凝血酶生成試驗(yàn)及凝血因子監(jiān)測(cè)在老年創(chuàng)傷性骨折病人術(shù)后下肢深靜脈血栓形成中的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

張新波 萬(wàn)海山 陳東 曲野

深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)及栓子脫落引發(fā)肺栓塞(pulmonary embolism,PE)被認(rèn)為是創(chuàng)傷性骨折病人圍手術(shù)期較嚴(yán)重的并發(fā)癥[1]。這些并發(fā)癥會(huì)延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加住院費(fèi)用[2-3]。老年病人發(fā)生創(chuàng)傷后,凝血酶及凝血因子易在局部聚集、形成血栓。Hansson等[4]研究表明,對(duì)于50歲以上病人來(lái)說(shuō)DVT累積發(fā)生率為0.50%,而80歲以上則為10.71%。對(duì)老齡病人應(yīng)引起重視。DVT多發(fā)生于筋膜下深部靜脈內(nèi)[5],但因其臨床表現(xiàn)通常不典型而被漏診。早期對(duì)骨折術(shù)后病人進(jìn)行DVT有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化評(píng)價(jià)對(duì)DVT 的防治有重要意義。凝血酶生成試驗(yàn)(thrombin generation assay,TGA)可對(duì)病人體內(nèi)凝血酶的生成情況進(jìn)行監(jiān)測(cè),其具有預(yù)測(cè)靜脈血栓栓塞事件的能力[6]。本研究將探討凝血酶生成試驗(yàn)、纖維蛋白原、FⅤ、FⅧ對(duì)老年創(chuàng)傷性骨折病人術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的預(yù)測(cè)價(jià)值,擬為高風(fēng)險(xiǎn)病人盡早實(shí)施干預(yù)措施提供參考依據(jù),進(jìn)而降低DVT發(fā)生概率和改善預(yù)后。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2019年3月～2022年3月因創(chuàng)傷致股骨干骨折在我院創(chuàng)傷骨科行手術(shù)治療且年齡>60歲的病人104例。以手術(shù)當(dāng)天為研究起點(diǎn),按5天內(nèi)是否發(fā)生DVT分為DVT組(23例)和非DVT組(81例)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)閉合性新鮮骨折(時(shí)間<2周);(2)隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):正接受抗凝治療或術(shù)前1周內(nèi)有使用抗凝藥物;合并心、肝、腎等器官功能異常;明確有深靜脈血栓形成或有靜脈血栓史;有免疫系統(tǒng)、腫瘤等疾病史;有血友病等血液系統(tǒng)疾病家族史。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批準(zhǔn)編號(hào):LL201900075)。病人均簽署了知情同意書(shū)。術(shù)后出現(xiàn)有癥狀的DVT且經(jīng)超聲證實(shí)為DVT的病人為4例,術(shù)后5天經(jīng)雙下肢深靜脈彩超檢查發(fā)現(xiàn)DVT病人19例,共計(jì)23例;無(wú)癥狀性PE病人。兩組病人一般資料比較,見(jiàn)表1。

二、方法

1.手術(shù)方法:包括髓內(nèi)釘、鋼板內(nèi)固定或兩者聯(lián)合。入院后排除抗凝禁忌后予低分子肝素4 000 U皮下注射預(yù)防性抗凝。

2.通過(guò)醫(yī)院病歷集成系統(tǒng)收集病人相關(guān)病史資料。凝血酶生成試驗(yàn)及凝血因子監(jiān)測(cè)的各項(xiàng)指標(biāo)以病人術(shù)后第一天空腹查靜脈血的檢測(cè)結(jié)果為準(zhǔn)。凝血酶生成試驗(yàn)利用熒光檢測(cè)儀器和自動(dòng)校正凝血酶曲線法(CAT)軟件檢測(cè)凝血酶生成量。CAT軟件自動(dòng)檢測(cè)并生成凝血酶生成曲線。凝血酶生成曲線主要包括:(1)延遲時(shí)間(LT);(2)凝血酶生成峰值;(3)達(dá)峰時(shí)間(ttPeak)。凝血因子指標(biāo)包括纖維蛋白原、FⅤ、FⅧ。根據(jù)術(shù)前24小時(shí)及術(shù)后第5天進(jìn)行的雙下肢深靜脈超聲檢查結(jié)果判斷病人術(shù)后是否發(fā)生DVT。當(dāng)術(shù)后病人出現(xiàn)下肢疼痛,立即行雙下肢深靜脈彩超,若結(jié)果為陽(yáng)性,則進(jìn)入DVT組。診斷標(biāo)準(zhǔn):靜脈管腔不能被壓扁;靜脈管腔內(nèi)有實(shí)性回聲;管腔內(nèi)血流信號(hào)充盈缺損或消失;血流頻譜失去期相性改變。

表1 兩組病人一般資料比較

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

1.兩組凝血酶生成試驗(yàn)及凝血因子相關(guān)指標(biāo)比較見(jiàn)表2。在1 pmol/L 組織因子(TF)激活及5 pmol/LTF激活條件下,峰值在兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。FⅤ、FⅧ、Fib比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 凝血酶生成試驗(yàn)及凝血因子指標(biāo)對(duì)老年創(chuàng)傷性骨折病人術(shù)后發(fā)生DVT的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.各觀察指標(biāo)對(duì)DVT病人的預(yù)測(cè)價(jià)值評(píng)價(jià):將表1及表2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的比較項(xiàng)目進(jìn)行ROC曲線分析,因ttPeak僅在5 pmol/L TF激活條件下有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,因此凝血活酶生成試驗(yàn)中納入5 pmol/L TF激活條件下的峰值指標(biāo)。ROC曲線分析結(jié)果顯示,創(chuàng)傷至手術(shù)的時(shí)間、5 pmol/L TF 激活條件下的峰值、FⅤ、FⅧ、Fib對(duì)老年創(chuàng)傷性骨折病人術(shù)后下肢DVT形成均有預(yù)測(cè)價(jià)值(AUC>0.75,P<0.001)。各指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值詳見(jiàn)表3。

3.聯(lián)合預(yù)測(cè)分析見(jiàn)表4。根據(jù)表3中每個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)的截?cái)嘀祵⑵滢D(zhuǎn)化為二分類變量,記為是否具有危險(xiǎn)因素。統(tǒng)計(jì)每例病人存在的危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量,統(tǒng)計(jì)危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量與術(shù)后發(fā)生DVT間的關(guān)系。各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)老年創(chuàng)傷性骨折病人術(shù)后下肢DVT形成的預(yù)測(cè)價(jià)值更大(AUC為0.91,P<0.01)。

討論

目前關(guān)于術(shù)后發(fā)生DVT危險(xiǎn)因素或預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究多將D-二聚體等凝血指標(biāo)納入,眾多研究表明,D-二聚體檢測(cè)雖具有較高的靈敏度,但其特異性較低,因此更多地用于排除性診斷[7]。凝血酶生成試驗(yàn)及凝血因子檢測(cè)從凝血途徑入手,能更加精準(zhǔn)地評(píng)價(jià)病人凝血系統(tǒng)的狀態(tài)[6]。創(chuàng)傷性骨折引起的血管壁損傷可促進(jìn)凝血激活酶生成,從而引起下肢 DVT。本研究結(jié)果顯示,手術(shù)時(shí)間、5 pmol/L TF 激活條件下的峰值、FⅤ、FⅧ、Fib對(duì)病人術(shù)后發(fā)生DVT有較好的預(yù)測(cè)作用。

表4 老年創(chuàng)傷性骨折病人危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量與術(shù)后 發(fā)生DVT的關(guān)系

圖1 創(chuàng)傷至手術(shù)的時(shí)間、5 pmol/L TF激活條件下的峰值、FⅤ、FⅧ、Fib及聯(lián)合指標(biāo)對(duì)老年創(chuàng)傷性骨折病人術(shù)后下肢DVT形成的ROC曲線

創(chuàng)傷性骨折發(fā)生至病人行手術(shù)治療的等待期越長(zhǎng),病人制動(dòng)時(shí)間及臥床時(shí)間越長(zhǎng),血液流動(dòng)減緩,發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)越高[1]。夏菲霞等[8]對(duì)126例老年髖部骨折病人術(shù)中發(fā)生DVT的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了多元回歸分析,結(jié)果表明發(fā)生骨折至手術(shù)的時(shí)間越長(zhǎng),術(shù)后DVT的風(fēng)險(xiǎn)越高。Fei等[9]對(duì)218例股骨粗隆間骨折病人術(shù)后血栓形成的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了評(píng)估,結(jié)果顯示,骨折至手術(shù)之間的時(shí)間是術(shù)后發(fā)生DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與本研究結(jié)果一致。老年病人入院后應(yīng)在完善術(shù)前檢查和改善患肢腫脹后盡早行手術(shù)治療。

凝血酶生成試驗(yàn)可通過(guò)測(cè)定凝血酶的生成來(lái)全面評(píng)估出凝血系統(tǒng)的功能,被認(rèn)為是評(píng)估血栓性疾病風(fēng)險(xiǎn)的一種有效檢驗(yàn)手段[10]。Zhao等[7]對(duì)914例VTE病人進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究表明,對(duì)于凝血酶生成>400 nM的病人復(fù)發(fā)率為20.0%,而凝血酶生成<400 nM的病人復(fù)發(fā)率僅為6.5%。Espitia等[11]研究表明,凝血酶生成試驗(yàn)中的峰值指標(biāo)有助于預(yù)測(cè)內(nèi)科住院病人在住院期間是否易發(fā)生VTE。本研究中,5 pmol/L TF激活條件下的凝血酶生成試驗(yàn)中的峰值指標(biāo)的AUC為0.81,說(shuō)明峰值指標(biāo)對(duì)于老年創(chuàng)傷性骨折術(shù)后病人發(fā)生DVT的預(yù)測(cè)效能較好,其截?cái)嘀禐?18.50 nM。對(duì)于兩種濃度TF 激活條件下ttPeak值在DVT組和非DVT組存在較大差異的原因,Espitia等[11]分析可能是與低TF濃度無(wú)法誘導(dǎo)級(jí)聯(lián)凝血系統(tǒng)充分激活有關(guān)。因此,臨床實(shí)際檢驗(yàn)可在5 pmol/L TF激活條件下進(jìn)行,可以提高檢驗(yàn)工作的效率。

在凝血發(fā)生過(guò)程中,FⅧ 通過(guò)輔助 FⅪa從而加速FⅪa對(duì)FⅩ的激活,促進(jìn)凝血過(guò)程呈爆發(fā)式級(jí)聯(lián)反應(yīng)。FⅧ升高與DVT之間的關(guān)系已得到認(rèn)可[12]。潘以鋒等[12]等研究表明,急性DVT病人體內(nèi)FⅧ活性水平高于對(duì)照組。FⅤ作為凝血酶原復(fù)合物中活化的FⅩ的輔因子,在促進(jìn)“凝血級(jí)聯(lián)”反應(yīng)中血凝塊的中發(fā)揮著重要作用。唐金鳳等[13]的研究表明,血漿FⅤ高活性是病人發(fā)生下肢DVT的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示,DVT組和非DVT組FⅤ、FⅧ活性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可以作為老年創(chuàng)傷性骨折術(shù)后發(fā)生DVT的早期篩查指標(biāo)。

各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)老年創(chuàng)傷性骨折病人術(shù)后下肢DVT形成的預(yù)測(cè)價(jià)值更大。本研究所得到的敏感預(yù)測(cè)指標(biāo)的AUC各不相同,將各指標(biāo)聯(lián)合后,AUC可達(dá)到0.91,診斷效能優(yōu)秀。老年創(chuàng)傷性骨折病人應(yīng)排除手術(shù)禁忌證后盡早手術(shù),嚴(yán)密檢測(cè)術(shù)后凝血酶生成量及相關(guān)凝血因子指標(biāo),及時(shí)采取預(yù)防措施,降低術(shù)后發(fā)生DVT的概率。

術(shù)前對(duì)無(wú)抗凝禁忌的病人采取預(yù)防性抗凝措施,但DVT的發(fā)生率仍然較高。本研究揭示了早期預(yù)測(cè)病人術(shù)后發(fā)生DVT的敏感診斷指標(biāo)。本研究中僅納入了術(shù)后5天內(nèi)發(fā)生下肢DVT的病人,可能遺漏了發(fā)生遲發(fā)性DVT的病人,今后將延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究對(duì)凝血酶生成試驗(yàn)及相關(guān)凝血因子指標(biāo)對(duì)DVT的發(fā)生進(jìn)行了深入研究,對(duì)臨床資料的統(tǒng)計(jì)分析不夠深入,需要進(jìn)一步擴(kuò)大預(yù)測(cè)指標(biāo)的范圍。