利那洛肽聯(lián)合聚乙二醇電解質(zhì)散在腸道準備中的有效性及安全性meta分析

謝沁松,劉露路,王 玨,鄭 艷,古 賽

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科,重慶 400016)

隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的快速發(fā)展,結(jié)腸鏡檢查被廣泛運用于各類腸道疾病的篩查、診斷和治療,高質(zhì)量的腸道準備是結(jié)直腸病變準確診斷的基礎(chǔ)。不充分的腸道準備可導(dǎo)致結(jié)腸鏡檢查操作難度增加、病變漏診、檢查不完全及其他并發(fā)癥[1-2]。聚乙二醇(PEG)電解質(zhì)散是目前國內(nèi)外應(yīng)用最普遍的一類腸道清潔劑,其是一種容積性瀉劑,對腸道的吸收和分泌功能無明顯影響,不易引起水電解質(zhì)紊亂[3-4]。目前,國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)采用《中國消化內(nèi)鏡診療相關(guān)腸道準備指南(2019,上海)》[5]推薦的3 L PEG分次口服腸道準備方案。然而3 L PEG分次口服方案使用的藥物劑量較高,部分患者因無法耐受不良反應(yīng)而導(dǎo)致腸道準備失敗。利那洛肽是一種選擇性鳥苷酸環(huán)化酶-C(GC-C)激動劑,利那洛肽及其活性代謝產(chǎn)物可與小腸上皮細胞表面的 GC-C 受體結(jié)合,從而提高細胞內(nèi)外環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平,細胞內(nèi)cGMP水平增高可促進腸上皮細胞分泌碳酸氫鹽和氯離子進入腸腔,促使小腸液分泌增多和腸道蠕動加快,從而增加排便頻率;同時細胞外cGMP的增加可降低痛覺神經(jīng)活性,改善腹痛等癥狀[6-8]。近年來有部分研究將利那洛肽用于腸道準備,發(fā)現(xiàn)利那洛肽聯(lián)合PEG在達到腸道清潔效果的同時可減少PEG的劑量,且患者的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率更低[9-10]。本研究通過meta分析利那洛肽聯(lián)合PEG在腸道準備中的有效性和安全性,為臨床應(yīng)用推廣提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 已發(fā)表的隨機對照試驗(RCT)及隊列研究,文種限制為中文、英文。

1.1.2研究對象 需接受結(jié)腸鏡檢查或治療而行腸道準備的患者。

1.1.3干預(yù)措施 試驗組為利那洛肽聯(lián)合PEG,對照組為單用PEG。

1.1.4結(jié)局指標 (1)波士頓腸道準備評分量表(BBPS);(2)腺瘤檢出率(ADR);(3)不良反應(yīng)發(fā)生率(包括惡心、嘔吐、腹脹、腹痛各自的發(fā)生率)。

1.1.5排除標準 (1)試驗組和對照組使用相同劑量PEG的研究;(2)結(jié)局指標不符合的臨床研究;(3)數(shù)據(jù)不全的臨床研究、摘要、會議論文;(4)重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2文獻檢索策略 計算機在線檢索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、萬方、維普網(wǎng)數(shù)據(jù)庫建庫起至2023年5月有關(guān)利那洛肽聯(lián)合PEG作為腸道準備方案的臨床研究。中文檢索詞:“利那洛肽” “令澤舒”“聚乙二醇”“聚乙二醇電解質(zhì)散”“腸道準備”“腸道清潔”“結(jié)腸鏡”等;英文檢索詞:“Linaclotide”“Linzess”“bowel preparation”“polyethylene glycol”“PEG”“colonoscopy”等。

1.3文獻篩選與資料提取 檢索結(jié)果通過EndNoteX9軟件進行自動去重,再由2名研究者獨立篩選文獻、提取數(shù)據(jù),過程中如有分歧,則由第3位研究者決定是否納入。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括文獻題目、第一作者、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標等資料。

1.4納入文獻的質(zhì)量評價 由2名研究者使用 Cochrane偏倚風(fēng)險工具(用于RCT)和Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表工具(用于非RCT)進行文獻質(zhì)量評價。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用RevMan5.4統(tǒng)計軟件進行meta分析。連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量,二分類變量采用相對危險度(RR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量,各效應(yīng)量均提供其95%可信區(qū)間(95%CI)。運用χ2檢驗評估各研究間異質(zhì)性,若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%,P>0.10),采用固定效應(yīng)模型進行分析;若各研究間存在顯著統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2>50%,P<0.10),則采用隨機效應(yīng)模型,必要時運用敏感性分析或亞組分析等方法尋找異質(zhì)性來源。采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索結(jié)果與納入研究的基本特征 初檢共獲得相關(guān)文獻169篇,根據(jù)納入與排除標準,最終納入11篇文獻[10-20],包括10項RCTs,1項回顧性研究;共計2 381例患者,其中試驗組1 193例,對照組1 188例。文獻檢索流程見圖1。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入文獻質(zhì)量評價結(jié)果 11項研究中,10項研究為RCTs[10-16,18-20],其偏倚風(fēng)險基本特征見圖2、3,1項為回顧性隊列研究[17],NOS評分為7分,可納入meta分析。

圖2 偏倚風(fēng)險條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險總圖

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1BBPS 11項研究報道了BBPS[10-20],有1項研究無法獲取效應(yīng)量的均值及標準差[12],故有10項研究納入分析。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.51),采用固定效應(yīng)模型進行meta分析,結(jié)果顯示,2組患者BBPS比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.02,95%CI-0.10～0.07,P=0.69),見表2。有4項研究報道了便秘人群的BBPS結(jié)果[10,13,16,20],各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.96),2組患者BBPS比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.08,95%CI-0.26～0.10,P=0.38)。見表2。

表2 meta分析結(jié)果

2.3.2ADR 4項研究報道了ADR[10-12,14],各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.80),采用固定效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示,試驗組患者與對照組患者ADR相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.95,95%CI0.78～1.16,P=0.61)。見表2。

2.3.3惡心發(fā)生率 7項研究報道了惡心發(fā)生率[10-13,17,19-20],各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.99),采用固定效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示,試驗組患者惡心發(fā)生率顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.48,95%CI0.39～0.58,P<0.001)。見表2。

2.3.4腹脹發(fā)生率 6項研究報道腹脹發(fā)生率[10,12-13,17,19-20],各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.63),采用固定效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示,試驗組患者腹脹發(fā)生率顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.46,95%CI0.33～0.63,P<0.001)。見表2。

2.3.5腹痛發(fā)生率 5項研究報道了腹痛發(fā)生率[10,12-13,17,20],各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.57),采用固定效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示,試驗組患者腹痛發(fā)生率顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.27,95%CI0.16～0.43,P<0.001)。見表2。

2.3.6嘔吐發(fā)生率 7項研究報道了嘔吐發(fā)生率[10-13,17,19-20],各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=53%,P=0.05),采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示試驗組患者嘔吐發(fā)生率顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.32,95%CI0.19～0.52,P<0.001)。見表2。

2.4發(fā)表偏倚分析結(jié)果 采用漏斗圖評估納入研究的BBPS是否存在發(fā)表偏倚,結(jié)果顯示漏斗圖左右基本對稱,見圖4。

圖4 BBPS漏斗圖

3 討 論

近年來,為了提高腸道準備質(zhì)量和減少不良反應(yīng)的發(fā)生,國內(nèi)外開展了許多關(guān)于腸道準備改良方案的臨床研究。SADEGHI等[21]在2 L PEG基礎(chǔ)上加用中草藥瀉劑番瀉葉,證實腸道準備效果與傳統(tǒng)高容量4 L PEG方案類似。REPICI等[22]研究顯示,1 L PEG 聯(lián)用抗壞血酸在腸道準備清潔度方面不劣于4 L PEG,且患者依從性更好。還有一些研究在低容量的PEG基礎(chǔ)上聯(lián)用檸檬酸鹽、乳果糖、蓖麻油等藥物也可達到高質(zhì)量的腸道準備效果[23-26]。利那洛肽具有促腸道分泌和內(nèi)臟鎮(zhèn)痛的作用,被用于治療成人慢性特發(fā)性便秘和便秘型腸易激綜合征(IBS-C)[27]。近年來有不少研究表明,利那洛肽聯(lián)用減量PEG可以達到單用常規(guī)劑量PEG相同的腸道準備效果,但在是否可以減少不良反應(yīng)方面存在爭議[12,14]。因此,應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法進一步證實利那洛肽聯(lián)合PEG用于腸道準備的有效性并分析其不良反應(yīng)發(fā)生情況。

本研究采用meta分析方法系統(tǒng)地評估了利那洛肽聯(lián)合減量PEG與單獨使用 PEG 相比的腸道準備效果。對2組患者BBPS進行meta分析,各研究之間無明顯異質(zhì)性,納入原始文獻無明顯發(fā)表偏倚,利那洛肽聯(lián)合減量PEG組的腸道準備質(zhì)量與對照組相當,表明在腸道準備中聯(lián)用利那洛肽可以減少PEG的用量,2種方案在腸道清潔度方面無明顯差異。根據(jù)《結(jié)腸鏡檢查腸道準備專家共識意見(2023,廣州)》[2],對于存在腸道準備不充分危險因素的患者,推薦3 L或4 L PEG分次劑量方案,腸道準備不充分的危險因素主要包括慢性便秘、肥胖、高齡、伴有其他疾病(糖尿病、帕金森)、應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥物或麻醉劑等。本研究納入文獻中有4篇報道了慢性便秘患者的BBPS,2組便秘患者BBPS比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),表明對于慢性便秘患者,利那洛肽聯(lián)合較低劑量PEG(2 L)作為腸道準備方案可以達到單獨使用較高劑量PEG(3～4 L)相似的腸道清潔效果。ADR是評估結(jié)直腸鏡檢查質(zhì)量的重要指標,有4篇文獻報道了2組患者ADR,結(jié)果顯示試驗組與對照組的ADR無顯著差異,即在ADR方面,減少PEG用量的基礎(chǔ)上加用利那洛肽與單用PEG組相當。

胃腸道癥狀是PEG最常見的不良反應(yīng),本研究分別對2組患者腹痛、惡心、腹脹、嘔吐發(fā)生率進行meta分析,結(jié)果顯示試驗組腹痛發(fā)生率顯著低于對照組,分析腹痛發(fā)生率的降低可能與利那洛肽有關(guān)。既往有研究報道,在內(nèi)臟高敏狀態(tài)的嚙齒動物模型中,利那洛肽能減輕腸道疼痛,推測細胞外cGMP可通過調(diào)節(jié)傳入纖維的活性來介導(dǎo)內(nèi)臟鎮(zhèn)痛[28-29]。YANG等[30]一項研究納入839例IBS-C患者,探討了利那洛肽治療IBS-C的有效性及安全性,結(jié)果顯示利那洛肽組治療12周后有60%的患者腹痛、腹部不適癥狀明顯緩解,而安慰劑組為48.8%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外,本研究結(jié)果顯示,試驗組惡心、腹脹、嘔吐發(fā)生率也同樣顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),推測不良反應(yīng)發(fā)生率的降低可能與PEG液體總量的減少有關(guān),這需要進一步的研究去證實。

綜上所述,利那洛肽聯(lián)合PEG作為腸道準備方案不僅可減少PEG的用量,還可降低多種常見不良反應(yīng)的發(fā)生率,但對于利那洛肽的使用劑量及服藥時間還需要更多的RCT去探究。本研究納入的部分文獻隨機分配方案不明確,無分配隱藏機制,難以確定隨機化的質(zhì)量和真實性;各研究用藥劑量的不同和其他不可控的混雜因素也會造成數(shù)據(jù)結(jié)果的對比差異,故本研究所得結(jié)論尚需更多高質(zhì)量RCT研究進一步驗證。