新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房極早產(chǎn)兒生后72小時(shí)內(nèi)停用抗菌藥物質(zhì)量改進(jìn)研究

俞微寅 蔣思遠(yuǎn) 張 瀾 張 蓉 胡黎園 周建國(guó) 朱 琳 張迅捷 藍(lán)江兒 曹 云

早發(fā)敗血癥(EOS)是導(dǎo)致新生兒尤其是早產(chǎn)兒死亡和不良臨床預(yù)后的重要因素,早產(chǎn)兒尤其是極早產(chǎn)兒是發(fā)生EOS的高危人群[1],近80%的早產(chǎn)兒接受生后早期經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療[2,3]。但是,中國(guó)NICU中EOS經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物使用存在明顯不合理現(xiàn)象[4]:一是不合理使用率高,高達(dá)85%無(wú)感染證據(jù)的早產(chǎn)兒接受早期抗菌藥物治療;二是使用療程長(zhǎng),排除敗血癥的早產(chǎn)兒生后早期使用抗菌藥物中位療程長(zhǎng)達(dá)8 d,遠(yuǎn)超過推薦的48 h;三是尚無(wú)抗菌藥物使用的統(tǒng)一規(guī)范,不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)間生后早期抗菌藥物使用差異大。

越來(lái)越多的證據(jù)表明,過長(zhǎng)時(shí)間的生后早期抗菌藥物暴露增加死亡和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),也與遠(yuǎn)期免疫性疾病、肥胖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[5-9]?？咕幬锕芾眄?xiàng)目(ASP)是優(yōu)化抗菌藥物使用的一類專門項(xiàng)目,旨在改善患者預(yù)后、提高抗生素療效,同時(shí)減少抗菌藥物使用的不良后果[10]。近10年來(lái),ASP在新生兒人群中逐漸開展,相關(guān)研究證實(shí)規(guī)范EOS抗菌藥物療程可以有效減少早產(chǎn)兒生后早期不合理抗菌藥物使用[11-13]。此外,多中心研究提示生后早期抗菌藥物使用增加早產(chǎn)兒晚期抗菌藥物使用,因此限制EOS抗菌藥物療程可能同時(shí)減少住院期間總體抗菌藥物使用[5,14]。

本研究通過在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)NICU實(shí)施以縮短EOS經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物療程為靶點(diǎn)的多學(xué)科協(xié)作性ASP,評(píng)估ASP實(shí)施前后NICU極早產(chǎn)兒抗菌藥物使用情況,探討ASP減少極早產(chǎn)兒生后早期及總體抗菌藥物使用的有效性和安全性。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 質(zhì)量改進(jìn)研究。以NICU極早產(chǎn)兒(胎齡<32周)為研究對(duì)象,以2022年10月31日建立多學(xué)科專業(yè)人員協(xié)作參與的ASP團(tuán)隊(duì)為界限,之前為常規(guī)抗菌藥物管理,之后為ASP干預(yù)方案,觀察質(zhì)量改進(jìn)前后住院期間抗菌藥物使用情況。

1.2 定義

1.2.1 敗血癥 (1)確診敗血癥[15]:血培養(yǎng)或腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性。(2)臨床診斷敗血癥[16]:滿足以下所有條件,①存在感染臨床表現(xiàn),不能用非感染、非細(xì)菌感染(如病毒感染)等病因解釋;②存在至少1項(xiàng)感染相關(guān)指標(biāo)異常,如WBC<5×109·L-1或>30×109·L-1,PLT<100×109·L-1,CRP≥8 mg·L-1等;③血/腦脊液培養(yǎng)和宏基因均陰性。(3)排除感染標(biāo)準(zhǔn):①臨床情況穩(wěn)定,或臨床表現(xiàn)能用非感染、非細(xì)菌性感染(如病毒感染)等病因解釋;②連續(xù)2次(間隔12～24 h)感染相關(guān)指標(biāo)正常(CRP<8 mg·L-1);③血培養(yǎng)48 h未回報(bào)陽(yáng)性。(4)生后72 h內(nèi)發(fā)生的敗血癥為早發(fā)敗血癥(EOS),生后72 h后發(fā)生的敗血癥為晚發(fā)敗血癥(LOS)。

1.2.2 早期抗菌藥物使用 出生后72 h內(nèi)開始的抗菌藥物治療。

1.2.3 住院期間抗菌藥物治療天數(shù)(LOT) 至少使用1種抗菌藥物天數(shù)的總和,例如,患兒連續(xù)2 d接受氨芐西林和頭孢他啶治療,每天為1 LOT,共2 LOT。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入2020年11月1日至2023年7月31日出生后24 h內(nèi)入住我院NICU且胎齡<32周的連續(xù)早產(chǎn)兒病例。排除:①嚴(yán)重的先天畸形;②7 d內(nèi)死亡或出院;③出生后3 d內(nèi)存在明確的抗菌藥物使用指征:如消化道穿孔、手術(shù)、氣胸、培養(yǎng)陰性的化膿性腦膜炎等。

1.4 分組 以2022年10月31日為界,之前為對(duì)照組,之后為干預(yù)組,干預(yù)組和對(duì)照組分別根據(jù)本文敗血癥定義分為排除感染亞組、確診敗血癥亞組和臨床敗血癥亞組。

1.5 常規(guī)抗菌藥物管理 中國(guó)尚無(wú)明確的早產(chǎn)兒EOS抗菌藥物使用指南。中國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用指南不建議兒童使用氨基糖苷類藥物,所以NICU臨床實(shí)踐采用青霉素類抗生素聯(lián)合第三代頭孢菌素作為EOS的一線經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物。有EOS風(fēng)險(xiǎn)的極早產(chǎn)兒是否應(yīng)用抗菌藥物、抗菌藥物療程、劑量由臨床醫(yī)師根據(jù)臨床情況做出決策。

1.6 ASP干預(yù)方案 借鑒美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)和美國(guó)衛(wèi)生保健流行病學(xué)會(huì)(IDSA)[17]以及美國(guó)疾病預(yù)防控制中心(CDC)[18]頒布的ASP實(shí)施指南,制定了NICU EOS篩查、診斷和治療規(guī)范,ASP核心要素包括以下3項(xiàng)。(1)ASP團(tuán)隊(duì):包括2名新生兒科醫(yī)師,3名藥師,由1名新生兒科醫(yī)師作為團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人。(2)經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物:依據(jù)參考文獻(xiàn)[19,20],根據(jù)我院新生兒病房實(shí)際情況制定<34周早產(chǎn)兒早發(fā)感染識(shí)別流程(圖1),結(jié)合EOS危險(xiǎn)因素(低危、中危、高危)和疾病危重狀態(tài),評(píng)估和判斷是否經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物。(3)抗菌藥物治療48～72 h后再次評(píng)估,排除感染則停止抗菌藥物的使用,當(dāng)存在臨床敗血癥和確診敗血癥,抗菌藥物療程由ASP團(tuán)隊(duì)和臨床醫(yī)生討論決定。(4)審查:ASP每周一下午對(duì)NICU每例極早產(chǎn)兒依據(jù)抗菌藥物使用核查表(附件1,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.006)進(jìn)行1次審查,審查的主要內(nèi)容:胎齡、日齡、感染相關(guān)臨床表現(xiàn)、感染相關(guān)非特異性炎癥指標(biāo)、血培養(yǎng)結(jié)果、抗菌藥物種類和已用療程(精確到h),判斷抗菌藥物使用原因、種類、療程的合理性,并為后續(xù)抗菌藥物使用方案提供建議。(5)反饋:ASP審查次日上午,在NICU主任醫(yī)師主持下,ASP團(tuán)隊(duì)向病房主治醫(yī)師、副主任醫(yī)師、專科醫(yī)師通報(bào)ASP審查結(jié)果。(6)針對(duì)疑難病例隨時(shí)進(jìn)行科室討論。

圖1 胎齡<34周早產(chǎn)兒早發(fā)感染識(shí)別流程

1.7 結(jié)局指標(biāo) (1)主要結(jié)局指標(biāo):早期抗菌藥物停用率=生后72 h內(nèi)停用抗菌藥物的患兒數(shù)/總患兒數(shù)。(2)次要結(jié)局指標(biāo): ①早期抗菌藥物使用率=生后72 h內(nèi)使用抗菌藥物的患兒數(shù)/總患兒數(shù);②LOT以每1 000患者日為單位進(jìn)行標(biāo)化,即LOT/住院天數(shù)×1 000;③死亡:住NICU期間的死亡; ④LOS;⑤NEC(改良Bell分期[21]≥Ⅱ期)。

1.8 樣本量計(jì)算 在極早產(chǎn)兒中,對(duì)照組早期抗菌藥物停用率為36%,假設(shè)ASP干預(yù)后升高20%。為達(dá)到80%檢驗(yàn)效能,采用雙側(cè)Z檢驗(yàn),檢驗(yàn)的顯著性水平為0.05,樣本量要求每組94例。在排除感染的極早產(chǎn)兒中,對(duì)照組早期抗菌藥物停用率為61%,假設(shè)ASP干預(yù)后升高25%,為達(dá)到80%檢驗(yàn)效能,采用雙側(cè)Z檢驗(yàn),檢驗(yàn)的顯著性水平為0.05,樣本量要求每組45例。

1.9 臨床資料采集 (1)母親因素:妊娠年齡、產(chǎn)次、分娩方式、妊娠期并發(fā)癥(包括妊娠期高血壓、糖尿病)、產(chǎn)前激素使用、絨毛膜羊膜炎、胎膜早破時(shí)間是否>18 h、產(chǎn)前靜脈抗菌藥物治療;(2)患兒因素:性別、胎齡、出生體重、小于胎齡兒、單胎、Apgar評(píng)分(1和5 min)、EOS;(3)NICU治療因素:抗菌藥物使用(種類名稱、開始用藥時(shí)間、停藥時(shí)間)、有創(chuàng)機(jī)械通氣、血管活性藥物;(4)EOS類型:依據(jù)確診敗血癥、臨床診斷敗血癥和排除感染標(biāo)準(zhǔn),回溯病歷做出確診敗血癥、臨床敗血癥和排除感染判斷。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata/SE 16.0 (StataCorp)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用n(%)表示,組間比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料用xˉ±s表示,組間比較采用非獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M(IQR)表示,組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。創(chuàng)建統(tǒng)計(jì)過程控制圖(SPC)來(lái)描述ASP干預(yù)前后主要結(jié)局隨時(shí)間變化的情況。滿足以下任一情況認(rèn)為出現(xiàn)特殊原因偏差[22]:①1個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)超過上控制線(UCL)或下控制線(LCL);②位于中心線(CL)同側(cè)的3個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)中有2個(gè)超過2 SD;③位于CL同側(cè)的5個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)中有4個(gè)超過1 SD;④連續(xù)8個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)位于CL的同側(cè);⑤連續(xù)6個(gè)持續(xù)上升或下降的數(shù)據(jù)點(diǎn)。出現(xiàn)特殊原因偏差提示干預(yù)措施引起的數(shù)據(jù)顯著變化。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2021年11月1日至2023年7月31日共收治出生胎齡<32周早產(chǎn)兒575例,符合本研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)的極早產(chǎn)兒共321例,圖2顯示,對(duì)照組186例,排除感染亞組、臨床敗血癥亞組和確診敗血癥亞組分別為102、80和4例;干預(yù)組135例,各亞組相應(yīng)為58、70和7例。

圖2 研究對(duì)象納入和排除流程

表1顯示,干預(yù)組和對(duì)照組的總體和排除感染亞組分別比較,患兒因素、母親因素和NICU治療因素差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;干預(yù)組和對(duì)照組的臨床敗血癥亞組比較,患兒因素差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,母親因素中妊娠年齡、產(chǎn)前激素使用和產(chǎn)前靜脈抗生素治療差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療因素中生后7 d內(nèi)機(jī)械通氣差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 主要結(jié)局指標(biāo) 鑒于對(duì)照組和干預(yù)組的確診敗血癥亞組分別為4和7例,故不行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。表2顯示,干預(yù)組和對(duì)照組的總體比較以及臨床敗血癥亞組比較,早期抗菌藥物停用率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;排除感染亞組的早期抗菌藥物停用率干預(yù)組是對(duì)照組的2.8倍(OR=2.76,95%CI:1.28～5.94),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)控制圖的相關(guān)定義,圖3顯示,2021年11月至2022年11月經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物停用率平均值60.8%,2022年10～11月的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物停用率CL出現(xiàn)明顯上升,2022年11月起連續(xù)8個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)在CL上方,說(shuō)明ASP干預(yù)提高了經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物停用率。2022年11月至2023年7月經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物停用率CL平均值81.0%,符合連續(xù)8個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)在CL上方提示ASP后經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物停用率顯著上升了20.1%。

表2 對(duì)照組、干預(yù)組及其排除感染亞組、臨床敗血癥亞組結(jié)局指標(biāo)比較[n/N (%), M (范圍)]

圖3 排除感染患兒72 h內(nèi)抗菌藥物停用率統(tǒng)計(jì)過程控制圖(SPC)

2.3 次要結(jié)局指標(biāo) 表2顯示,①干預(yù)組與對(duì)照組的總體、排除感染亞組、臨床敗血癥亞組分別比較,住院期間抗菌藥物L(fēng)OT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②干預(yù)組與對(duì)照組的總體、排除感染亞組、臨床敗血癥亞組分別比較,早期抗菌藥物使用率、死亡和晚發(fā)敗血癥差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③干預(yù)組與對(duì)照組總體NEC發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,干預(yù)組發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)低于對(duì)照組(OR=0.29,95%CI:0.13～0.65)。干預(yù)組和對(duì)照組的臨床敗血癥亞組、排除感染亞組分別比較,NEC發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

本文以EOS經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療為靶點(diǎn),通過建立多學(xué)科ASP團(tuán)隊(duì),結(jié)合EOS危險(xiǎn)因素(低危、中危、高危)和疾病危重狀態(tài),評(píng)估和判斷是否經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物,ASP每周對(duì)NICU每例極早產(chǎn)兒抗菌藥物進(jìn)行審查、提供建議方案、并在NICU主任醫(yī)師主持下進(jìn)行反饋,針對(duì)疑難病例隨時(shí)進(jìn)行科室討論等一系列措施的實(shí)施,無(wú)早發(fā)感染極早產(chǎn)兒ASP后早期抗菌藥物停用率是常規(guī)抗生素管理的2.8倍(OR=2.76,95%CI:1.28～5.94),但沒有對(duì)住院期間抗菌藥物使用LOT/1 000患者日,早期抗菌藥物使用率,死亡、晚發(fā)敗血癥發(fā)生率和NEC發(fā)生率產(chǎn)生干預(yù)效應(yīng)。

本研究極早產(chǎn)兒中,早發(fā)臨床敗血癥的診斷比例近50%,明顯高于國(guó)外[11],可能是所有患兒中早期經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物短療程停用率無(wú)明顯改善的重要原因。目前國(guó)內(nèi)外缺乏關(guān)于臨床敗血癥診治的指南和規(guī)范,診斷標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步明確[23-25]。CRP是指導(dǎo)臨床敗血癥診斷和抗菌藥物使用的重要非特異性炎癥指標(biāo)之一,但其敏感性和特異性仍有爭(zhēng)議[19,20]。本研究中,判斷早發(fā)感染的CRP閾值為≥8 mg·L-1,連續(xù)2次CRP陰性才停用抗菌藥物。但RCT證據(jù)表明,提高CRP閾值不影響診斷早產(chǎn)兒EOS的敏感度,在更高的CRP閾值下停用經(jīng)驗(yàn)性敗血癥抗菌藥物也不增加臨床敗血癥復(fù)發(fā)率及病死率[26,27],且不增加臨床敗血癥復(fù)發(fā)率及死亡率[26,27]。因此,部分早發(fā)臨床敗血癥抗菌藥物使用可能是不合理的,進(jìn)一步評(píng)估臨床敗血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的合理性是必要的,從而為后續(xù)規(guī)范臨床敗血癥診治提供參考。

本研究中,極早產(chǎn)兒生后經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物使用率明顯高于發(fā)達(dá)國(guó)家[28],且ASP對(duì)其未產(chǎn)生干預(yù)效應(yīng)。首先,胎齡是評(píng)估EOS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要危險(xiǎn)因素[29-32],數(shù)項(xiàng)在VLBW/胎齡<34周早產(chǎn)兒中實(shí)施ASP的研究中,早期抗菌藥物使用率下降亦不顯著[14,33]。其次,ASP降低早期抗菌藥物使用率的幅度在不同國(guó)家/地區(qū)NICU間差異較大,提示抗菌藥物使用習(xí)慣一定程度影響了是否給予經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。最后,我院NICU接收的新生兒病情相對(duì)危重,入院的極早產(chǎn)兒中約50%在生后7 d內(nèi)接受機(jī)械通氣治療,病情危重程度也是影響抗菌藥物使用的重要因素之一[34,35]。目前降低中國(guó)NICU極早產(chǎn)兒早期抗菌藥物使用率存在困難,應(yīng)注重在開始抗菌藥物治療后及時(shí)評(píng)估,縮短EOS低?；純嚎咕幬锆煶獭?/p>

ASP能夠優(yōu)化NICU抗菌藥物使用[36],規(guī)范EOS經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療、及時(shí)評(píng)估和停用可以作為NICU開展ASP的首要靶點(diǎn)。本研究提示,72 h內(nèi)停用抗菌藥物可能減少住院期間抗菌藥物使用LOT,而在極早產(chǎn)兒中,充分的證據(jù)表明48 h抗菌藥物治療排除敗血癥是足夠的,也有研究嘗試將這一時(shí)間縮短至36 h且不增加死亡及不良臨床結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11,30,37,38]。因此,我國(guó)NICU中早期抗菌藥物使用仍存在較大的改進(jìn)空間,后續(xù)進(jìn)一步縮短EOS經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物療程也許是可行的。

本研究局限性,①缺乏EOS相關(guān)臨床表現(xiàn)、非特異性炎癥指標(biāo)等詳細(xì)信息,限制了對(duì)EOS患兒未及時(shí)停用抗菌藥物具體原因的分析;②雖提供了經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物使用的評(píng)估流程,但可能存在臨床執(zhí)行不嚴(yán)格的情況,制定規(guī)范的早發(fā)感染診療指南是必要的;③本研究ASP干預(yù)措施實(shí)施時(shí)間較短,其減少抗菌藥物使用的持續(xù)性效果有待進(jìn)一步證實(shí);④本研究為單中心研究,限制了研究結(jié)果的外推性。