胰腺疾病相關(guān)消化不良的診治

王曉乙， 傅德良

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院胰腺外科， 上海 200040

胰腺是僅次于肝臟的人體第二大外分泌器官，兼具有內(nèi)、外分泌兩大功能［1］。胰腺的內(nèi)分泌功能表現(xiàn)為通過(guò)胰島內(nèi)的A 細(xì)胞、B 細(xì)胞、D 細(xì)胞和PP 細(xì)胞發(fā)揮調(diào)節(jié)糖代謝的作用［2］；胰腺的外分泌功能表現(xiàn)為由胰酶介導(dǎo)的消化功能。胰腺的外分泌部占胰腺的80%～85%，由腺泡、導(dǎo)管和間質(zhì)3 個(gè)部分組成，其中腺泡是合成、儲(chǔ)存和分泌胰酶的部位，導(dǎo)管的主要功能是分泌水和電解質(zhì)，也是輸送胰液的通道。胰腺分泌人體所需90%以上的消化酶和100%的脂肪酶，因此胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency，PEI）是胰腺疾病相關(guān)消化不良的主要原因［3-4］。

1 PEI相關(guān)消化不良的病因

1.1 PEI與消化不良 消化不良是指一組表現(xiàn)為上腹部疼痛或燒灼感、餐后上腹飽脹和早飽感的綜合征，可伴食欲不振、噯氣、惡心或嘔吐等。消化不良經(jīng)常被臨床醫(yī)師和患者自身忽略，全球范圍內(nèi)未被臨床診斷的消化不良患者約占20.8%（95%CI：17.8%～23.9%）［5］。

正常的消化需要經(jīng)過(guò)完整的物理性消化和由消化酶介導(dǎo)的化學(xué)性消化，因此消化不良從病因上被分為器質(zhì)性（機(jī)械性）消化不良和功能性（化學(xué)性）消化不良［6］。消化不良癥狀的產(chǎn)生與胃腸疾病有關(guān)，也可由胰、膽、肝臟疾病等引起。PEI是指由于各種原因引起的胰酶分泌量絕對(duì)下降，或胰酶激活環(huán)境改變?cè)斐梢让覆煌耆せ疃鴮?dǎo)致胰酶相對(duì)不足，進(jìn)而引起消化系統(tǒng)異常的疾?。?］。各種胰腺疾病均可引起PEI，是導(dǎo)致化學(xué)性消化不良的主要原因。

1.2 PEI的病理生理機(jī)制及發(fā)生率

任何胰腺疾病以及對(duì)胰腺疾病的治療干預(yù)均可能導(dǎo)致胰酶絕對(duì)分泌量下降或是胰酶分泌不同步，常見(jiàn)于胰腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷（慢性胰腺炎）、胰管阻塞（胰腺、十二指腸腫瘤）、胰腺分泌刺激降低（乳糜瀉/麩質(zhì)過(guò)敏）［8］以及胃腸道pH值改變導(dǎo)致胰酶不完全激活/失活（胰腺術(shù)后）［9-10］。臨床上，PEI的發(fā)病機(jī)制可能由以上一種或多種因素造成。

1.2.1 慢性胰腺炎 慢性胰腺炎是PEI的主要病因，其病理改變?yōu)橐认賹?shí)質(zhì)腺泡發(fā)生不可逆損傷。據(jù)統(tǒng)計(jì)［7］，慢性胰腺炎患者確診時(shí)的PEI發(fā)病率約為36%，5年后約為60%；晚期患者PEI發(fā)生率為100%。

1.2.2 急性胰腺炎 急性胰腺炎發(fā)生水腫滲出時(shí)，可見(jiàn)胰酶分泌量下降合并有組織水腫造成的胰管堵塞。重癥壞死性胰腺炎伴有大面積胰腺組織壞死，可能造成胰腺功能永久性損傷，進(jìn)而導(dǎo)致不可逆的PEI［11］。

1.2.3 胰腺腫瘤及胰腺術(shù)后狀態(tài) 無(wú)論良、惡性胰腺腫瘤均可能導(dǎo)致PEI，其機(jī)制在于胰腺腫瘤占位效應(yīng)引起的胰腺分泌量減少以及腫瘤阻塞胰管引起的胰酶流出梗阻；胰腺惡性腫瘤還可能合并慢性胰腺炎，進(jìn)一步影響胰腺實(shí)質(zhì)功能。臨床上，胰頭腫瘤確診時(shí)的PEI 發(fā)病率約為66%，2 個(gè)月后超過(guò)90%［3，12］。PEI 為胰腺腫瘤術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生率與腫瘤良惡性和手術(shù)方式相關(guān)，發(fā)病原因在于胰腺體積減小，胰酶分泌量下降；消化道重建后，胃腸道pH 值下降導(dǎo)致胰酶激活不同步/不完全激活。因此，術(shù)后剩余胰腺體積大，殘余胰腺功能好，則PEI 發(fā)病率低。PEI發(fā)生率在全胰切除術(shù)后為100%，胰十二指腸切除術(shù)后為73%，胰體尾切除術(shù)后為10%～42%，胰腺中段切除術(shù)后為10%［13-14］。

1.2.4 糖尿病 糖尿病與胰腺內(nèi)外分泌功能在解剖和生理上相互關(guān)聯(lián)、影響。糖尿病患者可見(jiàn)胰腺形態(tài)、組織學(xué)和功能改變。PEI 發(fā)生率在1 型糖尿病患者中約為40%，在2型糖尿病患者中約為27%。我國(guó)成年人總糖尿病患病率和糖尿病前期患病率分別為9.7%和15.5%，糖尿病相關(guān)PEI患者超過(guò)1 000萬(wàn)，但糖尿病相關(guān)PEI引起的消化不良在臨床上卻極易被忽視［4，15］。

1.3 PEI的臨床表現(xiàn)及危害 PEI的臨床表現(xiàn)主要由碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的不完全消化吸收所引發(fā)：碳水化合物不完全消化，食物殘?jiān)晃改c道內(nèi)細(xì)菌分解，產(chǎn)生過(guò)多腸道氣體，造成腹脹（92.7%）、腹痛（71.7%）、脹氣（91.1%）；蛋白質(zhì)與脂肪不完全消化可導(dǎo)致脂肪瀉（52.4%）。消化不良可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良、體質(zhì)量下降、脂溶性維生素吸收障礙并缺乏等嚴(yán)重臨床后果，易增加圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，降低患者生活質(zhì)量，降低惡性腫瘤患者的治療耐受性，最終影響患者生存期［7，16-20］（圖1）。

圖1 PEI的臨床危害Figure 1 Clinical outcome of PEI

2 PEI的診斷

臨床上，胰腺相關(guān)疾病引發(fā)的消化不良大多存在PEI。相反的，胰腺具有代償功能，僅有部分PEI 患者可見(jiàn)明顯的消化不良癥狀。早期PEI 可無(wú)任何臨床表現(xiàn)，當(dāng)胰腺分泌脂肪酶降至正常水平的10%以下時(shí)才出現(xiàn)脂肪瀉［4］。因此，不能將臨床癥狀（如脂肪瀉）作為PEI的診斷依據(jù)。

目前，診斷PEI 的實(shí)驗(yàn)室檢查主要為胰腺外分泌功能檢測(cè)，以明確是否存在胰液分泌量減少。胰腺外分泌功能測(cè)定包括直接檢測(cè)和間接檢測(cè)。直接檢測(cè)為膽囊收縮素激發(fā)試驗(yàn)，需行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影，直接收集胰管中的胰液，操作復(fù)雜且有創(chuàng)，目前已基本不在臨床使用［21］。超聲內(nèi)鏡檢查可一定程度上提供形態(tài)學(xué)判斷依據(jù)［22］。間接檢測(cè)主要包括脂肪吸收系數(shù)（coefficient of fat absorption，CFA）測(cè)定、糞彈性蛋白酶檢測(cè)和13C-MTG 呼吸試驗(yàn)，前者同樣也是診斷脂肪消化不良的“金標(biāo)準(zhǔn)”。CFA檢測(cè)要求患者在5天內(nèi)嚴(yán)格控制飲食（每天進(jìn)食含100 g脂肪的飲食），在最后3天收集排泄的所有糞便，并在72 h 糞便脂肪定量分析的基礎(chǔ)上計(jì)算出CFA。年齡>6個(gè)月的患者，排泄脂肪>攝入脂肪的7%即為陽(yáng)性。但該方法受限于患者依從性因素，較難實(shí)施［7］；糞彈性蛋白酶檢測(cè)較為簡(jiǎn)便，僅需1次大便樣本，正常值為>200 μg/g［23］；13C-MTG呼吸試驗(yàn)無(wú)須糞便標(biāo)本，檢測(cè)方法是將250 mg 的13C-MTG 摻入含有16 g 脂肪的固態(tài)試驗(yàn)餐中，受試者服下后脂肪由胰酶水解，釋放出13C 標(biāo)記的底物，經(jīng)肝代謝釋放出13CO2并隨呼出氣排出體外，收集并分析呼氣樣本，重收集率<29%表示存在脂肪消化不良，該方法在慢性胰腺炎中檢測(cè)脂肪消化不良的敏感度和特異度均>90%［7，24-25］。然而，13C-MTG 呼吸試驗(yàn)?zāi)壳皟H在少數(shù)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展。

臨床上更常用的診斷指標(biāo)為反映營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的血生化指標(biāo)，如血清白蛋白、總蛋白、微量元素等。此外，胰酶替代治療（pancreatic enzyme replacement therapy，PERT）有效即可證實(shí)PEI相關(guān)消化不良的存在［4］。

3 胰腺相關(guān)消化不良的治療

對(duì)于胰腺疾病引起的消化不良，首要治療原則為祛除病因。對(duì)于急性胰腺炎，應(yīng)積極控制炎癥，盡可能減少胰腺組織壞死面積；對(duì)于慢性胰腺炎，雖然胰腺實(shí)質(zhì)已存在不可逆的病理變化，但仍需積極去除高危因素（如長(zhǎng)期飲酒），以延緩疾病進(jìn)程。對(duì)于已明確存在PEI 的患者，尤其是胰腺術(shù)后PEI 患者，PERT 是首選治療方法。

PERT 的原則為早期、及時(shí)、長(zhǎng)期、足量［25］。治療時(shí)機(jī)為確診或懷疑PEI 時(shí)即開(kāi)始治療通過(guò)在進(jìn)食時(shí)補(bǔ)充胰酶，幫助營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化，以改善患者消化道癥狀、提高生活質(zhì)量、糾正營(yíng)養(yǎng)不良。為提高胰酶的效價(jià)，必須隨餐服用，使胰酶與食糜充分混合。各大指南［4，23，25］的推薦劑量略有差別，原則上推薦的起始劑量為25 000～40 000 PhU 脂肪酶/正餐，且可以根據(jù)實(shí)際情況逐漸加量，最大劑量為75 000～120 000 PhU脂肪酶/正餐。胰酶攝入量不足可導(dǎo)致癥狀持續(xù)存在，使患者依從性降低。足量、長(zhǎng)期PERT 不僅可以改善癥狀，提高患者生活質(zhì)量［26］，還能夠提高胰腺癌患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療的耐受性，延長(zhǎng)總生存期［24］。

既往觀念認(rèn)為PEI 患者需要限制脂肪的攝入，但考慮到胰腺具有代償功能，通過(guò)限制飲食改善脂肪瀉可能會(huì)掩蓋營(yíng)養(yǎng)不良的存在，當(dāng)前的認(rèn)識(shí)正逐步轉(zhuǎn)變?yōu)椴幌拗骑嬍巢⒆懔垦a(bǔ)充胰酶。對(duì)于消化道重建后胃腸道pH 下降的患者，可應(yīng)用胰酶聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑，以提高胰酶的效用［7］。

4 小結(jié)

目前，聚焦于胰腺疾病相關(guān)消化不良的學(xué)術(shù)討論尚少，《臨床肝膽病雜志》2024 年第12 期“胰腺病相關(guān)消化不良診治”重點(diǎn)號(hào)專(zhuān)刊將著眼于慢性胰腺炎、胰腺腫瘤、胰腺術(shù)后相關(guān)消化不良的診斷和治療等方面開(kāi)展深入總結(jié)及闡述，以期進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)胰腺疾病相關(guān)消化不良的認(rèn)識(shí)，提升其臨床診斷和治療率。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王曉乙負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫(xiě)論文；傅德良負(fù)責(zé)擬定文章思路，修改并最終定稿。