子宮內(nèi)膜異位癥長期管理1例病例報道及文獻分析

郭曉霞，江虹

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,成都 610041)

一、病例資料

患者,女,36歲,孕1產(chǎn)1,因“痛經(jīng)2年余,加重2月”于2018年10月14日就診于四川省人民醫(yī)院婦科。末次月經(jīng)(LMP)2018年9月27日?；颊哂?016年出現(xiàn)經(jīng)期腹痛明顯,經(jīng)后自行緩解,經(jīng)期無需止痛藥物;于當?shù)蒯t(yī)院行彩超檢查提示附件區(qū)包塊4 cm,予以定期觀察。2018年8月痛經(jīng)明顯加重,需口服止痛藥物。此次就診?？撇轶w:外陰陰道發(fā)育正常,宮頸I度糜爛樣改變,宮體后傾后屈,正常大小,無明顯壓痛,左附件區(qū)捫及包塊約3 cm,活動欠佳;右附件區(qū)捫及包塊約4 cm,活動欠佳。

輔助檢查:婦科彩超示:子宮前后徑3.8 cm,子宮內(nèi)膜厚0.6 cm,肌層回聲大致均勻,雙附件區(qū)探及囊性團塊,右側(cè)大小約4.8 cm×3.7 cm,左側(cè)大小約3.5 cm×2.8 cm,囊壁毛糙較厚,囊液渾濁,囊內(nèi)呈細密點狀回聲,囊內(nèi)未見血流信號(圖1)。2018年10月15日查性激素水平示:雌二醇(E2)625 pmol/L,孕酮(P)0.6 nmol/L,睪酮(T)1.15 ng/ml,黃體生成素(LH)7.4 U/L,卵泡刺激素(FSH)1.86 U/L,催乳素(PRL)386.53 nmol/L。宮頸液基細胞學檢查:未見上皮內(nèi)病變及癌變,人乳頭瘤病毒HPV核酸檢測雜交捕獲二代方法(HC2):陰性。腫瘤標記物檢查:糖類抗原125(CA125)35 U/ml(正常值30 U/ml),人附睪蛋白4(HE4):40 pmol/L,癌胚抗原(CEA)1.53 ng/ml,甲胎蛋白(AFP)3.47 ng/ml。

A示意子宮內(nèi)膜厚度;B示意子宮徑線;C為右側(cè)卵巢囊腫;D為左側(cè)卵巢囊腫。圖1 B超檢查圖像

診治經(jīng)過:患者入院診斷為:雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫。排除手術禁忌,擬行腹腔鏡下雙側(cè)卵巢囊腫剝除術?；颊哂?018年10月17日在氣管插管全麻下行腹腔鏡雙側(cè)卵巢囊腫剝除術及盆腔子宮內(nèi)膜異位病灶電灼術。術中可見:子宮后位,正常大小,子宮后壁與骶韌帶、盆底腹膜致密粘連封閉子宮直腸陷窩;右側(cè)卵巢增大,可見一直徑約4 cm的囊腫,且與同側(cè)盆腔側(cè)壁粘連,囊液呈巧克力樣,囊腫內(nèi)壁光滑,右側(cè)輸卵管外觀未見明顯異常;左側(cè)卵巢增大,可見一直徑約3 cm的囊腫,且與同側(cè)盆腔側(cè)壁粘連,囊液呈巧克力樣,囊腫內(nèi)壁光滑,左側(cè)輸卵管外觀未見明顯異常。剝除雙側(cè)卵巢囊腫送病理檢查,病理檢查結(jié)果回示:“左、右側(cè)卵巢異位病灶”,符合卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫。術后診斷:卵巢子宮內(nèi)膜異位癥Ⅳ期[美國生殖醫(yī)學學會(ASRM)評分44分]。

術后隨訪及長期管理:術后給予患者曲普瑞林(達菲林,益普生,法國,3.75 mg/支)3.75 mg/次肌肉注射,從2018年10月至2019年3月,1次/28 d,連續(xù)6個周期。2019年5月月經(jīng)來潮后口服地屈孕酮(達芙通,雅培,美國,10 mg/片)10 mg bid,月經(jīng)周期第5～25天用藥?？诜厍型蠡颊呙吭掠幸?guī)律月經(jīng),月經(jīng)周期28～34 d,經(jīng)期4～7 d,無痛經(jīng)、慢性盆腔痛及性交痛。隨訪期間于2019年7月(術后9個月,口服地屈孕酮后3個月)復查B超示:子宮前后徑5.5 cm,肌層回聲欠均質(zhì),雙附件區(qū)未見確切異常回聲團塊;CA125:16.8 U/ml。2021年9月(術后35個月,用藥后29個月)復查B超:子宮前后徑5.3 cm,肌層回聲欠均質(zhì),左附件區(qū)探及1.3 cm×1.5 cm囊性團塊,液欠清,右附件區(qū)未探及明確異?；芈晥F塊。復查CA125:28.4 U/ml。予規(guī)律口服地屈孕酮至2022年9月,共4年余,服藥期間監(jiān)測肝腎功能、凝血功能、血糖血脂等指標均無明顯異常。2022年10月自行停用地屈孕酮,月經(jīng)周期35～40 d,經(jīng)期3～5 d,無痛經(jīng)及慢性盆腔疼痛。2022年12月23日(術后50個月,停藥后約3個月)再次復查B超示:子宮前后徑5.8 cm,子宮腺肌癥,宮內(nèi)膜后移,雙側(cè)附件囊性占位,左側(cè)3.8 cm×3.0 cm,右側(cè)3.7 cm×2.7 cm。CA125:25.8 U/ml。2023年3月停經(jīng)(術后53個月,停藥后6個月),肌肉注射黃體酮后于2023年3月26日月經(jīng)來潮。3月29日復查性激素水平示:E2236.4 pmol/L,P 11.56 nmol/L,FSH 2.90 U/L,LH 3.13 U/L,T 0.31 ng/ml,PRL 22.36 nmol/L。CA125:35.3 U/ml。3月30日開始口服地屈孕酮10 mg bid,月經(jīng)周期第5～25天服藥。2023年6月復查B超示:子宮前后徑5.1 cm,肌層回聲粗糙不均勻;左附件區(qū)探及大小3.0 cm×2.2 cm×2.9 cm囊性團塊,壁薄液清(圖2);右附件區(qū)未見確切異常團塊回聲。復查CA125:20.4 U/ml。用藥期間隨訪患者CA125水平變化情況詳見圖3?；颊吣壳盁o痛經(jīng),無慢性盆腔痛及性交疼痛,B超亦未提示附件區(qū)囊腫,現(xiàn)繼續(xù)口服地屈孕酮,仍在隨訪中。

A:子宮前后徑5.1 cm,肌層回聲粗糙不均勻;B:左附件區(qū)探及大小3.0 cm×2.2 cm×2.9 cm囊性團塊(箭頭所示),壁薄液清。圖2 2023年6月B超復查圖像

圖3 本例患者隨訪CA125情況

二、討論

子宮內(nèi)膜異位癥(簡稱內(nèi)異癥)是婦科常見的多發(fā)病,發(fā)病率約10%～15%。目前,全球有約1.9億女性患有子宮內(nèi)膜異位癥[1]。內(nèi)異癥的臨床癥狀多樣,據(jù)統(tǒng)計,90%的患者有痛經(jīng),76%的患者有性交困難,77%的患者有慢性盆腔疼痛,66%的患者有精神障礙,40%～50%的患者有不孕,15%的患者有便血等不同癥狀[2]。內(nèi)異癥病變廣泛、形態(tài)多樣、病因不明,并具有侵襲、轉(zhuǎn)移和復發(fā)等類似惡性腫瘤的生物學特性,治療后復發(fā)率高達50%,難以根治,被界定為“難治性疾病”[3]。2014年ASRM指南[4]首次提出內(nèi)異癥應最大限度的應用藥物治療,避免重復手術;并應避免短期的、臨時的用藥方案,強調(diào)以預防復發(fā)為目的的終身管理。2017年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)指南[5]提出,內(nèi)異癥會對患者的身心健康、生命質(zhì)量及社會行為產(chǎn)生重大影響,患者有復雜的多方面需求并需要長期的支持。2015年我國內(nèi)異癥診治指南[6]中提到,術后藥物治療和長期管理可有效減少卵巢異位囊腫和疼痛的復發(fā)。2021年內(nèi)異癥診治指南(第三版)[7]以指南的形式強調(diào)、重視、推廣和規(guī)范了內(nèi)異癥的長期管理策略,以提高我國內(nèi)異癥的診治水平。內(nèi)異癥應被視為“慢性病”,需要制訂長期甚至終身的管理計劃,使用藥物控制病情,避免重復手術操作。內(nèi)異癥長期管理的目標是減輕和消除疼痛、促進和保護生育能力、降低和減少復發(fā)、警惕和早期發(fā)現(xiàn)惡變,提高患者的生命質(zhì)量。

內(nèi)異癥的病因不明或病因難以去除,經(jīng)血逆流的現(xiàn)象也很常見;且術中其病灶容易被遺漏,不典型的病灶可能被忽略,腹腔鏡操作等可能引起新的內(nèi)異癥病變產(chǎn)生,上述因素均可能導致手術治療難以徹底,保守性手術容易復發(fā)等現(xiàn)狀[4]。已有研究表明,手術治療后內(nèi)異癥相關性持續(xù)疼痛發(fā)生的概率可高達40%～50%[5]。內(nèi)異癥需要藥物治療改善癥狀或預防術后疾病的復發(fā),以避免重復手術操作[8]。

近年來有學者提出“降階梯治療”的概念[9],將內(nèi)異癥的治療(手術、藥物治療)按照療效和副作用大小分為不同階梯,在對患者病情進行全面地個體化評估后選擇階梯的治療,待充分發(fā)揮作用后再選擇下一個階梯的藥物治療,直至簡單的藥物維持,以達到控制癥狀、預防復發(fā)的目的。本病例為育齡期女性,已育有1孩,此次就診以痛經(jīng)為主要癥狀,影像學提示雙附件區(qū)呈細密光點的囊性團塊,CA125輕度升高,按照目前的指南進行了保留生育功能的手術,術后病理檢查證實為“左、右側(cè)卵巢異位病灶”:卵巢子宮內(nèi)膜異位癥Ⅳ期(ASRM評分44分)。手術后予以曲普瑞林3.75 mg/次肌肉注射,連續(xù)治療6個周期。曲普瑞林是一種促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a),GnRH-a是目前內(nèi)異癥治療中降低體內(nèi)雌激素水平作用最強的藥物,能下調(diào)垂體功能,造成暫時性藥物去勢及體內(nèi)低雌激素狀態(tài);其在外周還與GnRH-a受體結(jié)合,抑制在位和異位的子宮內(nèi)膜細胞活性。但由于GnRH-a造成的低雌激素血癥可能引發(fā)圍絕經(jīng)期癥狀以及長期應用可能造成骨質(zhì)丟失等問題,嚴重影響婦女生活質(zhì)量,故臨床中連續(xù)使用GnRH-a的時間一般不超過6個月。按照“降階梯治療”的原則,停用GnRH-a后和患者充分溝通與交流,選擇了孕激素(地屈孕酮)作為該患者的長期管理藥物。該患者在服用地屈孕酮期間,痛經(jīng)癥狀和卵巢囊腫得到較好控制;但停藥后囊腫有復發(fā)趨勢,再次驗證了內(nèi)異癥長期用藥和管理的必要性。

內(nèi)異癥藥物治療首選是孕激素治療,其作用是抑制排卵和內(nèi)膜蛻膜化,并能導致內(nèi)異癥的病灶萎縮;改善患者的疼痛癥狀,且患者耐受性良好、價格低廉。地屈孕酮是一種經(jīng)過充分研究的孕激素,在內(nèi)異癥手術后治療的過程中,與其他被推薦的藥物相比,具有許多積極的特性和優(yōu)勢[10]。1962年有學者首次發(fā)現(xiàn)其在內(nèi)異癥治療中的有效性[11];之后,已經(jīng)有大量的地屈孕酮用于治療內(nèi)異癥的研究成果。Sukhikh等[10]的研究顯示:使用6個月的地屈孕酮治療內(nèi)異癥能顯著降低患者慢性盆腔痛和痛經(jīng)的程度,且性生活滿意度和生活質(zhì)量均有所提高;地屈孕酮在安全用藥范圍(20～30 mg/d)內(nèi)具有良好的耐受性,并允許醫(yī)生根據(jù)臨床情況對內(nèi)異癥進行個性化治療。日本的一項研究表明[12],使用地屈孕酮4個周期治療女性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫合并痛經(jīng),60例患者中,75%的患者子宮內(nèi)膜異位囊腫體積縮小或者無改變,痛經(jīng)嚴重程度明顯降低;該研究認為,地屈孕酮可能是卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者長期治療的合理選擇。一項meta分析表明,在治療內(nèi)異癥方面,與孕三烯酮相比,地屈孕酮能緩解痛經(jīng),提高妊娠率,降低某些不良事件發(fā)生的風險;與GnRH-a相比,地屈孕酮可降低內(nèi)異癥復發(fā)率,且潮熱、陰道干燥、頭痛、性交困難等不良反應發(fā)生率低[13]。

與其他藥物治療相比,地屈孕酮在內(nèi)異癥治療中或許更有特點。首先,它不會抑制正常子宮內(nèi)膜或改變內(nèi)異癥的自然進程,同時能促進子宮內(nèi)膜快速進入分泌相,靶向反饋抑制雌激素分泌,將子宮內(nèi)膜增生、癌變的風險控制在較低水平,從而控制了內(nèi)異癥的發(fā)生和病情進展,能有效預防內(nèi)異癥復發(fā)[9,14];其次,在常規(guī)治療劑量下,地屈孕酮不影響排卵和規(guī)律月經(jīng),且血清E2水平相當于早卵泡期,故沒有低雌激素的癥狀;地屈孕酮不具有雄激素、鹽皮質(zhì)激素、合成代謝和皮質(zhì)類固醇的活性,對體內(nèi)糖代謝和脂代謝無明顯影響,長期使用副作用小,安全性好[15]。本文所報道病例經(jīng)口服地屈孕酮長達5年的治療,痛經(jīng)完全改善,基本能維持正常月經(jīng)周期,治療過程中監(jiān)測肝腎、凝血功能、血糖血脂等指標無明顯異常,提示地屈孕酮治療內(nèi)異癥的安全性良好。

綜上所述,本文報道了1例卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者經(jīng)手術和藥物治療后使用地屈孕酮長期管理的診療經(jīng)過,并進行了文獻復習,以期提高臨床醫(yī)生對該疾病長期管理的認識。在臨床實踐中,內(nèi)異癥的診斷和治療需要遵循相關指南提出的治療原則,以臨床問題為導向,實施個體化治療,為更好地改善患者生命質(zhì)量提供臨床依據(jù)。