白癜風(fēng)治療的研究進展

黃鈺潔 房祥芳 胥巖 王秀敏

白癜風(fēng)作為一種獲得性自身免疫性色素脫失性疾病，主要表現(xiàn)為表皮黑素細胞缺失引起的皮膚或（和）毛發(fā)的斑片狀色素脫失，全球發(fā)病率為0.5%～2%，目前暫無治療特效藥。作為一種毀容性皮膚病，其給患者帶來了嚴重的生理及心理影響，女性患者還往往伴發(fā)焦慮抑郁情緒。目前臨床上常用的治療方式為光療及外用藥物等，但都存在起效慢、易復(fù)發(fā)的問題。隨著對白癜風(fēng)基礎(chǔ)研究的進展，近年來出現(xiàn)了大量新型治療手段。本研究就白癜風(fēng)治療的最新進展做以下綜述。

1 分子靶向藥物

目前研究表明，白癜風(fēng)發(fā)病主要與遺傳因素、黑素細胞破壞、細胞因子、炎癥、環(huán)境因素、自身免疫和氧化應(yīng)激等有關(guān)，但具體分子機制尚不明確。

1.1 Janus 激酶（JAK）抑制劑Janus 激酶家族由JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶2（TYK2）組成，參與細胞增殖、分化、遷移和凋亡的調(diào)控。細胞毒性CD8+T 淋巴細胞（CTL）作為白癜風(fēng)黑素細胞破壞的最終效應(yīng)細胞，產(chǎn)生干擾素（IFN）-γ 并使JAK 產(chǎn)生自身磷酸化，激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子STAT 調(diào)控細胞內(nèi)基因表達活動，誘導(dǎo)包括CXC 趨化因子配體（CXCL）9、CXCL10 和CXCL11等在內(nèi)的多種趨化因子活化，使CTL 被募集到表皮的黑素細胞中，同時CTL 產(chǎn)生更多的IFN-γ，形成一個正反饋環(huán)路，造成大量黑素細胞破壞。因此，特異性地阻斷JAK-STAT 通路有可能通過減少CD8+T 細胞的募集，從而減少黑素細胞的破壞，促進皮損復(fù)色。

1.1.1 魯索替尼 魯索替尼是一種JAK 1/JAK2 抑制劑，2022 年魯索替尼被FDA 推薦作為治療非節(jié)段型白癜風(fēng)的首個外用藥[1]，但其作用機制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，魯索替尼可以阻斷IFN-γ 及其下游效應(yīng)分子JAKs，同時還抑制了人樹突狀細胞（DCs）的體外分化和遷移，并可顯著下調(diào) DCs 誘導(dǎo)的CD4+、CD8+T 淋巴細胞及殺傷性T 淋巴細胞活化，從而使黑素細胞破壞減少。在一項2 期臨床試驗中，157 例患者被隨機分組接受外用濃度為1.5% bid，1.5% qd、0.5% qd、0.15% qd 的魯索替尼乳膏或安慰劑治療，除0.15%濃度外，其余使用魯索替尼的患者均獲得了良好的復(fù)色[2]。在該藥的兩項3 期雙盲對照試驗[白癜風(fēng)局部應(yīng)用魯索替尼評價研究1（TRuE-V1）和2（TRuE-V2）]中，共納入674 例非節(jié)段性白癜風(fēng)患者，治療24 周后實驗組約1/3 患者達到面部白癜風(fēng)面積評分指數(shù)（F-VASI）75，在治療延長至52 周時，實驗組50%患者達到F-VASI 75，并且隨著治療時間延長，F(xiàn)-VASI 50 和F-VASI 90指標也明顯增高[3]。該藥報道的不良反應(yīng)主要有痤瘡、瘙癢、鼻咽炎等。

1.1.2 托法替尼 托法替尼是JAK1/JAK3 抑制劑，可通過JAK1 抑制IFN-γ 的信號傳導(dǎo)和CXCL10 的表達，同時還能降低白細胞介素（IL）-15 的水平，IL-15 可以刺激組織駐留記憶T 細胞分泌穿孔素、顆粒酶B 和IFN-γ，從而對黑素細胞產(chǎn)生破壞。Mobasher 等[4]報道了16 例白癜風(fēng)患者每日2 次外用2%托法替尼乳膏，在面部白癜風(fēng)患者中獲得了良好的復(fù)色，其中1 例出現(xiàn)了面部痤瘡樣丘疹，停藥后好轉(zhuǎn)。Scheinberg 等[5]報道了1 例合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的女性白癜風(fēng)患者，口服托法替尼5mg bid 連續(xù)治療4 個月后關(guān)節(jié)腫脹和白癜風(fēng)皮損均好轉(zhuǎn)。在Song 等[6]進行的一項連續(xù)16 周口服托法替尼治療白癜風(fēng)的對照研究中，口服托法替尼的聯(lián)合組的有效率及復(fù)色水平均顯著高于對照組，僅有1 例患者使用托法替尼后出現(xiàn)了手足關(guān)節(jié)疼痛，停藥后癥狀消失。Fang 等[7]納入了3 例既往激素治療無效的白癜風(fēng)患者，使用托法替尼5mg qd 聯(lián)合308nm 準分子激光治療12 周后患者白癜風(fēng)范圍評分（VES）平均減少32.7%。

1.1.3 巴瑞替尼 巴瑞替尼是JAK1/JAK2 抑制劑，通過阻斷JAK/STAT 介導(dǎo)的IFN-γ 信號，進而降低相關(guān)趨化因子CXCL9、CXCL10 的水平，延緩疾病的進展，從蛋白水平上促進酪氨酸酶活性來增加黑色素以及mRNA 水平上增加黑素生成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。李子航等[8]對8 例接受口服巴瑞替尼2mg qd 治療的進展期白癜風(fēng)患者進行了觀察，經(jīng)過3、6 個月治療后，顯效率分別為35.3%、55.9%，總有效率分別為67.6%、73.5%，其中肢端的療效最差。Mumford 等[9]報道了1 例合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的白癜風(fēng)患者使用巴瑞替尼代替托法替尼治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時皮損處出現(xiàn)了完全復(fù)色。國內(nèi)外關(guān)于巴瑞替尼治療白癜風(fēng)的報道較少，目前正在進行的一項巴瑞替尼聯(lián)合光療治療白癜風(fēng)的2 期臨床試驗（NCT04822584）有望給我們帶來更多的經(jīng)驗。

1.1.4 Ritlecitinib Ritlecitinib 是首個口服JAK3/TEC（肝細胞癌中表達的酪氨酸激酶）抑制劑，體外研究和細胞試驗表明Ritlecitinib 對JAK1/JAK2/TYK2 無影響，表明對IFN-γ/1 型IFN 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)沒有直接抑制作用，Ritlecitinib 通過JAK3 激酶抑制Th1 和Th17 細胞分化以及通過TEC 激酶抑制NK 細胞和CD8+T 細胞的細胞毒功能以減少IFN-γ 的產(chǎn)生。Ezzedine 等[10]在2022 年發(fā)表的Ritlecitinib 2b 期臨床試驗（NCT03715829）中將患者隨機分為5 個治療組和1 個對照組，2 組接受Ritlecitinib 負荷劑量100mg/d 或200mg/d 治療4 周，然后維持劑量50mg/d治療20 周，未給予Ritlecitinib 負荷劑量的3 組分別給予50mg/d、30mg/d、10mg/d，共24 周，或給予安慰劑治療24 周，結(jié)果表明，口服Ritlecitinib 對活動性非節(jié)段性白癜風(fēng)患者是有效且安全的。其中在劑量安全范圍內(nèi)發(fā)生的不良事件主要是鼻咽炎、上呼吸道感染及頭痛，因此，盡管現(xiàn)有研究表明Ritlecitinib 療效尚可，但仍需進行更大規(guī)模的對照研究，以驗證其有效性和安全性。

1.2 其他靶向藥物

1.2.1 IFN-γ 抗體 IFN-γ-CXCL9/10-趨化因子受體3（CXCR3）軸可能在白癜風(fēng)的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用，CD8+T 細胞產(chǎn)生IFN-γ，IFN-γ 與IFN-γR 結(jié)合激活了JAK-STAT 通路，導(dǎo)致皮膚中CXCL9 和CXCL10 的分泌增多，CXCL9 通過同源受體CXCR3 使CD8+CTL 細胞大量募集到皮膚，從而誘導(dǎo)黑素細胞凋亡，而CXCL10 增強其在表皮內(nèi)的定位及其效應(yīng)功能，通過正反饋環(huán)路增加炎癥[11]。研究表明IFN-γ 與疾病活動相關(guān)，在非皮損和皮損周圍皮膚中特別是在白癜風(fēng)活動期，IFN-γ mRNA 表達增加。在白癜風(fēng)小鼠實驗中，每周2 次腹腔注射IFN-γ 中和抗體，連續(xù)注射5 周后觀察到白斑復(fù)色并出現(xiàn)了CTL 細胞數(shù)量的減少。在白癜風(fēng)患者中也觀察到同樣的現(xiàn)象，4 例接受皮內(nèi)注射IFN-γ抗體的患者表現(xiàn)為治療區(qū)域的復(fù)色。因此有必要開展更多的研究以進一步明確IFN-γ在白癜風(fēng)中的作用，并研究IFN-γ 抗體是否有助于復(fù)色。

1.2.2 免疫檢查點 機體生理情況下處于免疫平衡狀態(tài)，黑素細胞在生理狀態(tài)下也處于免疫耐受狀態(tài)，在受到異常的免疫應(yīng)激時免疫平衡狀態(tài)被打破，黑素細胞免疫耐受破壞，從而導(dǎo)致白癜風(fēng)。目前研究最為廣泛的免疫檢查點為細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）、程序性死亡受體1（PD-1）、T 細胞免疫球蛋白黏蛋白3（TIM-3），在治療其他疾病中產(chǎn)生的皮膚不良反應(yīng)中，我們發(fā)現(xiàn)了免疫檢查點有治療白癜風(fēng)的作用，如PD-1/PD-L1通路的抑制導(dǎo)致CD8+T 細胞的活化，進而加強對黑素細胞的殺傷導(dǎo)致白癜風(fēng)皮損的發(fā)生。Miao 等[12]用PD-L1 融合蛋白治療白癜風(fēng)小鼠，每周腹腔注射3次，共6 周后達到了57.8%的復(fù)色，末次注射后8 周仍有顯著的復(fù)色效果，且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

2 抗氧化劑

氧化應(yīng)激也是白癜風(fēng)發(fā)病的一個重要因素。皮膚是與環(huán)境接觸的最大器官，當黑色素在紫外線照射或炎癥后合成時，黑素細胞很可能產(chǎn)生過量的體內(nèi)活性氧（ROS），ROS 可以攻擊黑素細胞，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)并引起細胞凋亡，導(dǎo)致局部或全身皮膚色素脫失。此外，氧化應(yīng)激還可以增加黑色素中的毒性產(chǎn)物的合成，從而促進兒茶酚胺釋放，對黑素細胞造成免疫損傷。白癜風(fēng)患者血液和皮損中ROS和丙二醛（MDA）水平顯著升高，MDA 可以通過增強線粒體酶和呼吸鏈復(fù)合物的活性來增加ROS 水平，高ROS 水平可增加白介素-2 和B 細胞淋巴瘤-2等細胞因子水平，上調(diào)抗凋亡蛋白的表達，使T 細胞向抗凋亡表型轉(zhuǎn)化，加重黑素細胞氧化損傷。隨著對白癜風(fēng)發(fā)病機制的研究深入，發(fā)現(xiàn)其與抗氧化信號通路有關(guān)，包括核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）/抗氧化反應(yīng)元件（ARE）、磷脂酰肌醇-3-激酶-Akt（PI3K-Akt）、Wnt/β-連環(huán)蛋白、芳香烴受體（AhR）、p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPKs）等[13]。

2.1 辛伐他汀辛伐他汀是HMG-CoA 還原酶抑制劑，臨床上常用于降低膽固醇，1 例血脂異?；颊叻眯练ニ『蟀遵帮L(fēng)癥狀偶然改善。隨后Chang 等[14]通過體外黑素細胞研究證實了辛伐他汀的抗氧化功能，用0.1～1.0mmol/L 的辛伐他汀預(yù)處理黑素細胞并暴露于強氧化劑H2O2，與正常黑素細胞相比，預(yù)處理后的黑素細胞活力增加，細胞凋亡減少。目前正在進行一項局部使用阿托伐他汀鈣鹽（1%）或辛伐他汀酸鈉鹽（1%）治療活動期白癜風(fēng)患者的隨機對照試驗，試驗患者已招募完成[15]。

2.2 米諾環(huán)素米諾環(huán)素是一種半合成的四環(huán)素類抗生素，有抗菌、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用。研究表明[16]，米諾環(huán)素通過p38 MAPK 途徑保護黑素細胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞凋亡，在體外實驗中能夠提高黑素細胞存活率，明顯減輕H2O2和UVA 對黑素細胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，且與藥物濃度成正比，因此米諾環(huán)素有可能成為白癜風(fēng)治療的潛在療法。在一項納入48 例非節(jié)段型白癜風(fēng)患者的隨機對照研究中[17]，與使用復(fù)方甘草酸苷片和308nm 準分子激光治療對比，聯(lián)合口服米諾環(huán)素100mg qn 的患者白斑復(fù)色效果更好，且隨訪24 個月后，米諾環(huán)素聯(lián)合治療組中僅1 例患者出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)。但在另一項米諾環(huán)素聯(lián)合NB-UVB 治療白癜風(fēng)的試驗中[18]，聯(lián)合米諾環(huán)素并不能增強NB-UVB 治療白癜風(fēng)的療效，且出現(xiàn)了異常顏色的色素沉著。因此還需要更多更大樣本的研究來驗證其有效性及安全性。

3 富血小板血漿

富血小板血漿（Platelet-rich plasma，PRP）是通過高速離心全血得到的血小板和血漿濃縮物，PRP 中血小板濃度通常超過1 000×109/L，其有效濃度約為全血細胞中血小板濃度的4～7 倍。研究發(fā)現(xiàn)，活動期白癜風(fēng)患者血清中轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）水平降低，而PRP 中富含的TGF-β 可通過調(diào)節(jié)局部T 細胞免疫治療白癜風(fēng)。Parambath等[19]證實了PRP 中TGF-β 的存在對治療穩(wěn)定型白癜風(fēng)有較好療效。Chen 等[20]的Meta 分析共納入670 例患者，與單藥治療相比，308nm 準分子激光或點陣二氧化碳激光聯(lián)合PRP 治療組的50%～100%復(fù)色反應(yīng)率及臨床復(fù)色改善明顯更高。目前，PRP 尚未被真正投入臨床使用，對于血小板和生長因子濃度均一的標準化PRP 制備方案和最優(yōu)產(chǎn)品也難以達成一致，因此對于PRP 治療白癜風(fēng)的安全性及實用性還需進一步研究。

4 外科

外科治療主要適用于穩(wěn)定期難治性白癜風(fēng)，外科手術(shù)方式主要包括組織移植和細胞移植兩種方式[21]，組織移植常用方式有刃厚皮片移植、鉆孔皮片移植、組織負壓吸皰表皮移植和單株毛囊移植法等。細胞移植主要適用于大面積的白斑，常用方式包括自體非培養(yǎng)表皮細胞懸液移植法與培養(yǎng)黑素細胞移植法。Ju 等[22]在2021 年發(fā)表的一篇Meta 分析中的數(shù)據(jù)顯示，手術(shù)治療后的復(fù)色率大于90%，其中皮片移植為72.08%，吸皰移植為61.68%，非培養(yǎng)表皮細胞懸液移植為47.51%，培養(yǎng)表皮細胞懸液為56.82%。外科手術(shù)作為一種創(chuàng)傷性療法極有可能引發(fā)同形反應(yīng)，Liu 等[23]報道了1 例白癜風(fēng)患者因使用吸皰法治療引發(fā)供區(qū)出現(xiàn)了Koebner 現(xiàn)象，因此術(shù)前應(yīng)進行詳細評估，慎重選擇手術(shù)患者及手術(shù)部位。

5 運動

白癜風(fēng)作為一種Th1 介導(dǎo)的炎性疾病，體育鍛煉具有抗炎作用，一項Meta 分析[24]表明體育鍛煉后促炎細胞因子如IFN-γ、IL-8 減少，抗炎細胞因子IL-10 增加。運動能誘導(dǎo)Th1 細胞表達降低，Th1 產(chǎn)生IFN-γ 誘導(dǎo)包括CXCL10 在內(nèi)的趨化因子的激活，促使CD8+T 細胞破壞黑素細胞。IL-10的抗炎作用也已被證實，其通過誘導(dǎo)Th2 的上調(diào)抑制Th1 細胞因子（例如，增加Treg 細胞數(shù)量和下調(diào)IFN-γ），IL-10 還能抑制APC 的抗原呈遞，抑制CD8+T 的活化[25]。

6 飲食

由于白癜風(fēng)患者體內(nèi)高水平的自由基和免疫系統(tǒng)失衡，因此建議食用富含抗氧化劑的抗炎類食物，避免食用可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)或刺激的食物[26]。綠茶中的表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）兼具抗氧化和抗炎能力，能夠調(diào)節(jié)T 細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。銀杏葉具有抗炎作用，其能降低環(huán)氧化酶活性和IL-8 以及血管內(nèi)皮生長因子的表達，此外，由于情緒焦慮會加重白癜風(fēng)，銀杏的抗焦慮作用也可以減緩白癜風(fēng)的發(fā)展。

7 心理治療

白癜風(fēng)患者常伴有焦慮抑郁情緒，對日常社交、學(xué)習(xí)、工作和生活都造成了巨大影響，尤其是皮損在暴露部位的青少年以及年輕女性患者，這種情況更為明顯。精神壓力使白癜風(fēng)患者體內(nèi)兒茶酚胺、神經(jīng)肽和皮質(zhì)醇水平升高，加劇了氧化應(yīng)激損傷[27]。因此在患者就診時應(yīng)進行心理狀態(tài)評估，積極關(guān)注患者心理健康狀況，并將心理干預(yù)作為白癜風(fēng)常規(guī)治療的一部分。

目前白癜風(fēng)治療主要以外用藥物及光療為主，隨著對白癜風(fēng)發(fā)病機制的進一步研究，出現(xiàn)了越來越多的新型藥物及治療手段，但還需要更多更大量的臨床研究來提供循證學(xué)依據(jù)以及安全性和有效性，期待未來能夠有更多更有效的藥物用于臨床。