基于頸動(dòng)脈瞬時(shí)波強(qiáng)技術(shù)探討胰島素抵抗對(duì)PCOS患者心血管功能改變的臨床研究

焦新宇，陳巍，杜昕苓

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院超聲科,哈爾濱 150001)

多囊卵巢綜合征(PCOS)好發(fā)于青年女性,主要表現(xiàn)為雄激素水平增高、排卵功能障礙、形態(tài)學(xué)異常等征象[1]。PCOS不僅影響生殖功能,也被專家認(rèn)定其為影響婦女終身健康的內(nèi)分泌代謝性疾病。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)常伴隨PCOS發(fā)生。資料顯示,在全球范圍內(nèi)約50%～70%的PCOS患者伴有不同程度IR,而IR與心血管及心臟代謝紊亂性疾病的遠(yuǎn)期發(fā)生具有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[2]。以往的研究多為單一評(píng)估心臟或血管狀態(tài),而對(duì)心臟和外周動(dòng)脈的整體評(píng)估,才能反映受檢者實(shí)際情況。瞬時(shí)波強(qiáng)(wave intensity,WI)為近幾年一項(xiàng)對(duì)心血管整體功能進(jìn)行評(píng)價(jià)的新技術(shù),用外周動(dòng)脈任意點(diǎn)瞬間壓力與血流速度變化的乘積來反映心血管功能改變[3]。該技術(shù)不但可以提供動(dòng)脈彈性狀態(tài)還能反應(yīng)心臟功能改變,在臨床應(yīng)用上存在巨大潛力。本次研究旨在通過應(yīng)用WI技術(shù),對(duì)PCOS-IR患者外周血管彈性及左心功能進(jìn)行早期評(píng)估,為后續(xù)臨床診療效果提供新依據(jù)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

收集2021年6月至2022年12月就診于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院的PCOS患者的臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡22～44歲;(2)超聲顯示頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(intima media thickness,ITM)正常者(ITM<0.12 cm);(3)PCOS診斷依據(jù)我國(guó)《多囊卵巢綜合征內(nèi)分泌專家共識(shí)》2018年診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];(4)IR的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《胰島素抵抗評(píng)估方法和應(yīng)用的專家指導(dǎo)意見》[5],將胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)≥2.69作為IR。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)頸動(dòng)脈硬化斑塊者;(2)既往心血管病病史、其他內(nèi)分泌及腫瘤性疾病、自身免疫病、急慢性感染等;(3)近3個(gè)月服用類固醇、降糖藥、降脂藥以及其他改變代謝功能和生殖功能的藥物等;(4)妊娠期及哺乳期。

根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn),本研究共納入患者135例,平均年齡(29.6±5.4)歲。該項(xiàng)目已獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2021-K170)。

二、研究方法

1.分組:依據(jù)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)分為BMI正常(18.5～24 kg/m2)組和BMI異常組(≥24 kg/m2);再以HOMA-IR值將BMI正常組和異常組分別分成NIR亞組(HOMA-IR<2.69)和IR亞組(HOMA-IR≥2.69)。

2.血清指標(biāo)檢測(cè):于月經(jīng)干凈后3～5 d晨起空腹抽取患者靜脈血,3 000 r/min離心10 min后取上清,采用化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定患者空腹胰島素、血清總睪酮(TT)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、B型鈉尿肽(BNP)、肌鈣蛋白Ⅰ(Tn Ⅰ)等血清參數(shù)。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、載脂蛋白B與載脂蛋白A1比值(apoB/apoA1)等血清參數(shù)。

3.WI參數(shù)測(cè)定:采用日本ALOKA公司生產(chǎn)的ARIETTA 70彩超診斷儀進(jìn)行WI檢測(cè),配置頻率為2.1～5.0 MHz的低頻相控陣探頭、2～12 MHz的高頻線陣探頭,機(jī)器內(nèi)置WI分析軟件。受檢者去枕平臥充分露出頸前部,在距離右頸動(dòng)脈分叉約2 cm的頸總動(dòng)脈處放置采樣區(qū)。記錄如下血管參數(shù):僵硬度(β)、血管壓力-應(yīng)變彈性系數(shù)(Ep)、順應(yīng)性(AC)、單點(diǎn)脈搏波速度(PWVβ),負(fù)向波面積(NA);心臟參數(shù):瞬時(shí)加速度波強(qiáng)峰值(W1)、瞬時(shí)減速度波強(qiáng)峰值(W2)、心電圖R波至W1波頂點(diǎn)時(shí)間(R-1st)、W1波頂點(diǎn)到W2波頂點(diǎn)的時(shí)間(1st-2nd)。

4.常規(guī)血管超聲及心臟超聲測(cè)定:受檢者仰臥于診床,測(cè)量并記錄頸動(dòng)脈參數(shù)ITM。隨即受檢者側(cè)臥于診床,暴露前胸部,測(cè)量心臟參數(shù)如下:左心房?jī)?nèi)徑(LAD)、每搏輸出量(SV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、二尖瓣口舒張?jiān)缙诜逯盗魉貳、二尖瓣口舒張晚期峰值流速A。上述參數(shù)均在受檢者狀態(tài)穩(wěn)定下檢測(cè),測(cè)5次后取平均值。

5.觀察指標(biāo):患者基本情況包括BMI、腰臀比(WHR)、靜息狀態(tài)下的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP);血清學(xué)指標(biāo)包括性激素(TT、LH/FSH)水平、血脂(TC、TG、Apo B/A1)、血清心功能指標(biāo)(Tn Ⅰ、BNP)、hs-CRP、HOMA-IR;WI參數(shù)以及心臟、血管超聲參數(shù)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者的一般情況及血清學(xué)參數(shù)

共納入135例PCOS患者,其中BMI正常組76例,BMI正常者中伴有IR患者20例(26.32%);BMI異常組59例,其中伴有IR患者26例(44.07%)。BMI異常組的PCOS患者中IR的發(fā)生率顯著高于BMI正常組(χ2=4.660,P<0.05)。

進(jìn)一步的亞組分析顯示:BMI正常的PCOS患者,NIR亞組和IR亞組的年齡、WHR、SBP、DBP等一般參數(shù)及血清學(xué)參數(shù)比較均無顯著差異(P>0.05)(表1)。BMI異常組的PCOS患者,NIR亞組和IR亞組年齡、SBP、DBP、LH/FSH、hs-CRP、TnI、BNP比較均無顯著差異(P>0.05),但I(xiàn)R亞組中WHR、TC、TG、TT、Apo B/A1值較NIR亞組顯著增高(P<0.05)(表2)。

表1 BMI正?；颊咧蠳IR亞組與IR亞組的一般參數(shù)與血清學(xué)參數(shù)比較(-±s)

表2 BMI異常患者中NIR亞組與IR亞組的一般參數(shù)與血清學(xué)參數(shù)比較(-±s)

二、WI參數(shù)檢測(cè)的可重復(fù)性

WI參數(shù)測(cè)定及分析如圖1所示,檢測(cè)結(jié)果表明,每組同一檢測(cè)者WI參數(shù)重復(fù)測(cè)量可信度良好(ICC均>0.75,P<0.05)。

圖1 WI測(cè)定的操作界面(左側(cè))及分析界面(右側(cè))

三、各組患者間的常規(guī)心血管參數(shù)

比較不同BMI條件下NIR亞組和IR亞組的常規(guī)心血管參數(shù),結(jié)果顯示:BMI正常者中,NIR亞組和IR亞組間ITM、LAD、SV、LVEF、E/A均無顯著性差異(P>0.05)(表3)。BMI異?；颊咧?IR亞組的ITM值顯著大于NIR亞組,而E/A值顯著低于NIR亞組(P<0.05)(表4)。

表3 BMI正?；颊咧蠳IR亞組與IR亞組的常規(guī)心血管參數(shù)比較(-±s)

表4 BMI異?；颊咧蠳IR亞組與IR亞組的常規(guī)心血管參數(shù)比較(-±s)

四、各組患者間的WI心血管參數(shù)

比較不同BMI條件下NIR亞組和IR亞組的WI血管參數(shù),結(jié)果顯示:BMI正常者中,NIR亞組和IR亞組PWVβ、NA值及W2值、R-1st值、1st-2nd值均無顯著性差異(P>0.05),IR亞組β、Ep值均顯著高于NIR亞組(P<0.05),IR亞組AC值、W1值均顯著低于NIR亞組(P<0.05)(表5)。

表5 BMI正常患者中NIR亞組與IR亞組的WI心血管參數(shù)比較(-±s)

在BMI異常的PCOS患者中,IR亞組β、Ep、PWVβ、NA值、R-1st值均顯著高于NIR亞組,而AC值及W1值、W2值均顯著低于NIR亞組(P<0.05),兩組間的1st-2nd值無顯著差異(P>0.05)(表6)。

表6 BMI異常患者中NIR亞組與IR亞組的WI心血管參數(shù)比較(-±s)

五、WI參數(shù)相關(guān)性比較

為了進(jìn)一步分析IR對(duì)PCOS患者外周血管彈性及左心功能影響,我們?cè)谒蠵COS-IR患者中進(jìn)行了WI參數(shù)與IMT、HOMA-IR、LVEF的相關(guān)性分析。結(jié)果顯示,β、Ep、PWVβ、AC、NA分別與IMT具有相關(guān)性(r=0.80、0.72、0.64、-0.76、0.68,P均<0.05);β、Ep、PWVβ、AC、NA分別與HOMA-IR具有相關(guān)性(r=0.79、0.77、0.63、-0.78、0.70,P均<0.05);W1與LVEF、HOMA-IR具有相關(guān)性(r=0.72、-0.74,P均<0.05)(表7)。

表7 WI參數(shù)與IMT、HOMA-IR、LVEF相關(guān)性分析

討 論

PCOS是婦科常見的生殖內(nèi)分泌疾病,病因較為復(fù)雜,具有表型多樣性和遺傳異質(zhì)性[6]。PCOS患者同時(shí)伴有許多高風(fēng)險(xiǎn)因素,如糖脂紊亂、腹型肥胖和代謝綜合征等,致使其心血管病變發(fā)生率顯著增高。國(guó)外學(xué)者對(duì)于PCOS患者心功能的研究中,Gazi等[7]對(duì)48例PCOS患者和38例健康者進(jìn)行組織多普勒超聲成像,發(fā)現(xiàn)PCOS患者表現(xiàn)為心房?jī)?nèi)及心房間傳導(dǎo)延遲時(shí)間增加、左房被動(dòng)排空容積和被動(dòng)射血分?jǐn)?shù)降低等心血管參數(shù)的異常改變。Aldrighi等[8]通過高分辨率血管超聲和實(shí)時(shí)心肌聲學(xué)造影檢測(cè),發(fā)現(xiàn)伴有IR的PCOS患者血流速度和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備參數(shù)低于無IR者,證實(shí)了IR對(duì)PCOS心肌血流及動(dòng)脈循環(huán)的影響。本研究發(fā)現(xiàn),隨著BMI值的增加,PCOS患者IR的發(fā)生率增加,其原因可能是脂肪細(xì)胞釋放的多種脂肪因子,干擾了胰島素信號(hào)通路中受體基因的表達(dá)。本研究在BMI正常者中,IR組和NIR組間比較常規(guī)參數(shù)無異常,而在BMI≥24 kg/m2的PCOS患者中,IR組中TC、TG、TT、Apo B/A1水平顯著高于NIR組,說明胰島素抵抗對(duì)于PCOS患者中肥胖者的脂代謝及性激素代謝的影響較BMI正常者中更為顯著。

眾多研究表明,IR在心血管風(fēng)險(xiǎn)增加過程中起著核心作用,因此對(duì)于PCOS-IR患者心血管功能的早期評(píng)估具有重要意義[9]。WI是指將外周動(dòng)脈上任意點(diǎn)瞬間管徑壓力改變(ΔP/Δt)和該處速度改變(ΔU/Δt)的乘積來反映心臟及外周動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的關(guān)系及功能,最早這一概念是由英國(guó)學(xué)者Parker等[10]提出。根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),在循環(huán)系統(tǒng)中心臟舒縮產(chǎn)生的能量推進(jìn)血液流動(dòng)并延血管壁傳播,外周血管直徑和壓力隨之發(fā)生周期性的變化,因此WI技術(shù)可以提供外周血管彈性及心臟功能變化的相關(guān)參數(shù)。本次研究將循環(huán)系統(tǒng)整體功能作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),引用了WI技術(shù)。WI技術(shù)具有實(shí)時(shí)、無創(chuàng)、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),通過WI曲線能夠獲得具有重要臨床意義的參數(shù)和波形,現(xiàn)已逐步應(yīng)用到眾多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中[11]。

本研究結(jié)果顯示,在BMI正常者中,常規(guī)超聲參數(shù)在PCOS-NIR亞組和PCOS-IR亞組間無顯著差異,但WI參數(shù)β、Ep、AC、W1值在IR亞組發(fā)生了改變;在BMI≥24 kg/m2患者中,IR亞組β、Ep、PWVβ、AC、NA、W1、W2、R-1st值均發(fā)生了改變,且隨著BMI的增加,WI參數(shù)值變化越顯著。說明WI參數(shù)能夠早于常規(guī)參數(shù)發(fā)現(xiàn)PCOS-IR患者外周血管彈性及左心功能的改變。在WI參數(shù)中,“β”代表外周血管動(dòng)脈硬化的程度,“Ep”代表血管壓力與血管的彈性的變化,“PWVβ”代表外周血管的擴(kuò)張性,“AC”及“NA”代表外周血管阻力及順應(yīng)性。PCOS-IR亞組中上述參數(shù)發(fā)生不同程度改變,分析原因可能是由于IR能夠損傷PCOS患者血管內(nèi)皮及血管壁,同時(shí)與一氧化氮(NO)生成減少、NO釋放后內(nèi)皮細(xì)胞的失活以及內(nèi)皮縮血管肽-1等血管收縮劑分泌及合成過量有關(guān)[12-13],這使得循環(huán)血管收縮、外周阻力增大。除此之外在曲線波形中,“W1”代表了左心室在快速射血期所產(chǎn)生的前向壓縮波,其峰值代表左心室收縮功能?！癢2”其機(jī)理形成復(fù)雜,代表了左心室收縮晚期至舒張?jiān)缙诘那跋蚺蛎洸?與左心室心肌松弛時(shí)間常數(shù)(τ)有明顯關(guān)聯(lián),代表左室的松弛性及舒張功能[14]。在本研究結(jié)果中W1值、W2值在BMI正常者和BMI≥24 kg/m2患者的IR組中均有不同程度減低,其機(jī)制可能為IR能促進(jìn)ROS/p38 MAPK信號(hào)通路表達(dá),造成心肌代謝紊亂、心肌彈性能力減弱[15]。同時(shí)心臟收縮末期左室主動(dòng)射血停止時(shí)左心室的慣性力降低,左室排空速率減慢,造成左室充盈不良。本研究WI中“R-1st”代表射血前期時(shí)間,“1st-2nd”代表射血期時(shí)間,結(jié)果中IR亞組R-1st值增高,說明在等容收縮期左心室壓力升高速率減緩,間接反映PCOS-IR病人左心室收縮能力減弱。三組間1st-2nd差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能是受個(gè)體差異所致,其關(guān)聯(lián)性需進(jìn)一步探究。除此之外,IR還可促進(jìn)PCOS患者腫瘤壞死因子-α等相關(guān)炎癥因子生成,促使心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞表面脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4表達(dá)增高,從而使心肌脂肪酸轉(zhuǎn)換進(jìn)行性增加,使心肌對(duì)萄糖的利用率下降,最終造成心功能受損[16]。本研究結(jié)果與以往研究結(jié)果相近[17],可見IR可以能夠通過多種途徑對(duì)PCOS患者心血管功能造成損害,并能通過WI技術(shù)及早顯現(xiàn)。

進(jìn)一步的相關(guān)性分析結(jié)果顯示,WI參數(shù)與多個(gè)心血管功能指標(biāo)具有較高的一致性。在PCOS-IR患者中,β、Ep、AC分別與IMT有明顯相關(guān)性,與常規(guī)超聲比較,WI血管參數(shù)能夠在PCOS-IR患者內(nèi)膜變厚及斑塊生成前更早期、靈敏的評(píng)估血管彈性狀態(tài)。除此之外W1與LVEF成顯著正相關(guān),與何娟等[18]研究結(jié)果一致。由于臨床對(duì)于左心功能的改變多依賴于LVEF,但是LVEF不能評(píng)估亞臨床癥狀的心功能變化,因此W1可作為早期評(píng)估PCOS-IR患者心功能改變的可靠參數(shù)。

綜上所述,IR能夠影響PCOS患者心血管功能,加速年輕女性遠(yuǎn)期疾病的發(fā)生,通過WI技術(shù)的應(yīng)用,能夠以心臟和外周動(dòng)脈為整體及早發(fā)現(xiàn)PCOS-IR病人血管彈性及左心功能變化,為臨床及早干預(yù)及后續(xù)治療提供了定量、客觀的評(píng)估依據(jù)。本文仍有不足之處,由于樣本量有限,PCOS患者表型多樣,后續(xù)將擴(kuò)大樣本并針對(duì)不同表型PCOS患者治療前后WI參數(shù)變化做進(jìn)一步深入分析。