性別、年齡和季節(jié)對睪酮參考區(qū)間的影響

宗健敏 肖 姍 姜 玲 蔣 鈺

（南京市職業(yè)病防治院檢驗(yàn)科，江蘇 南京 210018）

睪酮作為下丘腦-垂體-性腺軸的組成部分，對男性原發(fā)性或繼發(fā)性性腺功能減退、女性雄激素過多癥的診治至關(guān)重要[1]。目前，大部分國內(nèi)實(shí)驗(yàn)室直接引用試劑說明書提供的性別特異性參考區(qū)間。然而，除性別外，年齡、季節(jié)等多種因素均可能影響睪酮水平[2]。試劑廠商提供的參考區(qū)間在本地區(qū)不具代表性。為此，本研究擬按美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)會（the Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）C28-A3文件的要求[3]，通過分析實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)，采用間接法建立睪酮的參考區(qū)間，并探討性別、年齡和季節(jié)對睪酮參考區(qū)間的影響。

1 材料和方法

1.1 研究對象

收集2018年1月-2020年12月南京市職業(yè)病防治院實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)中≥18歲的健康體檢者信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）患有可能引起睪酮水平變化的疾病，如糖尿病、腎病綜合征；2）6個(gè)月內(nèi)使用過可能改變睪丸激素水平的藥物，如利福平、地高辛等；3）有雄激素替代治療史；4）妊娠或哺乳期婦女；5）樣本性狀不合格。共納入22 960名健康體檢者，其中男14 969名、女7 991名，年齡（35±10）歲。

1.2 方法

采用cobas e601全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀（瑞士Roche公司）和配套試劑、校準(zhǔn)品檢測血清睪酮水平。

對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)并剔除離群值后，按性別、年齡、季節(jié)分別分組，比較各組間睪酮水平的差異，合并無差異的分組，計(jì)算其數(shù)據(jù)分布的第2.5百分位數(shù)（P2.5）和第97.5百分位數(shù)（P97.5），分別作為參考區(qū)間的上、下限。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kolmogorov-Smirov法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，采用四分位間距法剔除離群值。呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，2個(gè)組之間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 睪酮參考區(qū)間的建立

睪酮數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布（P＜0.05）。男性睪酮水平[4.55（3.58～5.72）ng/mL]顯著高于女性[0.30（0.21～0.41）ng/mL]（P＜0.001）。不同性別人群中睪酮隨年齡變化的趨勢見圖1。男、女性睪酮水平均在20歲左右達(dá)到高峰，而后出現(xiàn)下降，其中男性30～35歲后趨于平緩；女性持續(xù)波動下降，約55歲后出現(xiàn)輕微上升趨勢。

圖1 男性和女性睪酮水平隨年齡變化的趨勢

根據(jù)波動特點(diǎn)，將年齡以10歲為間隔分成6個(gè)組（18～29歲組、30～39歲組、40～49歲組、50～59歲組、≥60歲組），結(jié)果顯示，男性30～39歲組、40～49歲組、50～59歲組、≥60歲組睪酮水平顯著低于18～29歲組（P＜0.05），女性40～49歲組、50～59歲組、≥60歲組睪酮水平顯著低于18～29歲組和30～39歲組（P＜0.05），見表1。合并各年齡組，建立了本地區(qū)表觀健康成人的睪酮參考區(qū)間：男性18～29歲為2.49～8.82 ng/mL，≥30歲為2.25～8.30 ng/mL；女性18～39歲為0.1～0.81 ng/mL，≥40歲為0.02～0.58 ng/mL。

表1 不同性別、年齡成人睪酮水平分布 ng/mL

2.2 睪酮水平的季節(jié)變化特征

2018-2021年各年睪酮水平的最高值（中位數(shù)）分別出現(xiàn)在1月（3.99 ng/mL）、3月（3.92 ng/mL）、1月（3.88 ng/mL）、1月（3.77 ng/mL），最低值分別出現(xiàn)在9月（3.44 ng/mL）、9月（3.22 ng/mL）、8月（3.28 ng/mL）、8月（3.16 ng/mL）。

以3-5月為春季，6-8月為夏季，9-11月為秋季，12-次年2月為冬季。2018-2021年4年間睪酮中位數(shù)呈相似的季節(jié)性變化趨勢，春冬季較高，夏秋季較低，見圖2。春冬季睪酮水平[3.57（0.41，5.14）ng/mL]高于夏秋季[3.26（0.37，4.58）ng/mL]（P＜0.001），春季與冬季、夏季與秋季之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖2 2018-2021年各年不同月份睪酮水平的變化特征

3 討論

合適的參考區(qū)間有助于臨床的診療。CLSI C28-A3文件推薦實(shí)驗(yàn)室篩選參考人群建立參考區(qū)間，然而該法缺乏統(tǒng)一篩選標(biāo)準(zhǔn)，且操作復(fù)雜。隨著數(shù)據(jù)管理技術(shù)的發(fā)展，基于統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的間接法因經(jīng)濟(jì)、便捷、可操作性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用[4]。

本研究通過分析大數(shù)據(jù)建立了睪酮年齡、性別特異性參考區(qū)間。目前，普遍認(rèn)為睪酮水平自成年后持續(xù)降低[5]。KANABAR等[6]發(fā)現(xiàn)男性睪酮水平在30歲左右急劇下降，50歲左右可能反彈并維持。還有研究指出年齡與睪酮的相關(guān)性不明顯，沒有必要使用按年齡分組的參考區(qū)間。但由于性腺機(jī)能減退的癥狀和雄激素的治療效果在不同年齡的受試者間存在差異[7]，根據(jù)年齡設(shè)立的雄激素參考區(qū)間在不同年齡人群的激素替代治療或戒斷治療方面可以提供更多的信息，因此根據(jù)年齡分組的參考區(qū)間不是沒有意義的。

NEALS等[8]建立的英國地區(qū)睪酮參考區(qū)間為男性3.05～9.19 ng/mL，女性＜0.49 ng/mL；陸優(yōu)麗等[9]建立的上海地區(qū)睪酮參考區(qū)間為≥16歲男性2.77～9.29 ng/mL，16～50歲女性0.10～0.59 ng/mL，＞50歲女性0.04～0.37 ng/mL。除去人種和地域因素，上述研究使用的均是睪酮檢測的金標(biāo)準(zhǔn)--高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法，而本研究使用的是我國臨床實(shí)驗(yàn)室常用的化學(xué)發(fā)光免疫分析法。有研究結(jié)果顯示，免疫法會低估男性的睪酮水平，高估女性的睪酮水平[10]，該結(jié)論也可部分解釋文獻(xiàn)報(bào)道與本研究的差異。YU等[11]基于UniCel DXI800全自動化學(xué)發(fā)光分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）的多中心研究建立的中國成年男性睪酮的參考區(qū)間為2.13～7.06 ng/mL，與本研究有一定的差異，可能與使用的檢測系統(tǒng)不同有關(guān)。BRAUNSTEIN等[12]建立的＜50歲女性的睪酮參考區(qū)間為0.15～0.46 ng/mL，與本研究也有一定的差異，可能與BRAUNSTEIN等[12]納入了較多處于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后的女性個(gè)體，且他們建立的參考區(qū)間取值范圍為第5百分位數(shù)和第95百分位數(shù)有關(guān)。另外，以上研究均是通過篩選參考人群建立睪酮參考區(qū)間，而本研究是基于大數(shù)據(jù)分析建立睪酮參考區(qū)間，因此參考區(qū)間的取值存在一定的差異。

睪酮的季節(jié)變化規(guī)律尚存在一定的爭議。有研究結(jié)果顯示，睪酮在夏季或溫度高的月份水平較低[13-14]，與本研究結(jié)果一致。SANTI等[15]的研究結(jié)果顯示，睪酮水平在夏季較高。也有研究未觀察到顯著的季節(jié)變化規(guī)律，睪酮相對更明顯的晝夜變化規(guī)律可能掩蓋了其季節(jié)變化[16]。雖然在臨床實(shí)踐中根據(jù)季節(jié)建立睪酮參考區(qū)間較為困難，但實(shí)驗(yàn)室在進(jìn)行檢驗(yàn)結(jié)果解釋時(shí)應(yīng)考慮到季節(jié)和氣溫波動對睪酮水平的影響。

本研究尚有一定的不足之處：數(shù)據(jù)來源相對單一，覆蓋面有限；對體重、腰圍、吸煙、運(yùn)動情況等其他可能影響睪酮水平變化的指標(biāo)未予以討論。

綜上所述，本研究初步建立了南京地區(qū)睪酮年齡、性別特異性的參考區(qū)間。睪酮水平春冬季較高，夏秋季較低。下一步擬綜合考慮睪酮水平的各項(xiàng)影響因素，進(jìn)一步完善睪酮參考區(qū)間。