特發(fā)性矮小癥患兒rhGH治療前后血清促酰化蛋白水平變化及與療效的相關(guān)性分析

相媛媛,杜維維,高世全,李學(xué)超,王建忠

(秦皇島市婦幼保健院 1.兒?？?2.兒科,河北 秦皇島 066000)

特發(fā)性矮小癥(idiopathic short stature)是指不伴病理狀態(tài)的身材矮小,其中以兒童矮小癥居多。身材矮小不利于兒童身心健康,也是影響生長發(fā)育的重要原因,備受兒科醫(yī)學(xué)關(guān)注[1-2]。其發(fā)病機(jī)制尚不確切,重組人生長激素(recombinant human growth hormone,rhGH)是治療特發(fā)性矮小癥的重要方法,有助于增長患兒身高,但其療效存在較大的個體化差異,既往多認(rèn)為與生長發(fā)育相關(guān)基因相關(guān),然而最近研究發(fā)現(xiàn)兒童脂質(zhì)代謝情況亦可能影響治療效果[3-4]。促酰化蛋白(acylation stimulating protein,ASP)是脂肪組織分泌的一種細(xì)胞因子,具有促進(jìn)脂肪酸酯化和三酰甘油合成的作用,在低體重兒血清中呈較低表達(dá),推測ASP參與胎兒生長發(fā)育[5-6]。為進(jìn)一步探究ASP與特發(fā)性矮小癥生長發(fā)育的關(guān)系,本次以我院124例特發(fā)性矮小癥患兒為研究對象,檢測治療前后血清ASP變化,并分析其與患兒身高、體重、生長速率的關(guān)系,旨在為特發(fā)性矮小癥rhGH治療效果評估提供重要參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月至2021年6月秦皇島市婦幼保健院收治的124例特發(fā)性矮小癥患兒作為觀察組,予以rhGH治療,其中男72例,女52例;年齡3～7歲,平均年齡(5.12±1.05)歲;并選取同期體檢無異常的80例健康者作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn):①觀察組符合特發(fā)性矮小癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),表現(xiàn)為身高落后同齡、同性別、同地區(qū)、同種族正常兒童標(biāo)準(zhǔn)身高2個標(biāo)準(zhǔn)差或第3個百分位以下;②血常規(guī)、心電圖、電解質(zhì)、乙型肝炎病毒檢測、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇檢測、垂體核磁檢查等無異常;③患兒家屬知情且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并心肺、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或全身感染、免疫功能低下;②合并其他惡性腫瘤;③其他類型的生長發(fā)育異常,例如Turner綜合征、Laron綜合征;④合并生長激素缺乏癥或進(jìn)行生長激素治療;⑤早產(chǎn)兒、足月小樣兒。研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批號:2020-KYLN-022)。

1.2 研究方法

特發(fā)性矮小癥患兒于每晚睡前皮下注射rhGH(長春金賽藥業(yè)生產(chǎn))0.15UI/kg/d,根據(jù)患兒體重和劑型調(diào)整劑量。然后每3個月到門診隨訪,測量患兒身高、體重,評估療效。入院時、治療3個月后、治療6個月后使用同一儀器測量入組兒童身高、體重,計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)=體重/身高2,生長速率=(醫(yī)治后隨訪時間點(diǎn)的身高-起始醫(yī)治時的身高)/時間間隔(月)×12,均測量3次取平均值作為最終結(jié)果。同時檢查患兒第二性征發(fā)育情況及分期(女孩盆腔子宮卵巢彩超和男孩睪丸容積),檢查骨骼、肌肉及全身臟器有無異常。分別于入院時、治療3個月后、治療6個月后采集患者空腹靜脈血約5mL,以3 000 r/min離心10min,取上清液,于-80℃保持待測。使用美國B-Brige公司試劑盒,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清ASP、胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor 1,IGF-1)水平,相關(guān)操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄入組兒童的性別、年齡、身高、體重、BMI、生長速率、血清ASP等各項(xiàng)指標(biāo)情況,比較特發(fā)性矮小癥患兒各項(xiàng)指標(biāo)與正常兒童的差異情況;比較治療前、治療3個月后、治療6個月后身高、體重、BMI、生長速率、血清ASP等各項(xiàng)指標(biāo)變化情況;比較治療3個月后和治療6個月后每年身高增長情況;采用Pearson相關(guān)分析各時間點(diǎn)血清ASP水平與身高、體重、生長速率的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 特發(fā)性矮小癥患兒各項(xiàng)指標(biāo)與正常對照組比較

特發(fā)性矮小癥患兒性別、年齡、體重、BMI與正常兒童比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而特發(fā)性矮小癥患兒身高、生長速率、血清ASP、血清IGF-1水平均低于正常兒童(t值分別為5.901、34.128、15.076、11.790,P<0.05),見表1。

表1 特發(fā)性矮小癥患兒各項(xiàng)指標(biāo)與正常對照組比較

2.2 治療前后特發(fā)性矮小癥患兒各項(xiàng)指標(biāo)水平比較

治療前、治療3個月后、治療6個月后患兒身高、血清ASP、IGF-1水平均依次增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為21.958、102.747、320.636,P<0.05);而治療3個月和治療6個月體重、BMI變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 治療前后特發(fā)性矮小癥患兒各項(xiàng)指標(biāo)水平比較

2.3 特發(fā)性矮小癥患兒治療3個月和6個月后身高增長情況比較

治療6個月后特發(fā)性矮小癥患兒身高增長和生長速率均高于治療3個月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為26.320、4.019,P<0.05),見表3。

表3 特發(fā)性矮小癥患兒治療3個月和6個月后身高增長情況比較

2.4 血清ASP水平與身高、體重、生長速率等指標(biāo)的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示,治療3個月后、治療6個月后血清ASP水平與患兒身高、體重、生長速率均呈正相關(guān)關(guān)系(r值介于0.478～0.571之間,P<0.05),見表4。另外,Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示,治療6個月后,血清ASP與IGF-1呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.413,P<0.05)。

表4 血清ASP水平與身高、體重、生長速率的相關(guān)性分析

3 討論

3.1 特發(fā)性矮小癥相關(guān)概述

流行病學(xué)調(diào)查顯示我國兒童青少年矮小癥發(fā)病率約為3%,且有逐年增高趨勢,特發(fā)性矮小癥兒童多存在個性、認(rèn)知發(fā)育、自信心等問題,對患兒未來造成較大影響,及早診斷對改善患兒身高具有積極意義[7-8]。與正常兒童各項(xiàng)指標(biāo)比較,特發(fā)性矮小癥患兒身高、生長速率較低,這與特發(fā)性矮小癥患兒身材矮小的特征一致。重組生長激素可刺激骨細(xì)胞分化、增殖,促進(jìn)骨生長,促使骨長度增加,改善身高[9-10]。經(jīng)rhGH治療后,患兒身高明顯增長,表明rhGH對特發(fā)性矮小癥患兒具有明顯的促身高增長療效。但其療效可能受到年齡、藥物劑量、生長發(fā)育因子等因素影響,因此及時評估rhGH治療療效,有助于及時調(diào)整治療策略,以獲得更佳治療效果,改善特發(fā)性矮小癥患兒身高。

3.2 特發(fā)性矮小癥患兒ASP水平及其與各項(xiàng)指標(biāo)的關(guān)系

比較治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況,結(jié)果顯示治療3個月后和6個月后患兒身高、生長速率、血清ASP水平較治療前升高,且隨著治療周期的增加,效果更明顯,提示rhGH治療對改善特發(fā)性矮小癥患兒身材矮小具有較好作用,這與相關(guān)研究中短期應(yīng)用rhGH可有效的提高身高、生長速率的報(bào)道一致[11-12]。血清ASP水平在治療過程中隨身高、體重生長速率同步升高,推測其水平與特發(fā)性矮小癥患兒生長發(fā)育密切相關(guān)。Pearson相關(guān)性分析證實(shí)血清ASP水平與患兒身高、體重、生長速率、IGF-1呈正相關(guān)關(guān)系,提示血清ASP水平在特發(fā)性矮小癥患兒生長發(fā)育調(diào)控中起到重要作用,檢測治療前后血清ASP水平變化情況可為rhGH療效評估提供重要參考依據(jù)[13-14]。身高、體重、生長速率是衡量兒童生長發(fā)育的重要指標(biāo),其指標(biāo)水平值與身高增加密切相關(guān),生長速率越快,身高增長越快[15-16]。IGF-1是介導(dǎo)生長激素促生長作用的主要物質(zhì),其水平與生長發(fā)育密切相關(guān)。

3.3 ASP水平評估特發(fā)性矮小癥患兒生長發(fā)育的機(jī)制探討

ASP是脂肪組織分泌的一種小分子蛋白質(zhì),具有促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化的生物學(xué)作用,可通過誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的成脂基因表達(dá),調(diào)節(jié)脂肪代謝相關(guān)酶,促調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪及能量的代謝,對機(jī)體脂肪儲存具有積極的作用[17-18]。同時,可通過作用于脂肪細(xì)胞,促進(jìn)其甘油三酯的合成,脂肪積累,促進(jìn)胎兒體重增加,并可協(xié)調(diào)TG合成和葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn),調(diào)節(jié)機(jī)體代謝平衡,影響骨細(xì)胞代謝,進(jìn)而促進(jìn)骨細(xì)胞生成,促進(jìn)身高增長[19-20]。ASP水平升高可促進(jìn)游離脂肪酸的酯化,合成脂肪,抑制脂肪的分解,刺激葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn),促進(jìn)機(jī)體脂肪、脂質(zhì)增加,進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體生長發(fā)育;其水平降低,脂質(zhì)代謝紊亂,脂肪儲存異常,導(dǎo)致體重增長緩慢,造成發(fā)育不良[21-22]。因此,ASP可通過調(diào)控患兒機(jī)體脂代謝平衡,抑制成骨細(xì)胞分化,誘導(dǎo)成骨細(xì)胞損傷、凋亡,影響骨細(xì)胞代謝,進(jìn)而參與生長發(fā)育過程,故血清ASP水平對評估特發(fā)性矮小癥患兒生長發(fā)育具有重要意義[23-24]。治療前后其水平變化可評估rhGH治療促身高增長療效,進(jìn)而為臨床治療效果評估提供重要指導(dǎo),對于療效不佳患兒可及時調(diào)整藥物劑量或藥物方案,以期獲得更佳治療效果,改善患兒身高。但由于不同藥物劑量rhGH治療效果可能存在差異,進(jìn)而對研究結(jié)果產(chǎn)生一定偏差,因此還需進(jìn)一步探討不同劑量生長激素對特發(fā)性矮小癥患兒療效的影響。

綜上所述,特發(fā)性矮小癥患兒經(jīng)rhGH治療后血清ASP水平較治療前升高,且隨著治療周期的延遲,患兒血清ASP水平與體重、身高及生長速率呈正相關(guān),其對評估特發(fā)性矮小癥患兒生長發(fā)育及治療效果具有重要參考意義,可為特發(fā)性矮小癥患兒治療策略的調(diào)整提供一定指導(dǎo)依據(jù)。