兒童炎癥性腸病合并急性胰腺炎11例病例系列報(bào)告

仇曉霞 孫 樺 王玉環(huán) 唐子斐 吳 婕 黃 瑛

炎癥性腸病(IBD)作為一種系統(tǒng)性疾病,不僅累及腸道,且常伴有皮膚、肝膽系統(tǒng)、眼等多器官或組織受累[1]。國外報(bào)道,在成年及兒童IBD患者中均可見胰腺病變,最常見的是急性胰腺炎(AP)[2]。在國內(nèi),隨著IBD發(fā)病率的逐年上升,已有成人IBD合并胰腺病變的單中心病例報(bào)道,但尚無關(guān)于兒童IBD合并胰腺病變的臨床特征報(bào)道[3]。本文回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)近年來收治的兒童IBD合并AP病例的臨床特征和診治經(jīng)過,以期提高臨床認(rèn)識(shí)。

1 方法

1.1 知情同意 本研究中患兒的法定監(jiān)護(hù)人均簽署檢查及治療等相關(guān)知情同意書。

1.2 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)評(píng)估

1.2.1 IBD 克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014年歐洲小兒胃腸營養(yǎng)學(xué)會(huì)(ESPGHAN)修訂的兒童和青少年炎癥性腸病診斷的波爾圖診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],以及2019年兒童炎癥性腸病診斷和治療專家共識(shí)[5]。病變范圍采用巴黎分類[6]評(píng)估。

1.2.2 CD嚴(yán)重程度評(píng)估 CD嚴(yán)重程度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括兒童克羅恩病活動(dòng)指數(shù)(PCDAI)[7]、克羅恩病簡化內(nèi)鏡評(píng)分(SES-CD)[8]和膠囊內(nèi)鏡評(píng)分指數(shù)(Lewis評(píng)分,LS)[9]。UC嚴(yán)重程度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括兒童潰瘍性結(jié)腸炎疾病活動(dòng)指數(shù)(PUCAI)[10]和Mayo內(nèi)鏡評(píng)分(MES)[11-13]。

1.2.3 AP 參照2012年兒童胰腺炎國際研究小組(INSPPIRE)急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn),以下3項(xiàng)中符合2項(xiàng)即可診斷:①腹痛;②血淀粉酶(Amy)或脂肪酶(LIP)≥正常值的3倍;③影像學(xué)檢查,包括經(jīng)腹超聲(TUS)、CT、MR、磁共振胰膽管造影術(shù)(MRCP)[14]。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 2017年1月至2022年6月在我院消化科住院的IBD合并AP的連續(xù)病例。

1.4 資料截取 ①人口學(xué)資料。②在IBD和AP發(fā)病時(shí)的臨床表現(xiàn)。③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):截取確診IBD合并AP時(shí)及之后3、6和12個(gè)月的血Amy、LIP、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、CRP、糞鈣衛(wèi)蛋白(FC)等。④影像學(xué)檢查:截取AP發(fā)病時(shí)的TUS,腹部CT、MR,MRCP等。⑤內(nèi)鏡檢查:胃十二指腸鏡、結(jié)腸鏡、膠囊鏡。先診斷IBD后診斷AP的患兒,截取AP發(fā)病時(shí)的內(nèi)鏡檢查報(bào)告;先診斷AP后診斷IBD的患兒,截取IBD診斷時(shí)的內(nèi)鏡檢查報(bào)告。⑥診斷、治療及隨訪情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)以xˉ±s表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布時(shí)以M(Q1,Q3)表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn),多組比較采用Kruskal Wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05(雙側(cè))為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究期間我院消化科共收治IBD患兒406例,合并AP 11例(2.7%)。男9例、女2例;IBD確診年齡9.8(5.5,13.1)歲,AP確診年齡10.2(5.7,14.0)歲;均無IBD和胰腺炎相關(guān)疾病家族史,1例在AP發(fā)病前有少量飲酒史;AP病程為22(7,56)d。8例在診斷IBD(5例CD,3例UC)后出現(xiàn)AP;3例先診斷AP,后診斷為CD,均有影像學(xué)異常(TUS和/或腹部CT示胰腺增大)。

2.2 臨床資料 臨床表現(xiàn):腹痛8例,腹瀉7例,便血5例,發(fā)熱5例,肛周病變4例,口腔潰瘍3例。

8例先確診IBD后確診AP患兒:3例確診IBD時(shí)無腹痛癥狀,確診AP時(shí)有腹痛表現(xiàn);2例確診IBD時(shí)腹痛部位和確診AP時(shí)腹痛部位不一致;2例確診IBD時(shí)無體重下降,確診AP時(shí)有體重下降。3例先確診AP后確診IBD患兒:AP發(fā)病時(shí)均有腹痛;2例伴體重下降(其中1例同時(shí)存在腹瀉、便血、口腔潰瘍、發(fā)熱等CD特征性臨床表現(xiàn)),均在診斷AP后2～3周確診為CD;1例AP發(fā)病時(shí)僅有腹痛,AP發(fā)病后10個(gè)月出現(xiàn)腹瀉、便秘交替,確診CD。

實(shí)驗(yàn)室檢查:11例LIP均超過正常上限的3倍,7例Amy超過正常上限3倍。確診IBD合并AP時(shí)血Amy 238(158,573)U·L-1,血LIP 466(360,1 376)U·L-1,血ESR 96(54,120)mm·h-1,血CRP 24.7(17.0,93.0)mg·L-1,FC 1 200(434,1 800)μg·g-1。圖1顯示,與確診IBD合并AP時(shí)相比,以上指標(biāo)在隨訪3、6、12個(gè)月時(shí)均下降,除12個(gè)月時(shí)的ESR(1例CD因疾病控制不佳導(dǎo)致ESR升高)外,其余指標(biāo)與確診時(shí)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1例UC合并AP患兒在AP發(fā)病后自行停藥,隨訪期間Amy、LIP、ESR、FC反復(fù)升高。

圖1 IBD合并AP患兒病程中血淀粉酶(Amy)、脂肪酶(LIP)、糞鈣衛(wèi)蛋白(FC)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)和CRP的變化情況

影像學(xué)檢查:10例行TUS、腹部CT、MR和MRCP檢查,9例有胰腺影像學(xué)異常表現(xiàn)。TUS示胰腺增大5例(圖2A、B);CT示胰腺飽滿和胰管擴(kuò)張各1例,胰腺炎2例(圖2C、D);MR示胰腺飽滿、胰腺炎各1例(圖2E);MRCP示胰管擴(kuò)張2例。AP發(fā)病后3個(gè)月隨訪均有好轉(zhuǎn)。AP發(fā)病后12個(gè)月時(shí)3例隨訪MRCP,1例自行停藥的UC合并AP患兒(圖2F)以及1例CD合并AP患兒提示胰管擴(kuò)張,1例UC合并AP患兒提示胰管全程顯示。

圖2 IBD合并AP患兒的影像學(xué)表現(xiàn)注 A、B:經(jīng)腹超聲提示胰腺增大;C、D:腹部CT增強(qiáng)提示胰腺炎;E:胰腺M(fèi)R增強(qiáng)提示胰腺炎;F:膽系水成像MRCP提示胰管擴(kuò)張

2.3 消化內(nèi)鏡檢查及IBD評(píng)分

2.3.1 消化內(nèi)鏡表現(xiàn) 11例IBD患兒在合并AP時(shí),?？梢娙啦∽?。結(jié)腸病變:深凹潰瘍(圖3A、B),潰瘍嚴(yán)重者可伴狹窄(圖3C);UC病變常局限于乙狀結(jié)腸,表現(xiàn)為淺潰瘍及糜爛(圖3D)。小腸病變:常見不規(guī)則潰瘍(圖3E),嚴(yán)重者可伴狹窄(圖3F)。上消化道病變:胃部病變可見小潰瘍(圖3G);十二指腸病變可見小潰瘍,常見于球部(圖3H、I)及降部。

圖3 IBD合并AP患兒的內(nèi)鏡下表現(xiàn)注 A、B:結(jié)腸深凹潰瘍;C:結(jié)腸腸腔狹窄伴潰瘍;D:乙狀結(jié)腸糜爛及淺潰瘍;E:空腸不規(guī)則多發(fā)潰瘍;F:小腸多發(fā)潰瘍伴腸腔狹窄;G:胃竇近幽門處小潰瘍;H、I:十二指腸球部小潰瘍

2.3.2 CD合并AP(8例) 確診CD合并AP時(shí):①巴黎分類,病變部位L1、L2、L3、L4a、L4b分別為2、2、5、8、7例,疾病行為B1、B2、P分別為5、3、2例,生長延遲3例;②PCDAI 36.3(25.6,49.4)分,處于疾病中重度活動(dòng)狀態(tài)5例,輕度活動(dòng)狀態(tài)3例;③SES-CD評(píng)分17.5(7.8,22.2);④膠囊鏡LS評(píng)分1 086(961,2 619),提示均處于疾病中重度活動(dòng)狀態(tài)。

圖4顯示,3、6、12個(gè)月后隨訪,PCDAI較確診CD合并AP時(shí)下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SES-CD和LS評(píng)分在3個(gè)月后與確診CD合并AP時(shí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 8例CD合并AP患兒病程中內(nèi)鏡檢查評(píng)分的變化情況

2.3.3 UC合并AP(3例) AP發(fā)病時(shí):①巴黎分類,病變部位E1、E2、E4、S0分別為2、2、1、3例;②PUCAI為40(25,42.5)分,處于疾病中、輕度活動(dòng)狀態(tài)分別為2例和1例;MES評(píng)分為2(2,2.5)分。

隨訪至3個(gè)月時(shí):PUCAI評(píng)分為15(0,30)分,2例處于疾病輕度活動(dòng)狀態(tài),1例為緩解期;Mayo內(nèi)鏡評(píng)分為2.5(2,3)分。2例隨訪至12個(gè)月,PUCAI分別為10分和30分,1例隨訪Mayo內(nèi)鏡評(píng)分2分。

2.4 治療及預(yù)后

2.4.1 IBD確診后發(fā)生AP患兒 5例CD患兒中3例在AP發(fā)病前口服5-氨基水楊酸(5-ASA),AP發(fā)病后予激素或全腸內(nèi)營養(yǎng)(EEN)進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療,并予生物制劑英夫利昔單抗(IFX)維持治療,1例停用5-ASA,隨訪1年以上3例均無AP反復(fù),但仍有Amy或LIP升高,CD評(píng)估為輕度活動(dòng)狀態(tài)。1例在AP發(fā)病前后均使用IFX治療,1例在AP發(fā)病后予沙利度胺治療,隨訪1年后胰腺指標(biāo)均正常,CD分別為緩解和中度活動(dòng)。

3例UC患兒中,1例在AP發(fā)病前予5-ASA及EEN治療,發(fā)病后加用激素治療;1例發(fā)病前予5-ASA及激素治療,發(fā)病后加用IFX聯(lián)合硫唑嘌呤(AZA)治療。上述2例在隨訪1年后胰腺指標(biāo)均正常,UC達(dá)到緩解。另1例AP發(fā)病前予5-ASA及IFX治療,發(fā)病后家長自行停藥,2年后隨訪發(fā)現(xiàn)持續(xù)性高淀粉酶血癥、高脂肪酶血癥,并出現(xiàn)胰管擴(kuò)張,隨訪3年時(shí)進(jìn)展為慢性胰腺炎(CP)。

2.4.2 先診斷AP后診斷CD患兒 3例在AP發(fā)病后均予AP常規(guī)治療,確診CD后予激素或EEN誘導(dǎo)緩解治療,IFX維持治療,2例隨訪胰腺指標(biāo)均正常,CD達(dá)到緩解;1例因CD中重度活動(dòng)予IFX+甲氨蝶呤治療,CD控制不佳,期間出現(xiàn)血Amy、LIP升高。

3 討論

IBD中AP發(fā)病率為210/10萬人年[15]。IBD合并AP的機(jī)制包括:由于全身廣泛性炎癥反應(yīng)使機(jī)體長期處于高凝狀態(tài),導(dǎo)致胰腺缺血、誘發(fā)AP[16];胃腸道和胰腺的上皮細(xì)胞有相似的分子結(jié)構(gòu),容易同時(shí)成為炎癥因子的攻擊靶點(diǎn);IBD患者腸道菌群紊亂,腸道屏障功能障礙,腸道通透性增加,易累及其他腸外臟器[17]。

目前文獻(xiàn)報(bào)道IBD合并胰腺病變的病例多為成人。國內(nèi)一項(xiàng)研究回顧性分析了8年內(nèi)592例IBD患者,其中310例CD患者中合并胰腺病變2例,1例為AP合并胰腺囊性病變,另1例為胰腺囊性病變;282例UC患者中合并胰腺病變14例,其中AP、CP和胰腺癌各4例,CP合并胰腺癌和2型自身免疫性胰腺炎(AIP)各1例[3]。西班牙的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示,在10年間確診的12 171例IBD患者中,AP的發(fā)生率約為1.5%,其中68.7%合并CD[17]。意大利一項(xiàng)對(duì)兒童IBD患者的研究顯示,AP的發(fā)病率約為1.6%[18]。目前國內(nèi)尚無兒童IBD合并胰腺病變的研究報(bào)道。

本文納入的406例IBD患兒中,11例(2.7%)合并AP。其中3例(0.7%)以AP起病,后診斷為CD。國外也有報(bào)道以AP起病的IBD,以色列一項(xiàng)包括成人及兒童的多中心回顧性研究[19]顯示,460例兒童IBD患者中10例(2.17%)以AP起病,而在3 500例成人患者中僅2例(0.07%)以AP起病,故認(rèn)為以AP為初始表現(xiàn)的IBD在兒童人群中更為多見。本文3例以AP起病的CD患兒中,1例主要表現(xiàn)為腹痛,在AP治療期間診斷CD;2例有腹痛及輕度腹瀉癥狀,但無發(fā)熱、口腔潰瘍、肛周病變等CD特征性臨床表現(xiàn),AP好轉(zhuǎn)后在隨訪期間診斷CD,然而,不能排除這2例在AP發(fā)病時(shí)已存在消化道病變、AP可能是IBD的腸外表現(xiàn)之一。

臨床上,膽石癥、膽道發(fā)育異常、飲酒、藥物、CD十二指腸病變、高甘油三酯血癥、高鈣血癥、血管炎、AIP、特殊檢查誘發(fā)等都可能是AP發(fā)生的誘因。國外研究[20]顯示,與成人IBD相比,兒童IBD中以藥物誘發(fā)的AP最多見,最常見的藥物有AZA、5-ASA、激素,6-MP和生物制劑維多利珠單抗也可誘發(fā)AP。瑞典和丹麥的一項(xiàng)隊(duì)列研究[21]顯示,有1%～2%的IBD患兒在AZA治療的最初3個(gè)月內(nèi)并發(fā)AP。2014年一項(xiàng)全球全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示,人白細(xì)胞抗原HLA-DQA1*02:01-HLA-DRB1*07:01單倍體型IBD患者使用硫唑嘌呤類藥物,胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。目前僅有個(gè)案報(bào)道了5-ASA、激素誘發(fā)的AP。在所有藥物誘發(fā)的AP患兒中,CD的比例略高于UC,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且AP的癥狀較輕[19]。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(ECCO)發(fā)布的指南[22]推薦,如果出現(xiàn)藥物誘發(fā)的胰腺炎需及時(shí)停藥,并按AP常規(guī)治療,大部分患兒可以很快恢復(fù)。本文8例IBD合并AP患兒在IBD治療過程中AP發(fā)病(1例在發(fā)病前有少量飲酒史),病史及治療情況未發(fā)現(xiàn)藥物誘發(fā)胰腺炎的依據(jù)。

本文11例IBD合并AP患兒隨訪3～36個(gè)月,均未見AP再發(fā)作。1例UC患兒自行停止所有藥物治療,在3年隨訪時(shí)進(jìn)展為CP。目前研究顯示,無論腸道病變?nèi)绾?無論何種因素誘發(fā)的AP,大部分患兒均為輕癥,經(jīng)治療后無復(fù)發(fā);小部分由于CP或AIP甚至基因異常而反復(fù)發(fā)作[20]。也有研究顯示,IBD合并AP好轉(zhuǎn)后,仍有部分患兒出現(xiàn)長期無癥狀的高淀粉酶血癥和(或)高脂肪酶血癥[18],具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚,可能與個(gè)體基因的易感性有關(guān)[23]。因此,對(duì)于IBD患兒,建議長期隨訪血Amy、LIP及影像學(xué)檢查。