家族性ATM基因純合突變共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥家系及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

袁潔,王艷艷

患兒,男,7歲。主因“走路不穩(wěn)4年余,咳嗽10余天,咯血2天”于2013年6月10日入院。4年前患兒無(wú)明顯誘因出現(xiàn)走路不穩(wěn),進(jìn)行性加重,未給予特殊治療。入院前1年曾患肺炎,對(duì)癥治療痊愈。入院10余天前患兒出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽,無(wú)痙攣性咳嗽,無(wú)晝夜規(guī)律,痰不多,無(wú)喘息和呼吸困難,就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,給予對(duì)癥治療(具體不詳),患兒咳嗽無(wú)明顯減輕;入院前2天突然出現(xiàn)咯血,呈暗紅色,量約20 ml,病程中體溫最高37.8℃,無(wú)盜汗、乏力及明顯消瘦,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示W(wǎng)BC 20.34×109/L, NE 83.8%, Hb 114 g/L, PLT 557×109/L。胸部X線片示肺炎,腹部B型超聲顯示脾稍大,凝血功能基本正常,家長(zhǎng)為進(jìn)一步治療就診入院。自發(fā)病以來(lái),患兒精神反應(yīng)可,飲食睡眠正常,尿便無(wú)異常。既往無(wú)反復(fù)呼吸道感染史?；純合礕4P4,足月順產(chǎn),出生史無(wú)異常。嬰幼兒期生長(zhǎng)發(fā)育史正常,3歲后逐漸出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào),其父母均健康,非近親結(jié)婚。第一胎為男孩,11歲時(shí)因“肺炎”夭折,第二、三、五胎均為女孩,均存在走路不穩(wěn)的情況。入院查體:T 37℃,P 96次/min,R 28次/min,BP 120/70 mmHg,末梢血氧飽和度(SaO2,未吸氧)99%。神志清楚,反應(yīng)可,全身皮膚無(wú)皮疹及出血點(diǎn),可見(jiàn)卡介苗瘢痕,淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,雙眼球結(jié)膜可見(jiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張(圖1),口唇無(wú)發(fā)紺。呼吸平穩(wěn),兩肺呼吸音粗,未聞及明顯干濕性啰音。心音有力,律齊,各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟,無(wú)壓痛及反跳痛,肝脾肋下未觸及。四肢末梢暖,肌力正常,肌張力增高,腱反射存在,步態(tài)不穩(wěn),指鼻、指指及跟膝脛試驗(yàn)(+)。血常規(guī):WBC 7.4×109/L,NE 58.5%,Hb 103 g/L,PLT 458×109/L。CRP 24.1 mg/L,肝腎功能及心肌酶正常。肺炎支原體抗體陰性。甲胎蛋白陽(yáng)性。便常規(guī)正常,便潛血陽(yáng)性。腦脊液:常規(guī)及生化無(wú)明顯異常。免疫球蛋白測(cè)定:IgG 0.03 g/L(正常參考值5.72～14.74 g/L),IgA 0.05 g/L(正常參考值0.34～3.05 g/L),IgM 1.25 g/L(正常參考值0.31～2.08 g/L)。T淋巴細(xì)胞免疫功能:CD4+24.7% (正常參考值35%～58%),總B細(xì)胞1.9%(正常參考值5%～18%),CD3+、CD8+、CD4/CD8正常,自然殺傷淋巴細(xì)胞23.4%(正常參考值6%～20%)。胸部CT:雙側(cè)支氣管肺炎伴雙下肺支氣管擴(kuò)張,胸腺未見(jiàn)異常(圖2)。頭顱MR:考慮雙側(cè)小腦半球萎縮,雙側(cè)乳突、雙側(cè)上頜竇、蝶竇、左側(cè)篩竇炎性改變(圖3)。入院后給予抗感染、止血及免疫球蛋白等對(duì)癥支持治療,患兒咯血減輕,病情好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)隨訪,患兒多次因呼吸道感染于當(dāng)?shù)刈≡褐委?2019年10月因呼吸道感染死亡。

注:A.小腦萎縮;B.鼻竇炎

基因檢測(cè)結(jié)果(圖4):患兒ATM c.6100C>T,p.(Arg2034*)純合突變,患兒父親及母親均為ATM c.6100C>T,p.(Arg2034*)雜合突變,患兒姐妹均為ATM c.6100C>T, p.(Arg2034*)純合突變。由于經(jīng)濟(jì)原因,患兒祖父母及外祖父母未查相關(guān)基因檢測(cè)。遂診斷該患兒為共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥。

家系隨訪(圖5):家系中共有5個(gè)子女,2男3女,先證者為第4胎。所有兒童出生史均無(wú)異常,嬰幼兒期均正常學(xué)步走路。3～4歲時(shí)逐漸出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào),至學(xué)齡前期開(kāi)始出現(xiàn)反復(fù)肺部感染,均有咯血表現(xiàn),由痰中帶血到大塊鮮血。長(zhǎng)子11歲時(shí)夭折,女孩壽命均在11～13歲。先證者13歲死亡,全部子女均死于反復(fù)肺部感染,未發(fā)現(xiàn)腫瘤?；純焊改改壳熬眢w健康,未發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張、共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)及腫瘤等,祖父母及外祖父母因高齡步態(tài)不穩(wěn),但無(wú)毛細(xì)血管擴(kuò)張表現(xiàn)及腫瘤發(fā)現(xiàn)。

討 論共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(ataxia telangiectasia, A-T)是通過(guò)常染色體隱性方式遺傳的一種少見(jiàn)多系統(tǒng)疾病,以進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)為特征,常累及神經(jīng)系統(tǒng)、血管、皮膚、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等[1-2]。目前發(fā)病率為1/100 000～1/40 000[1,3]。其發(fā)病機(jī)制與ATM基因突變有關(guān)。ATM定位于人類染色體上11q22-23,由66個(gè)外顯子(4個(gè)非編碼區(qū)和62個(gè)編碼區(qū))組成,長(zhǎng)度150 kb,編碼一個(gè)轉(zhuǎn)錄區(qū),其編碼產(chǎn)物為ATM蛋白,存在于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中,可協(xié)調(diào)細(xì)胞信號(hào)通路,維持細(xì)胞氧化還原平衡[4]。

A-T患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,臨床表型與基因表型密切相關(guān)。臨床特征包括:嬰幼兒期發(fā)病的小腦共濟(jì)失調(diào)、眼球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、反復(fù)發(fā)作的鼻竇炎和肺部感染,易發(fā)生惡性腫瘤和混合性免疫缺陷病[4]。

現(xiàn)用“經(jīng)典”和“變異”來(lái)區(qū)分A-T的2種不同但被廣泛認(rèn)可的共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)。在經(jīng)典表型中,共濟(jì)失調(diào)首先出現(xiàn)在幼兒階段,通常在學(xué)步期正常行走,隨后出現(xiàn)行走倒退并進(jìn)行性加重,早期易被誤診為共濟(jì)失調(diào)性腦癱。在小學(xué)階段,逐漸進(jìn)展至行走困難,常需要輪椅輔助行走。大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題在12～15歲不再進(jìn)展。大部分在20歲前需要輪椅輔助者,很難活過(guò)30歲。在變異表型中,小腦共濟(jì)失調(diào)通常是輕癥或不存在的,相反,錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙,如肌張力障礙和震顫是主要表現(xiàn)[1]。

球結(jié)膜內(nèi)毛細(xì)血管擴(kuò)張通常發(fā)生在5～8歲,有時(shí)更晚或根本不出現(xiàn)。毛細(xì)血管擴(kuò)張也可出現(xiàn)在暴露的皮膚區(qū)域,尤其是面部和耳朵。球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張不會(huì)影響視力[5],但由于眼球運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)性受損,會(huì)影響需要快速、準(zhǔn)確眼球運(yùn)動(dòng)的功能(如閱讀)及精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能(如書(shū)寫(xiě)、繪畫(huà)和進(jìn)餐),并可能出現(xiàn)構(gòu)音障礙[1]。本例先證者及其兄長(zhǎng)、姐妹均在學(xué)步期生長(zhǎng)發(fā)育正常,3歲后逐漸出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)且進(jìn)行性加重,有球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張,存在ATM基因異常,是經(jīng)典表型。由于家系中5個(gè)子女均學(xué)齡期死亡,長(zhǎng)期住院治療,無(wú)法評(píng)價(jià)其學(xué)習(xí)能力。

大約2/3的A-T患者有免疫異常,最常見(jiàn)的是1種或多種低免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM或IgG亞類)和淋巴細(xì)胞減少癥,特別是影響T淋巴細(xì)胞[1,6]?？蓪?dǎo)致反復(fù)肺炎、支氣管擴(kuò)張和間質(zhì)性肺病(ILD)。本例先證者出現(xiàn)IgA和IgG極低及T淋巴細(xì)胞減少,并有反復(fù)呼吸道感染表現(xiàn),符合經(jīng)典表型。

A-T患者的癌癥發(fā)病率明顯增加,淋巴瘤和白血病最常發(fā)生在20歲以下經(jīng)典型A-T患者,而成年人多為淋巴瘤和實(shí)體瘤(包括乳腺癌、肝癌、胃癌和食管癌)[1]。目前尚無(wú)可靠的方法預(yù)測(cè)淋巴瘤和白血病的發(fā)生。兒童患者雖然血液系統(tǒng)腫瘤多發(fā),但尚未檢索到引起血小板數(shù)量異常的相關(guān)報(bào)道。僅1981年報(bào)道1例A-T患者表現(xiàn)為嚴(yán)重的反復(fù)出血,其特征是出血時(shí)間延長(zhǎng),血小板聚集缺失,但血小板計(jì)數(shù)和血塊回縮試驗(yàn)正常[7]。先證者就診時(shí)血小板升高(458×109/L),出院前復(fù)查下降(309×109/L),考慮與患兒當(dāng)時(shí)的呼吸道感染有關(guān)。研究證實(shí),急慢性炎性疾病過(guò)程中可發(fā)生血小板數(shù)量改變及活化,血小板—中性粒細(xì)胞復(fù)合物數(shù)量增加可預(yù)示疾病的嚴(yán)重程度[8]。本家系中5個(gè)患兒壽命均未超過(guò)14歲,無(wú)腫瘤發(fā)生。隨著年齡的增長(zhǎng),進(jìn)食和吞咽困難逐漸導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良,是A-T的常見(jiàn)特征。營(yíng)養(yǎng)不良、感染、生長(zhǎng)因子及激素水平缺乏被認(rèn)為是導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的原因,女性比男性更突出[1,9]。少數(shù)A-T患者在疾病晚期出現(xiàn)胰島素抵抗型糖尿病[10]。A-T患者也可出現(xiàn)早衰特征,如少年白頭,也可有廣泛且難以治療的白癜風(fēng)等[1]。

A-T的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志是小腦半球的彌漫性變性或萎縮,涉及浦肯野細(xì)胞(PC)顆粒神經(jīng)元,磁共振成像(MR)是觀察中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的首選方式[1,11]。本例患兒頭顱MR出現(xiàn)腦萎縮及鼻竇炎改變與A-T的影像特點(diǎn)相符。據(jù)報(bào)道,ATM雜合突變者對(duì)輻射敏感性較正常人敏感;但與純合突變者比較,后者更敏感。因此宜減少放療及射線暴露次數(shù)[9,12]。

超過(guò)25%的A-T患者存在慢性肺部疾病[1,13],一旦發(fā)生感染,可能增加呼吸道癥狀的嚴(yán)重程度,導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張、肺部纖維化和ILD等嚴(yán)重的肺部疾病。臨床上應(yīng)早期關(guān)注A-T患者的呼吸道癥狀,一旦出現(xiàn)反復(fù)咳嗽、胸悶和/或喘息,應(yīng)高度重視,積極治療。A-T患者由于肌肉協(xié)調(diào)受損導(dǎo)致呼吸肌無(wú)力,出現(xiàn)肺功能下降,表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙,其特征是用力肺活量(FVC)減低,增加手術(shù)麻醉意外風(fēng)險(xiǎn),如需手術(shù)應(yīng)做好術(shù)前評(píng)估,術(shù)中密切監(jiān)測(cè)。纖維支氣管鏡技術(shù)作為臨床藥物治療的輔助手段,早期為A-T患者行支氣管鏡肺泡灌洗術(shù),可以減輕肺部炎性反應(yīng),查找病原,提供精準(zhǔn)治療。

A-T是一種復(fù)雜的疾病,患者雖然有相同的癥狀但在疾病進(jìn)展和并發(fā)癥發(fā)生率方面各有不同。臨床診斷主要依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)改變即小腦共濟(jì)失調(diào),結(jié)合以下1種或多種癥狀:毛細(xì)血管擴(kuò)張、免疫缺陷致反復(fù)呼吸道感染及輔助檢查結(jié)果異常,包括IgA缺乏、T淋巴細(xì)胞顯著減少、血清AFP升高及頭顱MR顯示小腦萎縮。基因診斷是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。有報(bào)道17個(gè)月大即出現(xiàn)發(fā)育遲緩表現(xiàn),3歲開(kāi)始出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)[14],而本例先證者3歲前生長(zhǎng)發(fā)育均正常,3歲后出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、有球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、免疫缺陷及甲胎蛋白異常,存在ATM基因改變,診斷明確。追蹤本家系5個(gè)患兒均在嬰幼兒期正常生長(zhǎng)發(fā)育,3～4歲開(kāi)始出現(xiàn)行走倒退并進(jìn)展迅速,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)后反復(fù)下呼吸道感染相繼發(fā)生,全部于11～14歲間因感染去世,無(wú)腫瘤病例發(fā)生。患兒父母雖非近親結(jié)婚,但同為雜合突變,后代5個(gè)子女均為純合突變的經(jīng)典A-T患者,概率很低但真實(shí)發(fā)生,經(jīng)過(guò)隨訪,家系中的所有兒童均已過(guò)世,說(shuō)明純合突變病情更重,預(yù)后更差。

A-T的管理和治療以對(duì)癥和支持治療為主,目前尚無(wú)根治方法。在經(jīng)典型A-T表現(xiàn)中,共濟(jì)失調(diào)首先出現(xiàn),最早可發(fā)生在幼兒階段,進(jìn)行性加重,存活時(shí)間與神經(jīng)系統(tǒng)損害嚴(yán)重程度并不顯著相關(guān)[1],目前尚無(wú)特效減緩或停止神經(jīng)退行性變的治療方法[11]。一項(xiàng)沒(méi)有安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)表明,金剛烷胺、多巴胺激動(dòng)劑和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗劑,可能會(huì)緩解共濟(jì)失調(diào),有文獻(xiàn)證實(shí)類固醇激素可以暫時(shí)改善共濟(jì)失調(diào)[15-16],但考慮到不良反應(yīng)應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。經(jīng)顱多普勒超聲小腦刺激可能是一種很有前途的治療方法[17]。

預(yù)防感染和提高免疫力是治療關(guān)鍵。有報(bào)道大劑量免疫球蛋白靜脈滴注、胸腺肽肌內(nèi)注射可提高患兒的免疫功能[18],但有待于進(jìn)一步統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。在變異型A-T中,肌張力障礙和震顫是主要表現(xiàn),可以通過(guò)康復(fù)技術(shù)維持或改善活動(dòng)質(zhì)量?？紤]到該疾病的復(fù)雜性和嚴(yán)重性,一旦懷疑應(yīng)盡早確診,重點(diǎn)關(guān)注呼吸系統(tǒng)癥狀,早期干預(yù)治療,避免錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。

(致謝:感謝河北省兒童醫(yī)院安淑華教授對(duì)本文撰寫(xiě)提供的無(wú)私幫助及指導(dǎo),感謝河北省兒童醫(yī)院李金英主任醫(yī)師、邯鄲市第二醫(yī)院張亞黎主任醫(yī)師對(duì)本文資料收集提供的大力支持)