益氣養(yǎng)陰活血化瘀法聯(lián)合坤土外敷治療糖尿病腎病Ⅲ期及對血清腎素、ACE、AngⅡ影響的臨床研究*

彭璘 熊斯璐 宋衛(wèi)國#

（1 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006；2 江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 南昌 330002）

糖尿病腎病（DN）是糖代謝障礙致血糖過高引起的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制涉及因素復(fù)雜多樣，經(jīng)研究可知，除高血糖之外，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的過度激活為DN 發(fā)病的重要機(jī)制之一。早期糖尿病腎病根據(jù)中醫(yī)臨床表現(xiàn)可納入“消渴、水腫、腎消、關(guān)格”等中醫(yī)學(xué)范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其主要病機(jī)為氣陰兩虛兼瘀血阻滯。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的表現(xiàn)為，腎動(dòng)脈及其分支血管阻力增高，血流速度減緩[1]，流經(jīng)腎臟血液減少，腎小球毛細(xì)血管基底膜逐漸增厚，使濾過屏障遭到破壞，腎小球持續(xù)缺血[2]，刺激腎小球動(dòng)脈球旁細(xì)胞分泌腎素增多，進(jìn)而激活RAS，RAS 系統(tǒng)被激活后，腎小球呈現(xiàn)“三高”狀態(tài)，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率進(jìn)一步下降。本研究采用益氣養(yǎng)陰活血化瘀法聯(lián)合坤土外敷治療，觀察對DN Ⅲ期患者療效及腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的影響，為DN 的治療及預(yù)后提供新思路?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取糖尿病腎?、笃诨颊?0 例納入研究，患者均知情同意本研究，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過后，采用隨機(jī)對照原則隨機(jī)分為兩組，對照組30 例，男16 例，女14 例；年齡31～70 歲，平均（54.47±9.34）歲；病程4～15 年，平均（9.77±2.42）年。治療組30 例，男17 例，女13 例；年齡32～70 歲，平均（53.37±9.97）歲；病程6～16 年，平均（10.40±2.21）年。兩組性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)提出的2020 年版糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為糖尿病患者[3]。（2）根據(jù)糖尿病腎病Mogensen 分期標(biāo)準(zhǔn)[4]：Ⅲ期早期糖尿病腎病期，又稱“持續(xù)微量白蛋白尿期”。腎小球?yàn)V過率（GFR）開始下降到正常。腎小球病理改變重于Ⅱ期，可以出現(xiàn)腎小球結(jié)節(jié)樣病變和小動(dòng)脈玻璃樣變。尿白蛋白排泄率（UAER）持續(xù)升高20～200 μg/min，相當(dāng)于24 h 尿白蛋白（24 h U-Pro）30～300 mg/24 h 或尿白蛋白/ 肌酐（SCr）30～300 μg/mg，這被稱為“微量白蛋白尿”。（3）中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)的糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）[5]，證屬氣陰兩虛兼血瘀證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者，中醫(yī)證型屬于氣陰兩虛兼血瘀證；血糖、血壓[收縮壓（SBP）≤130 mm Hg，舒張壓（DBP）≤80 mm Hg]、血脂、感染、電解質(zhì)紊亂等因素得到有效控制，病情穩(wěn)定的患者；近期未接受本研究之外的同類藥物治療；年齡30 歲以上，70 歲以下，且已知研究內(nèi)容患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；擅自退出研究者；有嚴(yán)重心肝腎、腫瘤、精神障礙等疾病者；不按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全影響療效判斷者。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎(chǔ)治療 低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白糖尿病飲食，蛋白攝入量至0.8 g/（kg·d）；嚴(yán)格控制血糖，采用常規(guī)西藥阿卡波糖、格列齊特、瑞格列奈等口服降糖，血糖控制不佳者可加用諾和靈30R 等胰島素，使空腹血糖（FBG）＜7.8 mmol/L 和餐后2 h 血糖＜10.0 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）控制在7%以內(nèi)；控制血脂，若血脂控制不佳者，根據(jù)情況，可使用他汀類或貝特類藥物。

1.5.2 對照組 在基礎(chǔ)治療上加用厄貝沙坦片（國藥準(zhǔn)字H20040494）150 mg/次，每日早晚2 次（注意事項(xiàng)：服用此藥期間，定期監(jiān)測血鉀及腎功能，2 周一次，如患者血肌酐進(jìn)行性升高超過基線值50%或血鉀≥6 mmol/L，考慮停用此藥，并退出觀察）。

1.5.3 治療組 在基礎(chǔ)治療情況下予以益氣養(yǎng)陰活血湯聯(lián)合坤土外敷。益氣養(yǎng)陰活血湯：黨參10 g、炙黃芪30 g、生地黃15 g、淮山藥30 g、山茱萸10 g、茯苓15 g、澤蘭10 g、鳥不宿30 g、青風(fēng)藤15 g、鬼箭羽15 g、桃仁10 g、紅花10 g、紅景天6 g，上述中藥采用醫(yī)院中藥制劑室統(tǒng)一自動(dòng)煎藥機(jī)煎藥，予真空袋包裝，150 ml/袋，1 袋/次，早、晚2 次溫服。坤土外敷采用自然之土配合中藥（艾葉30 g、麻黃15 g、桂枝15 g、羌活10 g、冰片3 g、干姜15 g、透骨草30 g、丹參15 g、花椒15 g、川芎10 g、杜仲15 g），加熱外敷于臍周：將約750 g 自然之土及上述中藥研末分別裝入布袋，制成坤土包和草藥包（兩包均使用2 次后更換），坤土包放入微波爐加熱，草藥包浸泡20 min 后蒸熱，兩者均設(shè)定為60℃左右，坤土包疊加至草藥包上，再用毛巾包裹，敷于臍周。1 次/d，每次約30 min，治療組與對照組每個(gè)療程均為4 周，連續(xù)治療2 個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 療效性指標(biāo) （1）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：腎素、ACE、AngⅡ、UAER、SCr、尿素氮（BUN）、空腹血糖、糖化血紅蛋白，在治療前后各檢查1 次并記錄。（2）中醫(yī)證候療效指標(biāo)：按《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行）[6]主癥，倦怠乏力、口干咽燥、五心煩熱、面色晦暗、腰痛，按無、輕、中、重記0、2、4、6 分；次癥，氣短懶言、耳鳴、頭暈、夜尿清長、肌膚甲錯(cuò)、肢體麻木，按無、輕、中、重記0、1、2、3 分。

1.6.2 安全性指標(biāo) 觀察血、尿、大便常規(guī)、肝功能及心電圖，以上指標(biāo)于治療前后各檢查1 次。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]中糖尿病及慢性腎小球腎炎等內(nèi)容制定。顯效：臨床癥狀消失；UAER 或24 h U-Pro降至正常或下降1/2 以上；腎功能正常。有效：臨床癥狀較治療前好轉(zhuǎn)；UAER 或24 h U-Pro 較治療前下降不到1/2；腎功能指標(biāo)正常。無效：臨床癥狀未改善或惡化；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無變化或升高。

1.7.2 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 計(jì)算公式（尼莫地平法）= [（治療前積分－治療后積分）/治療前積分]×100%。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少＞95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少＞70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少＞30%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用（）表示，符合正態(tài)分布，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用%表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較 治療組總有效率為80.0%，對照組總有效率為56.7%，兩組總有效率分布存在顯著性差異（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較[例（%）]

2.2 兩組西醫(yī)臨床療效比較 治療組總有效率為86.7%，對照組總有效率為50.0%，兩組總有效率分布存在顯著性差異（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后血清腎素、AngⅡ、ACE 比較治療后兩組各項(xiàng)指標(biāo)水平均較治療前有顯著性差異（P＜0.05）；治療后治療組與對照組血清腎素、AngⅡ比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而治療后兩組ACE 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清腎素、AngⅡ、ACE 比較（）

表3 兩組治療前后血清腎素、AngⅡ、ACE 比較（）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；治療后與對照組比較，*P＜0.05。

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2.4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療組患者治療前后各項(xiàng)中醫(yī)證候積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對照組中氣短懶言、耳鳴、頭暈、肢體麻木、肌膚甲錯(cuò)、口干咽燥各項(xiàng)積分治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其他各項(xiàng)中醫(yī)證候積分治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分與對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，治療組患者中醫(yī)證候總積分與對照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；治療后與對照組比較，*P＜0.05。

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2.5 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者UAER、FBG、HbA1c、SCr、BUN 等各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平較治療前有所下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且治療組患者治療后UAER、FBG、HbA1c、SCr、BUN 等指標(biāo)下降幅度與對照組治療后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較（）

表5 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較（）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；治療后與對照組比較，*P＜0.05。

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3 討論

RAS 系統(tǒng)激活這一機(jī)制對糖尿病腎病的影響近年來反復(fù)被許多國內(nèi)外專家學(xué)者強(qiáng)調(diào)，而這一機(jī)制在整個(gè)糖尿病腎病發(fā)病及進(jìn)展中扮演至關(guān)重要的角色。經(jīng)典RAS 激活途徑中，AngⅡ與1 型受體結(jié)合是促進(jìn)腎臟損害最關(guān)鍵的因素，兩者結(jié)合作用于腎臟本身，使血管收縮，張力增加，收縮時(shí)腎小球入球小動(dòng)脈大于出球小動(dòng)脈，腎小球毛細(xì)血管壓隨之下降，球囊內(nèi)部壓力持續(xù)增高，導(dǎo)致腎臟有效濾過壓減少，腎小球?yàn)V過率下降[7]。

中醫(yī)學(xué)運(yùn)用辨證論治，使用內(nèi)服、外治，在DN的治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢。糖尿病腎病初期為陰氣虧損，一方面久病陰虛則燥熱偏盛，燥熱愈盛則陰虛愈重，另一方面?zhèn)蚝臍?，發(fā)展至氣陰兩虛。疾病后期，陰損及陽，造成陽虛甚至陰陽俱虛。久病致虛，亦可因虛致瘀，以致血脈瘀滯。病位多涉及肺、脾、腎，與肝胃相關(guān)，故可辨證為氣陰兩虛，瘀血阻滯型。腎氣虛則倦怠乏力，氣短懶言，不司開闔則夜尿清長。腎開竅于耳，陰精不藏一方面不能濡養(yǎng)于耳出現(xiàn)耳鳴，肝腎同源，水不涵木，可見肝陽上亢，頭暈?zāi)垦＃涣硪环矫嫠染⑾伦螂?，精微流失可見蛋白尿，且腎之封藏之職受損，精元流失，病情將進(jìn)一步發(fā)展。腎主水，虛火勢猛，水液干涸，陰液不足以濡養(yǎng)全身，可表現(xiàn)為手足心熱，口干咽燥。脾氣虛則失健運(yùn)，水谷精微下注膀胱，尿濁、尿甜。水濕泛濫，水液代謝異常，泛溢于肌膚，出現(xiàn)頭面及全身浮腫。在消渴的發(fā)展過程中，瘀血與之環(huán)環(huán)相扣，水液內(nèi)停，氣化不行，血運(yùn)不暢，久則成瘀，經(jīng)絡(luò)不利，瘀阻水停，水瘀互結(jié)，腎絡(luò)受阻致腎功能損傷。治療時(shí)應(yīng)根據(jù)扶正祛邪，標(biāo)本兼顧，注重脾腎的原則，以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為法組方，在治療Ⅲ期糖尿病腎病患者時(shí)可取得較滿意的治療效果。

本研究的組方是針對其病機(jī)組成，益氣養(yǎng)陰活血化瘀湯中黨參、黃芪為君藥，黨參補(bǔ)脾肺之氣，亦能生血補(bǔ)氣，適用于氣津兩傷之證。黃芪為補(bǔ)中益氣之要藥。若脾虛水濕失運(yùn)，以致浮腫尿少者亦能利尿消腫。其中黃芪、黨參均有改善胰島素抵抗，降低血糖作用[8～9]。山藥滋腎陰、健脾氣，補(bǔ)后天以充養(yǎng)先天，同補(bǔ)肺脾腎之氣陰。生地滋腎陰而降火，養(yǎng)陰津除伏熱。山茱萸補(bǔ)益肝腎，收斂固澀，《雷公炮炙論》里云：“壯元?dú)?，秘精。”對于腰膝酸軟，頭暈耳鳴，尿頻，滑精腎虛之癥治療之效佳。且李晨等[10]研究證實(shí)山茱萸可通過抑制氧化應(yīng)激來改善糖尿病大鼠腎小管的間質(zhì)損傷，對腎臟起到一定保護(hù)作用。茯苓既能扶正，又能祛邪。在利水消腫的同時(shí)不傷正氣，因而為利水消腫之要藥?！堆C論》云：“瘀血化水，亦發(fā)水腫，是血病兼水病也”，故澤蘭對改善瘀血阻滯、水濕內(nèi)停證有較好的療效，故上述藥物為臣藥。桃仁、紅花、鳥不宿、鬼箭羽、青風(fēng)藤為佐藥，活血化瘀，可解糖尿病腎病與血瘀之環(huán)扣。卜祥輝等[11]研究表明，鬼箭羽可參與調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路，改善腎血流動(dòng)力學(xué)，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。有研究發(fā)現(xiàn)[12]，青風(fēng)藤堿可以改善腎小球腎臟中蛋白尿漏出，促進(jìn)腎小球病理改變的恢復(fù)，減少血清肌酐、尿素氮、尿酸含量。紅景天在方中為使藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載，善補(bǔ)腎，益氣養(yǎng)血，引諸藥達(dá)病源。全方配伍得當(dāng)，可達(dá)益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之功效。

坤土外敷治療基于藏象理論，將自然之土覆于脾之大腹，配合中藥烘干外敷于臍周補(bǔ)脾胃、調(diào)補(bǔ)人體之樞機(jī)，以達(dá)以象補(bǔ)藏、治療疾病之目的。謝盛等[13]依據(jù)藏象五行提出坤土建中療法，該法采用自然五方之土以象補(bǔ)藏，達(dá)到健中焦、調(diào)樞機(jī)，防治五臟疾病的目的。外敷中草藥溫中散寒、除濕通絡(luò)，可開肌腠、暢營陰，溫煦氣血、透達(dá)經(jīng)絡(luò)，助自然之土與脾土同氣相感，以象補(bǔ)藏，解脾土濕困，調(diào)中央脾土，通調(diào)臟腑樞機(jī)。人體中極、關(guān)元、神闕等穴位匯聚于任脈分布于樞機(jī)之上，并調(diào)節(jié)人體氣機(jī)升降出入。神闕為腹部臟腑氣血分布最豐富的核心位置，經(jīng)絡(luò)也以神闕為中心向四周發(fā)散分布。將坤土及外敷中草藥置于神闕之上，通過熱傳導(dǎo)方式，將有效成分滲達(dá)于肌膚進(jìn)入機(jī)體內(nèi)部，使氣血運(yùn)行通暢，調(diào)節(jié)臟腑樞機(jī)。有研究表明，坤土建中療法具有改善微循環(huán)、促進(jìn)血管擴(kuò)張及新陳代謝的效果[14]。龔美富等[15]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，坤土建中療法可改善早期糖尿病腎病患者血液流變學(xué)，降低其尿蛋白排泄率。

通過本研究結(jié)果及上述論述表明，益氣養(yǎng)陰活血化瘀法聯(lián)合坤土外敷治療在糖尿病腎?、笃诨颊叩呐R床治療上有良好效果，可以有效改善患者臨床癥狀，降低患者血糖、糖化血紅蛋白、SCr、BUN 及血清腎素、AngⅡ、ACE 水平，減少蛋白尿，保護(hù)腎臟；此法在一定程度上可抑制RAS 興奮，改善腎臟血流循環(huán)，延緩慢性腎衰進(jìn)程，具有較高的臨床研究和應(yīng)用價(jià)值，但其作用機(jī)理仍需進(jìn)一步的觀察和研究。