血尿酸與結(jié)直腸惡性腫瘤的相關(guān)性研究*

李周靖 雷武剛 谷麗娟

（江西省豐城市人民醫(yī)院 豐城 331100）

結(jié)直腸癌（Conlorectal Cancer, CRC）是胃腸道最常見的腫瘤之一，據(jù)2020 年全球調(diào)查顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中位列第三[1]，其發(fā)病可能與遺傳、環(huán)境及飲食習(xí)慣等多種因素有關(guān)[2]。隨著人們生活水平的提高，近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)尿酸水平與腫瘤分期、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均具有相關(guān)性，且高血尿酸與生存期負(fù)相關(guān)[3～4]。其機(jī)制可能與高尿酸促進(jìn)炎癥小體活化、黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)的活性氧自由基（ROS）生成和ROS 的致腫瘤作用等有關(guān)。本研究探討血尿酸水平對結(jié)直腸惡性腫瘤診斷及分期的影響，以期為通過干擾尿酸代謝治療腫瘤提供臨床依據(jù)?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2023 年2 月豐城市人民醫(yī)院收治的106 例初診成年結(jié)直腸癌患者，男60 例，女46 例；平均年齡（53.85±9.92）歲；TNM 分期：Ⅰ期12 例，Ⅱ期32 例，Ⅲ期48 例，Ⅳ期14 例。選取同期在醫(yī)院就診的108 例結(jié)直腸息肉（腺瘤型息肉及非腺瘤型息肉）患者作為結(jié)直腸息肉組，男57 例，女51 例；平均年齡（52.12±8.92）歲；并選取健康體檢者100 例作為正常對照組，男46 例，女54 例；平均年齡（52.34±9.28）歲。入選對象依從性良好，均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并全身其他系統(tǒng)或臟器良惡性腫瘤、感染及炎癥性疾?。唬?）伴嚴(yán)重臟器功能不全；（3）處于妊娠期或哺乳期；（4）存在糖尿病、高尿酸血癥等代謝性疾??；（5）近期使用過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、利尿劑等影響嘌呤代謝的藥物；（6）血尿酸（UA）水平＜180 μmol/L。本研究經(jīng)豐城市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批號：倫理字2020 醫(yī)研倫審第05 號）。

1.2 研究方法 記錄入選患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量等基本資料，計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。所有受試者空腹8 h 以上取清晨靜脈血，常溫下自然凝固后，當(dāng)日送實驗室，使用西門子ADVIA 2400 全自動生化儀監(jiān)測血尿酸（UA）水平及血糖、血脂、肝腎功能，計算肌酐清除率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計量資料采用（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，兩變量的相關(guān)關(guān)系檢驗采用Pearson 相關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料及血尿酸水平比較 三組年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)直腸癌組、結(jié)直腸息肉組的BMI、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平與正常對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)直腸癌組、結(jié)直腸息肉組血尿酸水平均高于正常對照組，且結(jié)直腸癌組血尿酸水平高于結(jié)直腸息肉組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組一般資料及血尿酸水平比較（）

表1 三組一般資料及血尿酸水平比較（）

注：與結(jié)直腸癌組比較，*P＜0.05；與結(jié)直腸病變組比較，#P＜0.05；與正常對照組比較，▲P＜0.05。

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2.2 不同TNM 分期患者血尿酸水平比較 對Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行兩兩比較，發(fā)現(xiàn)Ⅲ期結(jié)直腸癌患者UA 水平高于Ⅱ期患者（P＜0.05）；其他組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 不同TNM 分期結(jié)直腸癌患者一般資料及血尿酸水平比較（）

表2 不同TNM 分期結(jié)直腸癌患者一般資料及血尿酸水平比較（）

注：與Ⅱ期比較，*P＜0.05；與Ⅲ期比較，#P＜0.05；與Ⅳ期比較，▲P＜0.05。

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2.3 血尿酸水平與結(jié)直腸癌TNM 分期的相關(guān)性分析 結(jié)直腸癌TNM 分期與血尿酸水平呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.193，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與BMI、FBG 及血脂各項指標(biāo)分均不相關(guān)（P＞0.05）。見表3。

表3 各指標(biāo)與結(jié)直腸癌TNM 分期的相關(guān)性

3 討論

UA 是核苷酸代謝中嘌呤氧化的終產(chǎn)物，主要來源于由細(xì)胞代謝分解的核酸、攝食的嘌呤以及其他嘌呤類化合物分解產(chǎn)生[5]。腫瘤類疾病的特點為腫瘤細(xì)胞呈級數(shù)增殖，破壞正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)，機(jī)體內(nèi)核酸代謝增強(qiáng)，因而血清UA 水平升高可能與腫瘤負(fù)荷有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明高血尿酸水平可能通過促氧化作用導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而有促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[6]?，F(xiàn)有流行病學(xué)資料表明高血尿酸水平可能是惡性腫瘤發(fā)生的一個重要危險因素。而關(guān)于UA 與腫瘤的關(guān)系仍然存在爭議。一些研究發(fā)現(xiàn)[7]，高血尿酸水平與多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，如結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌等。這可能是因為高血尿酸水平能夠促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。然而，其他研究并未發(fā)現(xiàn)UA 與腫瘤之間的明確關(guān)聯(lián)。一些研究甚至發(fā)現(xiàn)[8]，高血尿酸水平與某些腫瘤的發(fā)生風(fēng)險降低相關(guān)，如肺癌、胃癌。這可能是因為UA 具有抗氧化和抗炎作用，能夠抑制腫瘤的發(fā)生?？偟膩碚f，UA 與腫瘤之間的關(guān)系還需進(jìn)一步研究來明確。目前的證據(jù)表明，高血尿酸水平可能與某些惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，但也有研究發(fā)現(xiàn)相反的結(jié)果。因此，UA 作為腫瘤的預(yù)測指標(biāo)還需更多研究來驗證。

結(jié)直腸癌是一種起源于結(jié)腸或直腸的惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)都較高。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，結(jié)直腸癌是全球第三常見的癌癥，每年有超過100 萬人被診斷出患有該疾病。早期診斷是結(jié)直腸癌治療的關(guān)鍵。早期結(jié)直腸癌通常無明顯癥狀，因此常被忽視。然而，通過定期進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查，可以及早發(fā)現(xiàn)病變，提高治療成功率。早期診斷和有效治療可以顯著改善結(jié)直腸癌患者的生存期和生活質(zhì)量，同時減少醫(yī)療支出。因此，加強(qiáng)結(jié)直腸癌的篩查和治療工作，提高患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，具有重要的臨床意義。但是結(jié)直腸癌早期癥狀并不典型，且目前已有的血清腫瘤標(biāo)志物檢查不能滿足早期診斷的要求，近些年來有研究提升血尿酸水平與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，具有預(yù)測腫瘤發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)及預(yù)后的潛力。Cetin 等[9]發(fā)現(xiàn)，在初診的Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者中，就診時血UA 水平可能與癌癥相關(guān)事件有關(guān)，而在Ⅲ期結(jié)直腸癌患者中，高血尿酸水平可能提示早期轉(zhuǎn)移。Yuan 等[10]對新診斷直腸癌患者研究發(fā)現(xiàn)，高血尿酸水平可能是直腸癌淋巴轉(zhuǎn)移的預(yù)后指標(biāo)，可能使用血UA 水平評估直腸癌患者的腫瘤轉(zhuǎn)移。Mao 等[11]對初診結(jié)直腸癌患者研究后發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期到Ⅳ期患者的血UA 水平逐漸增加，提示UA水平與結(jié)直腸癌分期相關(guān)，測定患者血UA 水平可能幫助評估治療效果及預(yù)判患者預(yù)后。本研究結(jié)果顯示結(jié)直腸癌患者的血UA 水平高于良性結(jié)直腸病變患者及正常對照組，且血UA 水平與TNM 分期呈正相關(guān)。進(jìn)一步對于不同TNM 分期患者進(jìn)行組間比較發(fā)現(xiàn)，僅Ⅱ期與Ⅲ期患者血UA 水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而其他組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與三組患者病例數(shù)差異較大，影響統(tǒng)計結(jié)果有關(guān)。具體而言，由于Ⅱ期和Ⅲ期患者的病例數(shù)較多，樣本量足夠大，因此能夠檢測到血UA 水平的差異。而其他組間的患者病例數(shù)較少，樣本量較小，可能導(dǎo)致統(tǒng)計分析的不準(zhǔn)確性，從而無法發(fā)現(xiàn)明顯差異。為了得到更準(zhǔn)確的結(jié)果，未來研究可以增加樣本量，尤其是在其他TNM 分期的患者中增加樣本數(shù)量，以確保統(tǒng)計分析的可靠性。此外，還可以考慮使用其他的統(tǒng)計方法或者進(jìn)行更詳細(xì)的數(shù)據(jù)分析，以進(jìn)一步探究血UA 水平與結(jié)直腸癌的關(guān)系。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸息肉患者血UA 水平高于正常對照組。結(jié)直腸息肉是公認(rèn)的結(jié)直腸癌癌前病變，目前有研究表明高血尿酸水平與結(jié)直腸息肉患病相關(guān)[12]，提示高血尿酸水平可能誘發(fā)結(jié)直腸癌的發(fā)生與進(jìn)展。UA 可誘導(dǎo)活性氧分子產(chǎn)生，使細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和脫氧核糖核酸（DNA）氧化，從而導(dǎo)致受損生物分子積累，高濃度活性氧分子可致惡性腫瘤發(fā)生并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[13～14]。具體分析如下：高血尿酸水平與結(jié)直腸癌的發(fā)生和進(jìn)展之間存在一定的關(guān)聯(lián)。尿酸是嘌呤代謝產(chǎn)物，其過高的水平可能導(dǎo)致嘌呤代謝紊亂，進(jìn)而引發(fā)高尿酸血癥。高尿酸血癥會導(dǎo)致尿酸在體內(nèi)的積累，進(jìn)而誘導(dǎo)活性氧分子的產(chǎn)生?；钚匝醴肿邮且活惛叨然钴S的氧化物，包括超氧陰離子（O2-）、過氧化氫（H2O2）和羥基自由基（·OH）等。這些活性氧分子具有強(qiáng)氧化性，可以與細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA 等生物分子發(fā)生氧化反應(yīng)，導(dǎo)致這些分子的損傷和積累。細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA 的氧化損傷會導(dǎo)致細(xì)胞功能異常和基因突變，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。脂質(zhì)氧化會導(dǎo)致細(xì)胞膜的損傷，影響細(xì)胞的正常功能。蛋白質(zhì)氧化會導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，影響蛋白質(zhì)的功能和穩(wěn)定性。DNA 氧化會導(dǎo)致DNA 序列的改變和損傷修復(fù)機(jī)制的紊亂，增加基因突變的風(fēng)險。高濃度的活性氧分子對細(xì)胞的氧化損傷是一種慢性的過程，長期積累會導(dǎo)致細(xì)胞的功能異常和基因突變，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展?；钚匝醴肿涌梢酝ㄟ^多種途徑參與腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，包括促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管生成和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境等。高血尿酸水平可能通過誘導(dǎo)活性氧分子產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA 的氧化損傷，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展。然而，具體的機(jī)制和影響因素還需要進(jìn)一步的研究來明確。UA 還可通過刺激白細(xì)胞產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子、刺激NF-κB 炎癥通路、誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的表達(dá)等途徑誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生突變、惡性轉(zhuǎn)化和基因組損傷誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生，而惡性腫瘤患者的細(xì)胞增殖又可導(dǎo)致血UA 水平升高，進(jìn)入一個惡性循環(huán)[15～17]。炎癥在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。UA 可以刺激白細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）等。這些炎癥細(xì)胞因子可以激活NF-κB 炎癥通路，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的表達(dá)，如一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）等。這些炎癥介質(zhì)的過度表達(dá)會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激增加，引發(fā)DNA 損傷和突變，從而促進(jìn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤的發(fā)生。另一方面，惡性腫瘤患者的細(xì)胞增殖活動也會導(dǎo)致血UA 水平升高。腫瘤細(xì)胞的快速增殖和代謝活動會釋放大量的嘌呤核苷酸，進(jìn)而增加UA 的產(chǎn)生。腫瘤細(xì)胞的壞死和溶解也會釋放UA，進(jìn)一步提高血UA水平。這種高血尿酸水平和腫瘤細(xì)胞增殖之間的相互作用形成了一個惡性循環(huán)。高血尿酸可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，而腫瘤的增殖又會導(dǎo)致血UA 水平的升高。這種相互作用可能加速腫瘤的發(fā)展，并增加治療的難度。基于UA 與腫瘤的密切關(guān)系，對于降尿酸藥物的抗腫瘤特性也納入了研究范疇?？上驳氖且延醒芯繄蟮?，服用別嘌呤醇可降低前列腺癌的發(fā)病率[18]、非布司他可延緩大鼠肝癌進(jìn)展[19]、降尿酸治療可改善多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后[20]。但目前暫無降尿酸藥物對結(jié)直腸癌抗腫瘤治療的研究報道。綜上所述，UA 通過目前已知及未知的機(jī)制參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展，且與腫瘤的嚴(yán)重程度相關(guān)。未來仍需通過更多高質(zhì)量的基礎(chǔ)、臨床研究明確血UA 水平與結(jié)直腸癌進(jìn)展的關(guān)系，最好能細(xì)化到與TNM 各分期的相關(guān)性，并將以控制腫瘤為目的的降尿酸治療目標(biāo)數(shù)值化，以達(dá)到更好的治療效果。