糖耐量異常對PCOS 患者雄激素、脂代謝及血管內(nèi)皮相關(guān)因子的影響

王倩，李佳澮，田樹軒

（鄭州市第七人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450000）

多囊卵巢綜合征 （Polycystic ovary syndrome， PCOS）是育齡期女性常見的代謝紊亂性疾病，病變部位集中在卵巢，患者臨床表現(xiàn)為高雄激素失衡，出現(xiàn)多毛、月經(jīng)紊亂和不孕等臨床癥狀[1-4]。 正常女性中雄激素與雌激素分泌平衡， PCOS 患者由于內(nèi)分泌失調(diào)，易發(fā)生脂類代謝紊亂，因此該類患者均有不同程度的肥胖癥，伴不同程度的糖耐量受損，嚴(yán)重者并發(fā)2 型糖尿病，影響了患者身體健康，更是加大臨床醫(yī)師治療復(fù)雜性。 研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者多伴糖耐量異常 （Impaired glucose tolerance，IGT）和胰島素分泌增多，增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長因子活躍性，并激發(fā)腎素—醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）和內(nèi)皮抑素（Endostatin，ES）水平異常升高[7-8]。VEGF可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，調(diào)節(jié)血管功能，ES 可抑制新生血管的增生， 二者均可有效反映病變部位卵巢處新生血管的形成狀況[5-6]。 本研究旨在探討IGT 對PCOS 患者對雄激素、脂代謝及血管內(nèi)皮相關(guān)因子的影響，旨在為臨床治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1 月至2021年1 月確診并治療的PCOS 患者98 例， 根據(jù)是否存在IGT 分組為IGT 組 （糖耐量受損組，n=36）和NGT 組（糖耐量正常組，n=62）。 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均符合中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會對PCOS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，排卵減少或停止排卵，有高雄激素臨床表現(xiàn)， 超聲下可見單側(cè)或雙側(cè)卵巢多囊性改變；IGT 組符合WHO 對糖耐量受損判定標(biāo)準(zhǔn)[10]，空腹血糖<7.0 mmol/L， 口服葡萄糖2 h 后血糖7.8 mmol/L~11.1 mmol/L。 排除標(biāo)準(zhǔn)：合并庫欣綜合征、高泌乳素血癥等雄激素過多內(nèi)分泌疾??；1 周內(nèi)有避孕藥用藥史；合并其他惡性腫瘤；肝腎功能不全；合并高血壓、冠心病等心腦血管疾?。挥芯窦膊∈?；臨床資料不完整。兩組具體一般資料比較，見表1。

表1 比較兩組一般資料（±s）［n（%）］

表1 比較兩組一般資料（±s）［n（%）］

一般資料 IGT 組（n=36） NGT 組（n=62） t/c2 P年齡（歲）BMI（kg/m2）WHR文化程度26.58±2.14 27.15±2.31 0.89±0.11 26.79±2.25 27.36±2.37 0.92±0.09 0.453 0.427 1.464 0.002 0.651 0.671 0.146 0.967大專以下大專以上17（47.22）19（52.78）29（46.77）33（53.23）存在多毛0.083 0.773 24（38.71）38（61.29）15（41.67）21（58.33）存在痤瘡0.142 0.706存在黑棘皮20（55.56）16（44.44）32（51.61）30（48.39）0.367是否 是否 是否 是否0.543 22（61.11）14（38.89）34（54.84）28（54.16）存在溢脂0.935 0.334 25（69.44）11（30.56）37（59.68）25（40.32）

1.2 方法

1.2.1 一般資料 根據(jù)本研究目的自行設(shè)計(jì)調(diào)查表， 通過海泰電子病歷系統(tǒng)收集患者所有臨床資料，包括年齡、BMI、腰臀比（WHR）、文化程度等、是否存在多毛、痤瘡、黑棘皮和溢脂，比較IGT 組與NGT 組一般臨床資料組間差異。

1.2.2 雄激素水平檢測 于月經(jīng)周期第3 天， 采集患者空腹靜脈血5 mL 于不抗凝分離膠真空采血管，離心分離血清（3 000 r，10 min），采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清脫氫表雄酮 （Dehydroepiand rosterone-sulfate，DHEA）、睪酮（Testosterone，T）和 雄烯二酮（Androstenedione，A）。儀器選擇羅氏Cobas e601 電化學(xué)免疫發(fā)光儀,其配套試劑盒均購自羅氏公司，操作過程嚴(yán)格按照儀器和試劑說明書進(jìn)行。

1.2.3 脂代謝水平檢測 于月經(jīng)周期第3 天， 采集患者空腹靜脈血5 mL 于促凝分離膠真空采血管，離心分離血清（3 000 r，10 min），采用OLMPUS AU2700 全自動生化分析儀， 檢測血清TC、TG）、LDL-C 和HDL-C， 儀器選擇試劑盒均購自O(shè)LMPUS 公司，操作過程嚴(yán)格按照儀器和試劑說明書進(jìn)行。

1.2.4 血管內(nèi)皮相關(guān)因子檢測 于月經(jīng)周期第3 天采集患者空腹靜脈血5 mL 于促凝分離膠真空采血管，離心分離血清（3 000 r，10 min），采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)檢測患者VEGF 和內(nèi)皮抑素(Endostatin，ES)水平，試劑盒均購自美谷分子儀器（上海）有限公司，采血到檢驗(yàn)時(shí)間<2 h，操作過程嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 滿足正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料采用（±s）表示，采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)比較PCOS 患者組間差異， 計(jì)數(shù)資料用率表示， 采用χ2檢驗(yàn)，Pearson相關(guān)性分析雄激素、 脂代謝及血管內(nèi)皮相關(guān)因子水平與IGT 的關(guān)系，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較PCOS 患者一般資料 比較兩組年齡、BMI、WHR、文化程度、是否存在多毛、痤瘡、黑棘皮和溢脂所占比例無顯著差異（P>0.05），見表1。

2.2 比較IGT 組與NGT 組雄激素水平 IGT 組DHEA、T 和A 水平顯著高于NGT 組（P<0.05），見表2。

表2 比較兩組DHEA、T 和A 水平（±s）

表2 比較兩組DHEA、T 和A 水平（±s）

組別 DHEA（mmol/L）IGT 組（n=36）NGT 組（n=62）t P 6.35±0.64 4.17±0.58 17.265<0.001 T（nmol/L）3.68±0.84 2.41±0.75 7.731<0.001 A（nmol/L）7.89±0.94 6.04±0.97 9.205<0.001

2.3 PCOS 患者DHEA、T 和A 水平與血糖水平相關(guān)性 DHEA、T 和A 水平與血糖水平呈正相關(guān)（P<0.05），見表3。

表3 相關(guān)性分析DHEA、T 和A 水平與血糖水平關(guān)系

2.4 比較IGT 組與NGT 組脂代謝水平 IGT 組TC、TG 和LDL-C 水平顯著高于NGT 組（P<0.05），HDL-C 顯著低于NGT 組（P<0.05），見表4。

表4 比較IGT 組與NGT 組脂代謝水平（±s）

表4 比較IGT 組與NGT 組脂代謝水平（±s）

組別 TC（mmol/L）IGT 組（n=36）NGT 組（n=62）t P 5.14±0.52 3.72±0.46 14.038<0.001 TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L）4.29±0.57 3.04±0.38 13.011<0.001 3.57±0.36 2.72±0.31 12.326<0.001 HDL-C（mmol/L）0.94±0.12 1.37±0.16 13.989<0.001

2.5 PCOS 患者TC、TG、LDL-C 和HDL-C 水平與血糖水平相關(guān)性 TC、TG、LDL-C 與血糖水平呈正相關(guān)（P<0.05），HDL-C 與血糖水平呈負(fù)相關(guān) （P<0.05），見表5。

表5 相關(guān)性分析TC、TG、LDL-C 和HDL-C 水平與血糖水平關(guān)系

2.6 比較IGT 組與NGT 組血管內(nèi)皮相關(guān)因子水平IGT 組VEGF 和ES 水平均高于NGT 組（P<0.05），見表6。

表6 比較IGT 組與NGT 組血管內(nèi)皮相關(guān)因子水平（±s）

表6 比較IGT 組與NGT 組血管內(nèi)皮相關(guān)因子水平（±s）

組別IGT 組（n=36）NGT 組（n=62）t P VEGF（ng/L）1054.19±100.28 857.64±96.42 9.587<0.001 ES（ng/L）274.25±25.19 243.18±28.72 5.395<0.001

2.7 PCOS 患者VEGF 和ES 水平與血糖水平相關(guān)性VEGF 和ES 水平與血糖水平呈正相關(guān)（P<0.05），見表7。

表7 PCOS 患者VEGF 和ES 水平與血糖水平相關(guān)性

3 討論

PCOS 在育齡期婦女發(fā)病率可達(dá)5%~10%，臨床對其病因和發(fā)病機(jī)制的探討尚無定論， 據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，31.8%～45.0% PCOS 患者均有不同程度IGT[11-13]。 本研究分析了IGT 組與NGT 組PCOS 患者一般資料，在年齡、BMI、WHR、文化程度、存在多毛、痤瘡、黑棘皮和溢脂上均無顯著差異，提示兩組樣本具有較高的可比性。

本研究發(fā)現(xiàn)，IGT 組DHEA、T 和A 水平顯著高于NGT 組。 DHEA 是女性腎上腺分泌并于卵泡內(nèi)合成的弱雄性激素，T 是女性卵巢分泌的小分子骨架聯(lián)合蛋白， 通過結(jié)合卵巢細(xì)胞表面受體分泌雄激素，A 是女性卵巢分泌的雄性激素， 在排卵期和妊娠期有生理性水平升高現(xiàn)象[14]。正常女性分泌雄激素與雌激素維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，PCOS 患者由于卵巢功能性病變導(dǎo)致雄激素DHEA、T 和A 水平病理性升高。 分析原因可能是IGT 組患者高胰島素狀態(tài)促進(jìn)腎上腺素和卵巢分泌DHEA、T 和A，導(dǎo)致雄激素呈現(xiàn)較高水平并促進(jìn)脂肪組織堆積，降低機(jī)體對胰島素敏感性， 產(chǎn)生肥胖和高胰島素血癥。 且本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)DHEA、T 和A 水平與IGT水平呈正相關(guān)， 提示臨床醫(yī)師可通過口服避孕藥或應(yīng)用雄激素受體拮抗劑降低DHEA、T 和A 雄激素水平，達(dá)到治療PCOS 的效果。

本研究可見，IGT 組TC、TG 和LDL-C 水平顯著高于NGT 組，HDL-C 顯著低于NGT 組。TC、TG、LDL-C 和HDL-C 是判斷患者脂代謝水平的特異性指標(biāo)， 且已有研究證實(shí)其高表達(dá)水平是心腦血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)因素[15]。 正常生理?xiàng)l件下，TC、TG、LDL-C 和HDL-C 維持動態(tài)平衡，TC 是于肝臟合成的游離膽固醇和膽固醇脂， 是細(xì)胞膜形成的重要成分。TG 是甘油和長鏈脂肪酸形成的脂肪分子，是脂質(zhì)的重要組成部分。 LDL-C 是運(yùn)輸內(nèi)源性膽固醇至肝外的重要載體， 通過結(jié)合細(xì)胞膜上低密度脂蛋白受體進(jìn)行降解和轉(zhuǎn)化，PCOS 患者由于糖代謝異常， 攝入機(jī)體的糖類化合物在機(jī)體代謝后處于過剩的狀態(tài)， 累積于肝臟并使肝臟部位的脂質(zhì)代謝發(fā)生異常， 導(dǎo)致TC、TG、LDL-C 和HDL-C異常升高，LDL-C 異常降低，使血清中游離脂肪酸含量增高， 經(jīng)機(jī)體反饋調(diào)節(jié)后增強(qiáng)糖分解和糖異生，降低了胰島素的降解作用，使胰島B 細(xì)胞進(jìn)展性凋亡，進(jìn)而加重糖代謝異常。 且本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)TC、TG、LDL-C 與血糖水平呈正相關(guān)，HDL-C 與血糖水平呈負(fù)相關(guān)，提示PCOS 患者糖代謝水平越紊亂，脂代謝水平越嚴(yán)重，故臨床醫(yī)師可以此為參考通過控制體重行降糖降脂治療， 同時(shí)對脂代謝異常的月經(jīng)異常和不孕癥患者進(jìn)行相關(guān)檢查排除PCOS 的可能。

本研究發(fā)現(xiàn)，IGT 組VEGF 和ES 水平均高于NGT 組， 提示VEGF 和ES 的高表達(dá)水平促進(jìn)PCOS 患者IGT 進(jìn)展。 VEGF 是臨床常見促血管生長因子， 可作用于酪氨酸激酶受體改善血管通透性， 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長和新血管生成。 PCOS患者由于雄激素水平上調(diào)刺激卵巢細(xì)胞分泌更多的VEGF，而ES 是VEGF 的拮抗因子，通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡達(dá)到抑制PCOS 內(nèi)皮細(xì)胞增殖的效果，因此PCOS 患者出現(xiàn)VEGF 和ES 的病理性升高，合并IGT 后， 胰島素水平異常刺激卵巢內(nèi)皮細(xì)胞活躍程度，啟動腎素-醛固酮生理機(jī)制后進(jìn)一步提高VEGF 和ES 的表達(dá)水平[16]，且分析本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VEGF 和ES 水平與IGT 水平呈正相關(guān)，提示卵巢血管內(nèi)皮因子生長后促進(jìn)異常血管新生，導(dǎo)致卵巢的多囊性病變。

綜上所述，PCOS 伴IGT 患者血糖水平與雄激素和血管內(nèi)皮因子均呈正相關(guān)關(guān)系， 且與脂代謝水平中TC、TG、LDL-C 呈正相關(guān)，HDL-C 呈負(fù)相關(guān)。 臨床醫(yī)師可以此為參考，通過改善患者糖代謝水平達(dá)到治療PCOS 的臨床效果。