xù)時間,還可協助pH電極定位[25]。GERD患者HRM檢查常表現為EGJ屏障功能異常和食管清除能力下降。EGJ屏障功能異常包括TLESR、LES閉合不良、解剖異常(如HH)。EGJ屏障功能依據芝加哥標準分為3型:Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型,其中Ⅰ型EGJ正常形態(tài),Ⅲ型即HH。有研究證實EGJ分級與RE的發(fā)生率呈正相關,而且從Ⅰ型至Ⅲ型EGJ,患者的反流頻率與遠端食管酸暴露逐漸增加,EGJ分級是評估GERD是否存在及嚴重程度的一個輔助指標[26]。食管清除能力下降表現為食管收縮缺損,收縮波幅下降,時間延長和有效收縮的占比減少。(5)食管反流監(jiān)測是GERD的有效檢查方法,對未使用抑酸藥者可通過食管反流監(jiān)測確定異常反流并指導治療;對于難治性GERD在使用抑酸藥期間也可進行pH聯合阻抗監(jiān)測探尋藥物失敗的原因。研究發(fā)現,非酸反流是除酸反流之外重要的反流形式之一,在反流事件中的占比與酸反流相當,尤其在抑酸治療的情況下可能成為主要的反流形式[27]。因此,對于以非酸反流為主或表現為非典型癥狀或難治性GERD患者,應優(yōu)先選擇pH聯合阻抗監(jiān)測作為診斷工具。(6)Dx-pH檢測系統(tǒng)可以準確監(jiān)測咽喉部位的動態(tài)pH值,同時以Ryan指數評估咽喉反流性疾病(laryngopharyngeal reflux disease,LPRD),Ryan指數值越大,LPRD越嚴重[28]。吳瑋等[29]對590例LPRD患者的研究顯示,依據國外Ryan指數作為LPRD的診斷標準可能會遺漏部分陽性病例。因此,國人的診斷標準仍需做大量的相關研究。(7)胃蛋白酶檢測是一種簡便、無創(chuàng)的檢測手段,可檢測人體唾液、鼻腔分泌物、痰液等體液,對GERD尤其是其食管外癥狀的診斷有一定的應用價值。(8)PPI試驗簡捷、有效,是GERD的初級診斷方法,在不具備客觀檢查條件或因患者懼怕或無法耐受檢查的情況下因簡便易行而在臨床中得到廣泛的應用[30]。對于癥狀典型的GERD,其敏感性和特異性均較高[31]。對于不合并典型癥狀的食管外癥狀GERD患者,仍可采用此法進行驗證[32]。但要注意PPI試驗陰性亦不能排除GERD,要警惕難治性GERD的可能。

3 治療

治療應采取因病施治的個體化方案,包括一般治療、藥物治療和微創(chuàng)抗反流手術,要根據患者的病情,結合患者個人的需求,制定適合患者的方案。一般治療主要是飲食和生活方式調理,是預防和治療GERD的基礎策略,無論采取何種個體化方案,一般治療應自始至終。藥物治療是GERD的一線療法,但也應根據患者的反流形式和是否合并其他疾病使用有針對性的藥物甚至聯合用藥[33]。長期用藥需警惕和監(jiān)視藥物不良反應。微創(chuàng)抗反流手術也應遵循個體化治療策略,要依據病情選擇適合患者的治療方法。常用的抗反流手術如下。

胃鏡下抗反流手術。(1)胃鏡下微量射頻治療。射頻治療主要通過射頻能量滅活迷走神經末梢和受體,減少TLESR,起到緩解GERD的目的[34]。此方法微創(chuàng)、安全、有效,合并心、肺功能差的患者也可使用。并發(fā)癥主要包括食管穿孔、出血、縱隔炎、胸膜炎和肺炎等[35]。射頻治療適合輕癥典型GERD或以食管外癥狀為主的GERD患者,但遠期療效還需大樣本研究長期觀察才能確定。(2)MUSE胃底折疊術。通過將胃底與食管下段進行漿膜對漿膜的折疊形成強有力的抗反流閥瓣并恢復His角而達到抗反流效果。有研究顯示,MUSE術后6個月和4 a的停藥率均較高,無明顯相關并發(fā)癥[36]。MUSE系統(tǒng)為一次性內鏡裝置,價格昂貴,不利于推廣;另外,此技術應用時間較短,未在臨床普及,真實療效和遠期療效仍需大樣本長期觀察進行評估。(3)胃鏡下賁門套扎術。其原理是套扎后的賁門周圍黏膜發(fā)生缺血壞死,創(chuàng)面收縮以促進愈合,造成賁門攣縮收緊,起到防止GERD發(fā)生的效果[37]。有研究對52例難治性GERD患者實施經胃鏡賁門套扎術,術后隨訪1 a仍能顯著改善GERD的食管內外癥狀[37]。但遠期療效需大量相關研究進行長期觀察確定。(4)抗反流黏膜切除術(anti-reflux mucosectomy,ARMS)是經胃鏡切除EGJ周圍的黏膜,一般對小彎側黏膜做新月形切除,而保留2 cm寬大彎側黏膜,治療后創(chuàng)面收縮、瘢痕愈合,人為造成EGJ攣縮狹窄,減少反流的發(fā)生。研究顯示,ARMS術后6個月隨訪,抑酸藥停藥率為63%,生活質量提升,DeMeester積分下降,GEFV分級下降,2例患者因狹窄接受球囊擴張治療,無其他嚴重并發(fā)癥[38]。ARMS尚處于探索階段,如何兼顧抗反流療效和預防治療后狹窄以及遠期療效評價仍需進一步大樣本研究證實。

腹腔鏡抗反流手術。(1)腹腔鏡下胃底折疊術。胃底折疊術是治療GERD的經典術式,可以根除絕大多數GERD患者的反酸和胃灼熱[39],術后隨訪10 a仍有超過80%的GERD患者保持療效[40]。有研究對GERD合并食管外癥狀(包括哮喘、高血壓、睡眠呼吸暫停、慢性阻塞性肺疾病)患者行胃底折疊術,均隨訪1 a,患者的癥狀均得到不同程度的改善[41-44]。手術的并發(fā)癥主要有吞咽困難、氣頂綜合征、腹瀉,少見發(fā)熱、皮下或縱隔氣腫等。有研究證實患者術后總體生活質量較術前提升,但隨訪4 a,患者生活質量得分開始下降,占25.5%[45],因此消化內科和外科對于此術式的選擇還存在很大爭議。(2)腹腔鏡下HH修補聯合His角成形術。國內報道此術式治療GERD相關疾病取得良好短期效果,抗反流效果與胃底折疊術相仿,但術后并發(fā)癥如吞咽困難、氣頂綜合征、腹瀉的發(fā)生率降低,恢復期縮短,患者生活質量改善[46]。其原理在于通過HH修補恢復食管裂孔的抗反流功能,增加腹段食管的長度和縮小His角來強化兩者的抗反流能力,替代受損的LES,從而最大限度恢復食管下段的抗反流屏障功能來控制GERD,但因未明顯改變解剖結構而導致術后不良反應減少。但長期療效仍需大樣本研究進一步證實。(3)腹腔鏡下Roux-en-Y術。食管胃部分切除手術導致術后發(fā)生十二指腸胃內容物反流的現象在臨床上十分常見,引起的反流通常較重且反流形式復雜而使得藥物療效不佳。有研究嘗試使用此術式治療上消化道手術后引起的GERD,取得了良好的治療效果[47]。(4)磁力環(huán)括約肌增強術。磁力環(huán)是由多粒磁珠組成的可伸縮的磁環(huán)。無外力情況下,磁珠間互相貼近,磁環(huán)處于閉合收縮狀態(tài),從而增強LES的功能以防止反流。meta分析顯示,磁力環(huán)改善GERD健康相關生活質量的成功率為80.4%,對反流癥狀的控制和完全停藥率約為91.1%和91.3%,并且患者的體重指數和HH的存在對手術結果無影響[48]。術后并發(fā)癥包括吞咽困難、植入裝置侵蝕/裝置移除、腹脹、噯氣或嘔吐困難、磁環(huán)感染等[49]。此治療技術有一定的應用價值,但優(yōu)勢和缺陷并存。

4 小結

GERD是一種常見的消化系統(tǒng)疾病,但其發(fā)病機制復雜,臨床表現復雜多樣,個體差異較大,所以僅憑臨床表現難以有效區(qū)分生理性GERD、病理性GERD、GERD食管外癥狀還是GERD伴隨其他系統(tǒng)疾病,不利于選擇正確的治療方式。診斷方面,癥狀及其相關診斷量表診斷GERD的準確性不高;胃鏡檢查能明確是否有RE及其嚴重程度,并能明確是否有其他上消化道器質性疾病;PPI是臨床上診斷GERD的常用方法,但其敏感性低;食管反流監(jiān)測是診斷GERD的可靠方法。治療方面,改變不良生活方式是治療GERD的基礎方法;治療包括藥物治療、內鏡治療、外科手術治療,通過藥物控制胃酸分泌、保護胃黏膜、增強LES張力、促進胃排空,可有效緩解反流癥狀,促進疾病治愈。對于藥物治療無效或無法停藥者,則可行內鏡下治療及外科手術治療,創(chuàng)傷小,可直接從病理上抑制反流,效果顯著。